2型糖尿病胰岛素抵抗诊疗专家共识(2022版)

中国老年2型糖尿病胰岛素抵抗诊疗专家共识（2022版）

中国老年医学学会内分泌代谢分会 通信作者：吕肖锋，河北燕达医院内分泌科，廊坊065201，Email：neifenmike@126.com；陈莉丽，哈尔滨医科大学附属第二医院内分泌代谢病科，哈尔滨150086，Email：13603612356@139.com

【关键词】 糖尿病，2型；老年人；胰岛素抵抗；专家共识

## Chinese expert consensus on diagnosis and treatment for elderly type 2 diabetes with insulin resistance (2022 edition)

Geriatric Endocrinology and Metabolism Branch of Chinese Geriatrics Society Corresponding author: Lyu Xiaofeng, Department of Endocrinology, He Bei Yan Da Hospital, Langfang 065201, China, Email: neifenmike@126. com; Chen Lili, Department of Endocrinology and Metablism, the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150086, China, Email: 13603612356@139.com

根据2021 年国家统计局公布的第七次全国人口普查数据，我国 ${\geqslant}60$ 岁人口为26 402 万人，占总人口的 $18.70\%$ ，与2010 年相比上升 $5.44\%$ ，人口老龄化程度进一步加深。老年人是2 型糖尿病的高发群体，老年糖尿病指年龄 ${\geqslant}60$ 岁的糖尿病患者（包括60 岁前诊断）。按照美国糖尿病学会的诊断标准，2017 年我国60\~69 岁者的糖尿病患病率为 $28.8\%$ （ $95\%C I$ ： $26.5\%{\sim}31.3\%$ ） ${>}70$ 岁者的患病率为 $31.8\%(95\%C I;\,28.8\%{\sim}35.1\%)$ ），均显著高于中青年人［1］。由于增龄等各种病理生理因素，老年糖尿病患者的处理原则、方法与中青年人明显不同，需更加强调个体化与整体性、有效性和安全性的结合。

胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）在2 型糖尿病的发病过程中起重要的作用，也是糖尿病治疗的靶点，老年糖尿病患者中IR 现象更为常见且处理复杂。目前国内尚缺乏专门针对老年2 型糖尿病群体IR 问题的统一意见，临床医生对其IR 的诊疗

也缺乏充分的认识。

中国老年医学学会内分泌代谢分会牵头组织内分泌专家，在查阅文献及参考其他相关指南基础上，针对目前老年2型糖尿病患者IR诊疗实践中的常见问题与困惑编制《中国老年2 型糖尿病胰岛素抵抗诊疗专家共识（2022 版）》（简称“本共识”），以解决临床问题为导向，以循证医学为依据，旨在为临床医务工作者提供切实可行的指导意见，以期对老年2型糖尿病患者IR的早期预防、精准识别和有效干预提供参考，以改善患者预后。

共识中推荐意见的证据分级和推荐强度按照GRADE标准［2（表1）。

一、IR的定义及老年IR的流行病学

根据Reaven［3］提出的概念，IR 指在稳态条件下机体对相应浓度胰岛素的生物学反应低于正常水平，即不能像正常个体一样处理葡萄糖，包括肌肉、脂肪及肝脏摄取葡萄糖的能力下降和肝脏的葡萄糖输出能力增加。IR 常伴有高胰岛素血症，后

表1 推荐意见的证据等级与推荐强度的描述

|项目|描述| |---|---| |证据质量等级|| |高（A）| 基于多项随机临床试验或Meta分析，证据一致， 结论可靠 | |中（B）| 基于单个随机临床试验或Meta分析、非随机对 照试验，结论基本可靠 | |低（C）| 基于专家共识或小规模研究、回顾性试验、注册 资料，结果有待进一步验证 | |推荐强度|| |强（I）| 基于高等级证据进行推荐，干预措施或推荐意见 明确的利大于弊 | |弱（Ⅱ）| 基于较低级别证据进行推荐,干预措施或推荐意 见可能有益 |

者是代谢综合征的发病基础，可进一步引起糖、脂、尿酸等代谢障碍，促进慢性炎症及高凝状态的发生，加速动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）、慢性肾脏疾病、非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfatty liver disease，NAFLD）等疾病的形成。

目前我国缺乏大规模多中心老年人群IR 的流行病学资料。一项针对5 010 例河北地区60\~70 岁常住居民的调查结果显示，IR 的患病率为 $24.3\%^{[4]}$ ］。北京与上海地区 ${>}60$ 岁体检人群IR 的患病率为分别为 $48.7\%$ 及 $50.5\%$ ［5‐6］。南京市鼓楼区>40 岁7 523 名社区自然人群IR 的患病率为 $53.0\%^{[7]}$ ］。在各种代谢性疾病中，IR 的患病率进一步增高，并与心血管疾病的发生密切相关［8］。上述流行病学调查诊断IR 均是根据稳态模型评估的胰岛素抵抗（homeostasis model assessment of insulinresistance，HOMA‐IR）指数来进行，尽管诊断切点不尽相同，但结果均提示我国老年人的IR 患病率高，需给予高度重视。

推荐1 老年人普遍存在IR，在老年2 型糖尿病患者的诊疗过程中需要重视（证据质量等级B，推荐强度Ⅰ）。

二、老年糖尿病患者IR的发生机制

除遗传、肥胖引起IR 的共性原因外，老年人有如下特殊机制导致更易发生IR。

（一）骨骼肌数目减少及质量下降

骨骼肌是机体主要的能量消耗组织，其能量来源主要是来自胰岛素介导的葡萄糖代谢。胰岛素通过胰岛素受体底物1 在肌细胞内发挥促进葡萄糖摄取、加速肌糖原合成的作用，为骨骼肌提供收缩能量的同时维持血糖稳态［9］。衰老、活动量减少、蛋白质营养不良、激素水平变化及维生素D 摄

入不足等造成的肌少症和衰弱在老年人群中普遍存在，尤其是糖尿病的老年群体中此种现象更为常见［10］。另外，病程较长的老年糖尿病患者由于长期的糖基化终末产物和活性氧自由基生成增加，使得肌肉内毛细血管及Ⅱ型肌纤维数目减少、肌肉蛋白合成不足。这些异常使静息代谢率下降，能量消耗减少，造成脂肪沉积，尤其是内脏脂肪沉积，加重老年人IR的程度［11］。而IR除导致血糖升高外还使肌肉的蛋白合成能力下降，又加速了肌少症的发生，如此形成恶性循环。

（二）内脏脂肪沉积加重

随着年龄的增长，老年人内脏及腹部脂肪沉积逐渐加重［12］，其原因包括能量摄入和消耗不平衡［13］、生长激素及胰岛素样生长因子‐1 分泌减少、迟发性性腺功能减退、慢性应激反应引起的皮质醇分泌增多、甲状腺功能变化［14］、瘦素及脂联素水平下降等［15］。内脏脂肪沉积造成脂解增加，游离脂肪酸进入肝脏增多，促进糖异生及抑制胰岛素的清除，进一步加重高胰岛素血症及IR［16］。内脏脂肪组织也可以分泌多种细胞因子、炎症介质及激素，促进IR的发生［17］。

（三）运动量减少

老年人由于合并衰弱、骨骼肌肉疾病、认知能力下降等因素，往往缺乏体力活动。久坐与肥胖可导致肌肉内甘油三酯、饱和型二脂酰甘油和神经酰胺水平增高，从而促进IR 的发生［18］。研究表明，70\~80 岁的老年人久坐与代谢综合征密切相关，特别是与血糖升高和高密度脂蛋白胆固醇降低的关系更为密切［13］。

（四）合并用药的影响

老年2 型糖尿病患者常常是多病共存群体，服药种类繁多。其中β 受体阻滞剂、糖皮质激素、部分抗肿瘤药物［19］、抗精神疾病药物、抗抑郁药物、大剂量噻嗪类利尿剂［20］、他克莫司等免疫抑制剂［21］及蛋白酶抑制剂类抗人免疫缺陷病毒药物等，均可能导致IR。第3 代β 受体阻滞剂卡维地洛、奈比洛尔等，能通过增加一氧化氮含量及扩张肌肉内血管等途径来增加胰岛素敏感性，从而部分抵消老一代β 受体阻滞剂增加IR 的作用［22］。Meta 分析表明，非典型抗精神病疾病药物奥氮平对糖脂代谢的不利影响高于阿立哌唑及齐拉西酮等药物［23］。

（五）合并其他自身免疫性疾病老年人也可发生严重的胰岛素抵抗综合征，如

在合并其他自身免疫性疾病时，会产生胰岛素受体抗体，从而出现B型胰岛素抵抗综合征［24］。

（六）营养素缺乏

由于合并糖尿病胃肠道自主神经病变、胃肠功能紊乱、口腔问题造成的进食困难及进食量减少等原因，老年糖尿病患者往往存在多种营养素的缺乏［25］。如缺乏维生素D 可以通过影响胰岛素受体后途径加重 $\mathrm{{IR}}^{\left\lfloor26-27\right\rfloor}$ IR 。铬元素可促进胰岛素与胰岛素受体的结合、增加胰岛素受体数量和促进胰岛素受体底物磷酸化。人体内铬元素随着年龄增加逐渐减少，使老年人发生IR的风险增加［28］。

（七）不恰当的降糖治疗

由于治疗惰性的存在、担心低血糖风险、治疗模式升级不够等原因，老年糖尿病患者血糖控制不尽如意。长期的血糖控制不佳会出现“高血糖毒性”，既影响胰岛β细胞功能，又影响周围组织对胰岛素的敏感性。

另一方面，不恰当的或激进的胰岛素或胰岛素促泌剂应用也会增加体内胰岛素水平。细胞暴露于持续升高的胰岛素血症环境中，胰岛素受体磷酸化水平下降，胰岛素信号传导下调，产生IR，这一现象被一些学者称为高胰岛素毒性［29］。机体维持稳定的葡萄糖代谢所需要的胰岛素水平远高于脂肪合成所需，故体内高胰岛素血症存在时虽然未发生低血糖，但胰岛素抑制脂解、促进内脏脂肪合成的作用已经产生［30］。在证明了胰岛素对ASCVD 安全性的前瞻性研究中，胰岛素剂量大多 ${<}40\;\mathrm{AU/d}$ 或 $0.6\;\mathrm{II}^{-1}\!\cdot\!\mathrm{kg}^{-1}\!\cdot\!\mathrm{d}^{-1[31\cdot32]}$ 0.6 IU ·kg ·d 。故对胰岛素每日剂量超过上述剂量的患者，则应考虑IR的存在并给予干预。

推荐2 增龄导致的骨骼肌数目减少、运动不足、内脏脂肪沉积及营养素不足等因素，促进或加重老年2 型糖尿病患者IR 的发生，在处理IR 时要给予关注并且采取相应措施促进改善（证据质量等级B，推荐强度Ⅰ）。

推荐3 在治疗老年2 型糖尿病患者的伴发疾病时，要注意选择对糖、脂代谢影响小的药物，避免加重IR。降糖过程中，要注意在高剂量胰岛素使用的情况下血糖控制仍不满意时，应该考虑IR 的存在并进行干预（证据质量等级B，推荐强度Ⅱ）。

三、老年糖尿病患者IR的危害

（一）IR 是2 型糖尿病发生的重要始动因素并增加血糖控制的难度

IR 是2 型糖尿病的有效预测因子，是病程早期的主要病理过程。在疾病早期，胰岛β 细胞可代偿

性分泌多量的胰岛素以维持正常血糖，出现高胰岛素血症。长期持续分泌胰岛素以及IR 导致的血中游离脂肪酸等水平升高造成的脂毒性，可导致胰岛β 细胞功能衰竭，患者逐渐发展为2 型糖尿病。近期一项针对近10 万人的研究结果表明，中国成人2 型糖尿病患者发生过程中IR 的作用大于胰岛 $\upbeta$ 细胞功能缺陷［33］。老年糖尿病患者上述病理改变更为明显，只有倡导实施包括减肥等在内预防IR的早期干预策略，才能有效减少糖尿病的发生。同时，根据患者IR 的程度来调整降糖方案，会明显改善血糖控制水平［34］。

（二）IR与ASCVD的发生密切相关

IR 及高胰岛素血症可刺激血管平滑肌细胞生长、增殖和分化；激活炎症通路；促进极低密度脂蛋白胆固醇合成及分泌；减少内皮细胞一氧化氮的合成。上述过程促进了糖尿病患者ASCVD 的发生。多个大型临床研究表明，IR 及伴发的高胰岛素血症是ASCVD 的危险因素［35‐36］；IR 程度高，ASCVD 的预后则更差［37］；对于既往卒中的患者，IR 程度与ASCVD 的再发生明显相关，用吡格列酮适度干预IR能有效进行ASCVD的二级预防［38］。

（三）IR促进糖尿病微血管并发症发生

有研究显示，正常血糖高胰岛素血症者的脉搏波传导速度已经高于正常胰岛素者［39］。无论对1 型还是2 型糖尿病患者，IR 均是增殖性视网膜病变及黄斑病变重要的影响因素［40］。由于IR 患者的盐敏感性增加，肾小球滤过压增高，故伴严重IR 的糖尿病患者更容易罹患糖尿病肾病［41］。

（四）IR增加肿瘤发生风险

IR 会影响多种肿瘤的发生、发展及预后，如肺癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌和结肠癌等［42］。老年人本身也是肿瘤的高发人群，如合并IR 则肿瘤的发生风险进一步提高。在长期慢性高胰岛素血症的状态下，胰岛素可结合并激活胰岛素样生长因子‐1受体［43］，促进细胞有丝分裂活动。胰岛素还可上调肝脏生长激素受体的表达，增加胰岛素样生长因子‐1 的产生，促进肿瘤生长。在许多癌细胞中胰岛素受体A 型异构体表达增加，可以结合过量的胰岛素或胰岛素样生长因子‐2，进而激活有丝分裂信号转导途径，促进癌症发展［44］。

（五）IR与NAFLD相关

老年人因肝细胞老化、脂肪含量增加等生理和病理特点，本身就是NAFLD 易患人群。IR 在

NAFLD 的发病中起重要作用，IR 可使胰岛素抑制激素敏感性脂肪酶的能力下降，导致外周脂肪组织分解增加，血中游离脂肪酸水平增加，进而向肝脏转运增加，甘油三酯合成增加，以致脂肪在肝脏沉积，形成肝细胞脂肪变。而肝脏脂肪的沉积反过来加重IR 和肥胖，并导致肝功能异常，为糖尿病的治疗增加了障碍。

（六）IR与老年人中枢退行性疾病相关

中枢神经系统的IR 可引起神经可塑性缺陷，β淀粉样蛋白多肽异常沉积，神经细胞内磷酸化的微管相关Tau 蛋白自聚集增加，从而导致认知功能下降和神经精神障碍，如血管性痴呆、阿尔茨海默病等疾病的患病风险增加［45］。同时，IR、高血糖、高血压可促发脑内微循环的病变，从而进一步加重认知功能障碍［46］。出现认知障碍的老年糖尿病患者对治疗依从性差，对低血糖等危险因素缺乏预警，进而成为老年患者治疗过程的一大阻碍。

推荐4 IR 既是2 型糖尿病的始发因素，又增加了老年2 型糖尿病患者发生并发症与合并症的风险，需要在临床诊疗中加以重视并予以处理（证据质量等级A，推荐强度Ⅰ）。

四、老年糖尿病患者IR的评估方法

IR 的评估是一个既简单又复杂的问题。简单地根据患者存在的肥胖、黑棘皮、高甘油三酯血症、伴发NAFLD 及高尿酸血症或痛风等临床表现，即能定性判断患者存在 $\mathrm{{IR}}^{\left[47\right]}$ IR 。但流行病学调查、科研工作或考察治疗效果则需要更精准地定量评估IR，目前尚无既简单易行又精准可靠的完美方案。特别是在老年人群，目前没有经过大样本研究验证的诊断切点。

（一）基于实验室检测的评估方法

高胰岛素正葡萄糖钳夹（hyper‐insulinemiceuglycemic clamp，HEC）技术可直接测定胰岛素敏感性，是目前评价IR 的金标准。胰岛素抑制试验（insulin suppression test，IST）也是直接测定方法。这两种检测方法的基本原理均是抑制内源性葡萄糖产生后，通过输注外源性胰岛素及葡萄糖或是根据葡萄糖输注率（M 值）的大小或稳态时血浆葡萄糖水平（steady state plasma glucose，SSPG），来反映机体对外源性胰岛素的敏感性。方法均繁琐复杂，需要特殊仪器，主要用于科学研究，不适于临床应用及流行病学研究，对老年患者的安全性及可操作性均较低。

基于空腹血糖及胰岛素测定的间接胰岛素敏

感性评估方法相对简单，通常用于临床及流行病学调查。这些方法的基本原理都是认为在稳态条件（即基础状态）下，机体葡萄糖与胰岛素的水平是由其交互作用形成的反馈环所决定。模拟基础血糖与胰岛素的调节模式，通过各种算法可以推导得到不同的公式。如HOMA‐IR 及改良的HOMA‐IR（HOMA2‐IR）指数，定量胰岛素敏感性检测指数（quantitative insulin sensitivity check index，QUICKI）及胰岛素活性指数（insulin activity index，IAI）等。基于糖负荷后血糖与胰岛素水平来判断胰岛素敏感性的方法有静脉葡萄糖负荷后的微小模型技术（minimal‐model technology，MMT）、口服葡萄糖负荷后的全身胰岛素敏感系数［insulinsensitivity index，ISI；也称为Matsuda 系数（松田系数）］等。上述间接的评估方法在应用时需要注意以下问题：

（1）由于胰岛素测定方法没有标准化，目标人群存在各种人口学差异，各个地区及实验室应建立自己的诊断切点。

（2）用公式计算时要注意胰岛素的计量单位，推荐的转换公式 $1\;\mathrm{mU/L{=}}6.0$ pmol/L［48］。

（3）如果使用了钠‐葡萄糖共转运蛋白2（sodium‐glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂，由于尿糖排泄增加，血糖与胰岛素的平衡模式发生了改变，所以上述测定方法需用尿糖排泄量进行校正［49］。

（4）由于胰岛β 细胞功能障碍的存在，血清胰岛素水平会相应下降，故上述公式在应用时会低估IR的情况。

各种常见胰岛素敏感性评估方法的原理、优势与局限性、诊断阈值等详见表2。

（二）人体测量学的评估方法

人体测量学是临床上容易操作的评估IR 的方法。

1. 体重指数（body mass index，BMI）：是衡量全身肥胖的常用指标，普通人群 BMI 18.5\~ $24.0\;\mathrm{kg}/\mathrm{m}^{2}$ 为正常。对中国老年男性的研究表明， $\mathrm{BM}{\gg}24.0~\mathrm{kg/m}^{2}$ 可用于该类人群的肥胖、IR 及心血管危险因素聚集的评定切点［64］。也有研究表明，中国 ${>}40$ 岁人群预测代谢综合征BMI 的最佳切点为男性 $26.0\;\mathrm{kg}/\mathrm{m}^{2}$ 、女性 $25.0\;\mathrm{kg}/\mathrm{m}^{2[65]}$ 。BMI 不能区分瘦体重/脂肪比例，不能判断蛋白质营养不良及内脏脂肪沉积程度，对卧床等情况下测量身高及体重困难的老年人不能实施。研究表明，随着年龄的增

表2 常见的基于实验室检查的胰岛素敏感性评估方法

|类别|评估方法|基本原理|优势|局限性|诊断阈值或参考范围| |---|---|---|---|---|---| ||||||| |子科|| 内源性肝糖输出后，同时输注 葡萄糖和胰岛素，通过调整葡 萄糖的输注速度使血糖稳定 在4.4~5.0mmol/L，由此测定的 M值可以反映机体对胰岛素的 敏感程度 |定、重复性好| 作，过程复杂、费时、成本昂贵 3h,较难用于老年人群 |下1/4范围内即认为有| |技术||||| 4.93mgkgmin- 可判断为IR[52] | |IST|| 输注生长抑素或普萘洛尔联合 儿茶酚胺来抑制内源性胰岛 素的分泌后，输注固定剂量的 胰岛素和葡萄糖，通过测定 SSPG来反映胰岛素的敏感性 || 与HEC具有良好1.如用普萘洛尔及儿茶酚胺抑制肝 糖输出，有一定的心血管风险 | SSPG在参考人群的上1/ 3区间即可认为存在 | |||||(SSPG与M值2.操作过程相对繁琐，耗时长，费用| IR;亚洲黄种人IR人 群的SSPG为（12.9± | |||||| 群的SSPG为（12.9± 2.0)mmol/L[53 中国人小样本研究结果 | ||MMT| SSPG来反映胰岛素的敏感性 根据生理条件下葡萄糖与胰岛 素反馈调节模式，利用正常人 静脉注射葡萄糖后多次采血 获得的葡萄糖与胰岛素浓度， 通过计算机建模，预设血糖与 胰岛素的关系。根据实验对 象实际测得值与预估值的差 异来计算机体的胰岛素敏感 性（insulin sensivity，IS）和葡 || ）1.与HEC具有良1.对于缺乏胰岛功能的糖尿病患者 评估欠准确，虽可静脉注射甲苯磺 |显示：正常人的SI为| |||| 好的相关性 、2.能同时评估IR 和胰岛β细胞 功能箱 3.操作较HEC简 殊的设备 | 丁脲或胰岛素来刺激胰岛素分泌， 但准确性仍欠佳 | (6.19±3.11) x10**min-. mU·L2型糖尿病 | |||||2.主要用于糖调节能力正常个体。|组约为正常人的50%| | 能比较 地用 算法 |水平|| 单，不需要特3.需要多次采血，采血量大 与HEC 的相关性 较好；只需测定 空腹血糖和胰 出HOMA-IR； 简单、便捷、经 病学调查 | 1.不同实验室的胰岛素测定方法缺 乏标准化，故可能导致各个研究中 | 左右，即（3.06±2.04）× 10min-mU-1.2-(54] | ||| 试者中，只有空腹胰岛素水平 与IR显著相关，空腹胰岛素越 高，IR越重 | 的胰岛素测定值缺乏可比性 岛素即能计算2.免疫活性胰岛素测定不能区分真 胰岛素与胰岛素原，故测定的准确 性会受影响 济：可用于流行3.可能受胰岛素促泌剂、注射外源性 胰岛素的影响 4.胰岛功能严重障碍的患者葡萄糖4.胰岛功能严重障碍的患者葡萄糖 浓度与胰岛素分泌水平的反馈调浓度与胰岛素分泌水平的反馈调 节失衡，评估准确性会出现明显偏节失衡，评估准确性会出现明显偏 差，造成低估IR || 空腹胰岛素水平>18mU/L 可以认为存在IR55] | || HOMA-IR (mU/L)/22.5 HOMA2-IR 及基扩展 了葡萄糖与胰岛素的非线性 横型 关系、肾糖國改变、高糖本身 造成的IR等因素，用计算机软 件进行直接计算 |苹评估方法||| HOMA-IR值高于非糖尿 病人群的第75百分位 数可判断为存在IR。 中国>40岁自然人群第 75百分位数男性为 4.31,女性为4.515。≥ 60岁者为2.78[57] | || 与HEC及MMT获得的胰岛素 敏感性最相关。对空腹数据 进行各种转换，获得如下公式： QUICKI=1/logFPG (mg/dl) + log FINS( mU/L)] |平评估方法||| 成人HOMA2-IR>14认为 存在IR及代谢综合 EC | ||QUICKI|平评估方法||| 糖代谢正常人群及新诊 断的2型糖尿病患者 可分别用0.3390复 0.2996为國值 | || IAI 在清晨空腹状态下，血糖、胰岛素 和组织胰岛素敏感性间达到稳 定平衡，血浆胰岛素及组织胰岛 素敏感性都与血糖呈负相关。 由此可转换为IAI=1/FINS (mU/L）xFPG（mmol/L）]。统计 时常取自然对数 |平评估方法|同空腹胰岛素水同空腹胰岛素水平评估方法|| 糖代谢正常人群IAI范围 为0.0052~0.0271，糖 耐量异常人群为 0.004 1~0.015 6 | |||||| 韩国小样本30~80岁人 群研究结果显示，糖耐 | || ISI（MatsudaOGTT期间肝脏和外周组织的IR 越强，平均血糖浓度的上升幅 度就越大。即OGTT期间的全 身胰岛素敏感性与平均血浆 胰岛素和平均血浆葡萄糖浓 度的乘积成反比。将OGTT期 间与基础状态期相结合，可得 出涵盖肝脏和外周组织的ISI： | 1.能同时获得空 腹及负荷后的 胰岛素与血糖 |同空腹胰岛素水平评估方法||量正常者Matsuda系数| |||数据，信息量||| 为9.3±4.9，IGT者为 6.5±4.7[62] 一项对 | || 身胰岛素敏感性与平均血浆 胰岛素和平均血浆葡萄糖浓 度的乘积成反比。将OGTT期 间与基础状态期相结合，可得 出涵盖肝脏和外周组织的ISI： ISI=10 000/√/[FPG（mg/d)义 FINS（mU/L)xOGTT各点PC平 |||| 361例中国2型糖尿病 患者的研究结果显示 | ||| 2.能弥补单次胰 岛素及血糖测 定的误差 ||| Matsuda系数的M为 4.67（四分位间距为 | |||||5.50)163]||

注：HEC 高胰岛素正葡萄糖钳夹；IST 胰岛素抑制试验；MMT 微小模型技术；HOMA‐IR 稳态模型评估的胰岛素抵抗；HOMA2‐IR 改良的HOMA‐IR；QUICKI 定量胰岛素敏感性检测指数；IAI 胰岛素活性指数；ISI 胰岛素敏感系数；M 值葡萄糖输注率；SSPG 稳态时血浆葡萄糖浓度；IR 胰岛素抵抗；FPG 空腹血浆葡萄糖；FINS 空腹胰岛素；OGTT 口服葡萄糖耐量试验；PG 血糖；INS 胰岛素；IGT 糖耐量异常；取10 000为系数是为使该值处于0\~12，开平方根是为了使数据呈现正态性分布

加BMI在老年人中有逐渐下降的趋势，而腹部内脏脂肪没有减少［66］。所以用于评估老年人肥胖及IR时，可将BMI与其他测量学指标结合使用。

2. 腰围、腰臀比：是衡量脂肪在腹部蓄积程度最简单、实用的指标。腰围测量时受试者取站立位，双足分开 $25{\sim}40~\mathrm{cm}$ ，平稳呼吸时测量。一般取肋骨最下缘和髂骨上缘之间的中点水平［67］《中国2 型糖尿病防治指南（2020 版）》指出，腹型肥胖与代谢综合征诊断的腰围切点为男性 ${\geqslant}90\ \mathrm{cm}$ 、女性≥ $85~\mathrm{cm}^{[68]}$ ］；国际糖尿病联盟的腹型肥胖标准则为男性 ${\geqslant}90\ \mathrm{cm}$ 、女性 $\geqslant\!80\ \mathrm{cm}^{[69]}$ ］。一项针对 ${\cdot}{>}40$ 岁人群的研究表明，我国中老年人群中诊断代谢综合征的腰围最佳切点男性为 $91.1~\mathrm{cm}$ 、女性为 $83.8~\mathrm{cm}^{[70]}$ ，比较接近中华医学会糖尿病学分会的标准［68］。臀围的测定方法是绕髋部左右大转子骨的尖端1 周，腰臀比 $=$ 腰围（cm）/臀围（cm），一般保留到小数点后2 位，WHO 建议男性 ${\geqslant}0.90$ 、女性 ${\geqslant}0.85$ 即为中心型肥胖。

3.颈围：由于老年人腹壁皮肤松弛、脂肪下移，有时准确测量腰围较为困难，目前有用颈围测量来评估体内脂肪沉积的情况。颈围可以评估上身皮下脂肪的含量，与睡眠呼吸暂停综合征、IR、代谢综合征及其各组分相关［71］。测量时取垂直端坐位，平视前方，平静呼吸，使用软皮尺紧贴受检者喉结下缘，水平测量颈周径，精确到 $0.1~\mathrm{cm}$ 。男性颈围随年龄增大而减小，女性则相反。一项包括2 092 名中国社区老年人（平均年龄72 岁）的横断面研究显示，颈围的大小与代谢综合征密切相关，与BMI 及腰围等有很好的相关性，诊断代谢综合征和肥胖的最佳颈围截断点均为男性 $38~\mathrm{cm}$ 、女性 $35~\mathrm{cm}^{[72]}$ 。上述结果与2 型糖尿病患者用颈围预测代谢综合征的切点相似［73］。另一项针对老年人群的研究结果则显示，男性 ${\cdot}{>}36.9\;\mathrm{cm}$ 、女性 ${>}31.8~\mathrm{cm}$ 颈围可预测中心性肥胖［74］。观察时的不同年龄、测量方法的准确性均可能影响诊断切点的确立。

（三）生化指标与人体测量学指标相结合的评估方法

1. 脂代谢指标及人体测量学评估：由于IR 常伴有脂质代谢异常及内脏脂肪沉积，新型的体脂评估指标脂质蓄积产物（lipid accumulation product，LAP）75］及内脏脂肪指数（visceral adiposity index，VAI）76］可较好地反映内脏脂肪的积蓄程度，预测代谢综合征及心血管疾病的发生风险。公式如下：

（1）LAP（男）=［WC（cm）-65］×TG（mmol/L）

（2）LAP（女）=［WC（cm）-58］×TG（mmol/L） （3）VAI(男性 $:)=\{\,\mathrm{WC(\,cm)}/\,[\,39.68\,+\,1.88\,\times\,\mathrm{BMI(\,kg/m^{2}\,)}\,]\,\}\,\times$ $\mathrm{\left[\,TG\big(mmol/L\big)/1.03\,\right]\times\left[\,1.31/H D L{-}C\big(m m o l/L\big)\,\right]}$ （4）VAI(女性 $)=\{\,\mathrm{WC(cm)}/\,[\,39.58\,+\,1.88\,\times\,\mathrm{BMI(kg/m^{2}\,)}\,]\,\}\,\times$ $[\mathrm{\,TG}\,(\mathrm{mmol})/0.81\,]\times[\,1.52/\mathrm{HDL}\mathrm{-C(\mathrm{mmol}/L)\,}]$

（注：WC 腰围；TG 甘油三酯；LAP 脂质蓄积产物；VAI 内脏脂肪指数；BMI 体重指数；HDL‐C 高密度脂蛋白胆固醇）

中国老年男性及绝经期后女性用上述指标诊断代谢综合征均优于BMI 评估［77］。LAP 预测糖尿病和高脂血症的受试者工作特征曲线（receiveroperator characteristic curve，ROC）最佳切点为30.60 和36.84；VAI 预测糖尿病和高脂血症的ROC最佳切点为1.95 和 $2.26^{\left[78\right]}$ ］。

由于年龄、性别和种族等差异，LAP、VAI 针对不同疾病的诊断切点需进一步行多中心研究验证。

2. 血糖控制水平等临床指标结合人体测量学评估：葡萄糖毒性会增加IR，故有一些胰岛素敏感性评估指数增加了糖化血红蛋白（glycosylatedhemoglobin，HbA1c）等参数，如估算的葡萄糖处置率（estimated glucose disposal rate，eGDR）79］及估算的胰岛素敏感性（estimated insulin sensitivity，eIS）80］等。计算公式如下：

eGDR = 24.31 - 12.22 × WHR - 3.29 × HTN - 0.57 × HbA1c (%) $\log\mathrm{(\,eIS\,)}\!=\!4.647\ 25\!-\!0.020\ 32\times$ 腰围（cm）-0.097 79×HbA1c $(\%)–0.002\;35\times$ 甘油三酯（ $\mathrm{mg/dl}$ ）

（注：eGDR 葡萄糖处置率；eIS 估算的胰岛素敏感性；WHR腰臀比；HTN 高血压家族史，有为1，没有为0；HbA1c 糖化血红蛋白）

在1 型糖尿病患者 $\mathrm{eFDR}6.4\ \mathrm{mg}\cdot\mathrm{kg}^{-1}\cdot\mathrm{min}^{-1}$ ·min 时，糖尿病微血管并发症风险明显增加，eGDR< $2.34~\mathrm{mg}\!\cdot\!\mathrm{kg}^{-1}\!\cdot\!\mathrm{min}^{-1}$ 2.34 mg·kg ·min 时，大血管并发症明显增加［81］。

推荐5 可以根据不同目的选择不同的判断IR 方法。科研中首选HEC 技术，临床中可以选择HOMA‑IR、HOMA2‑IR、Matsuda 系数等，但是需要根据各自实验室测定方法及参考人群建立的正常参考值范围。目前上述方法评估老年糖尿病患者IR 的切点尚无可靠的循证医学证据支持（证据质量等级B，推荐强度Ⅱ）。

推荐6 可以用BMI、腰围与腰臀围比等人体测量学方法进行简易IR 评估。但对于BMI 正常的老年患者，应结合其他反映内脏脂肪沉积、脂代谢紊乱及糖毒性的指标，进行综合考虑（证据质量等级B，推荐强度Ⅰ）。

五、老年2型糖尿病患者IR的干预措施

将医学营养治疗、运动疗法、药物治疗等综合

干预手段相结合，加强老年患者体重管理、扬长避短选择合适的药物、强调“个性化”处理，是减轻老年患者IR的重要原则。

（一）生活方式干预

与青年人糖尿病患者不同，合并IR的2型老年糖尿病患者生活方式干预的目的更应该强调减轻内脏脂肪沉积、增加肌肉容积（增肌）、合理控制体重、避免矫枉过正、保证生理机能、提高生命质量。对于肥胖的老年2 型糖尿病患者，应在逐渐改变饮食习惯、减少总摄入量的基础上，实现循序渐进减少体重 $5\%{\sim}7\%$ ［82］，结合运动疗法，改善脂肪/肌肉比例，实现“减脂”与“增肌”相结合。

1.医学营养治疗：控制总热量是肥胖糖尿病患者减轻体重和改善IR 的重要措施［83］，需要注意的是，老年人减重应配合运动治疗，以达到在减重的同时肌肉量不变或增加的目的。目前尚无大型的前瞻性研究来确定老年糖尿病患者每日合适的摄入总热量，因此仍采用普通糖尿病人群的标准，即根据理想体重 $20{\sim}30\;\mathrm{kcal}{\cdot}\mathrm{kg}^{-1}{\cdot}\mathrm{d}^{-1}$ ·d 或女性 $1\ 200{\sim}1\ 500\ \mathrm{kcal/d}$ 、男性 $1\ 500{\sim}1\ 800\ \mathrm{kcal/d}^{\perp84\perp},$ 。

充足的蛋白质摄入能保持老年患者的肌肉量，改善IR，尤其是富含必需氨基酸的优质蛋白更为有效。老年人 $1.0{\sim}1.3\ \mathrm{g}\!\cdot\!\mathrm{kg}^{\!-\!1}\!\cdot\!\mathrm{d}^{\!-\!1}$ ·d 的蛋白质摄入量是必需的，即使是合并糖尿病肾病的老年糖尿病患者，膳食蛋白质摄入量也不应该 ${<\!0.8\ \mathrm{g}\!\cdot\!\mathrm{kg}^{-1}\!\cdot\!\mathrm{d}^{-1}}$ ·d 。对于合并肌少症的老年患者，每餐均匀摄入 $25{\sim}30~\mathrm{g}$ 蛋白质可最大程度地刺激肌肉蛋白的合成［85］。大豆蛋白等优质植物蛋白能改善胰岛素敏感性［86］，可作为蛋白质来源的优先选择。

老年人摄入碳水化合物时应考虑血糖指数（glycemic index，GI）对IR 的影响。高GI 的食物往往会促发餐后高血糖和高胰岛素血症，加重IR。而进食低GI（GI<55）食物如豆类、燕麦、大麦、意大利面和蒸谷米的升高血糖和促进胰岛素分泌的作用较弱，有降低HbA1c 和低密度脂蛋白胆固醇的作用［87］。

老年人应增加膳食纤维的摄入量，每千卡热量最少有14 g 膳食纤维［88］。麦麸等不溶性纤维有缓解老年人便秘的作用，而燕麦、大麦、黑麦等含有的可溶性纤维有助于减弱餐后血糖和胰岛素的反应，改善胰岛素敏感性［89］。建议老年人膳食纤维摄入量的增加应循序渐进，并应注意增加液体的摄入量。

老年人应严格控制脂肪摄入量，脂肪酸与胆固

醇供能比例应 ${<}30\%$ ，其中饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸的供能比均应 ${<}10\%$ ，剩余部分由单不饱和脂肪酸提供（约为 $10\%{\sim}15\%$ ）90］。生酮饮食不适合老年糖尿病患者［91］。

目前缺乏大样本前瞻性研究证明微量元素补充对没有潜在营养素缺乏风险的糖尿病患者有益，但老年、严格素食者和限制热量饮食者可能会从补充多种维生素制剂中受益［92］，如高钙和高乳制品摄入量可降低中老年女性代谢综合征的患病率［93］。但是不提倡单纯全营养补充，尽管这种补充可以提高营养不良患者的体重，但不能增加骨骼肌质量，相应的体重增长主要来自体脂肪量的增加，造成内脏脂肪过度蓄积等潜在风险［94］。

2.运动疗法：每周 ${>}150~\mathrm{min}$ 的中等强度有氧运动可以达到有临床意义的体重减轻，但是对于增加肌肉含量的作用不大［95］。老年患者进行抗阻训练能更好地促进肌肉糖原合成，提高肌肉质量，改善IR，从而在血压、心肺健康、血糖和血脂控制方面提供额外的益处。可将向心抗阻锻练（如慢速提起和放下重物）、爆发力抗阻锻练（如快速提起重物）及离心抗阻锻练（如脚踏车训练）相结合，既能增加肌肉量，又能提高活动能力，预防运动损伤和促进损伤康复。耐力锻练（如游泳或慢跑等）可以增加肌肉组织线粒体密度、提高肌肉内葡萄糖转运蛋白4 的表达、增强肌糖原合酶途径，从而改善胰岛素敏感性和血糖控制，适合于老年人［96］。要适当调整耐力锻练、有氧锻练和抗阻锻练的时间比例，以达到增肌效果。建议在增肌阶段，抗阻运动的频率为2\~3 次/周，同时进行的耐力有氧锻练时间不宜过长。

老年2 型糖尿病患者通过运动锻炼改善IR 时应遵循个体化原则，结合既往运动方式、目前心肺功能、关节健康状况等情况选择适合的锻练方式，循序渐进。运动过程中要注意运动安全，避免跌倒、骨折等运动损伤。

推荐7 医学营养治疗是减轻肥胖老年患者IR 的重要途径。控制总热量有助于减轻体重，而适度增加蛋白质的摄入，特别是优质蛋白的摄入则能避免减重过程中的肌肉损失，改善IR（证据质量等级B，推荐强度Ⅰ）。

推荐8 合理的运动锻炼能够增加肌肉数量和改善肌肉质量，是实现减脂、增肌的重要手段，运动处方应遵循个体化、有效、安全的原则（证据质量等级B，推荐强度Ⅰ）。

（二）药物治疗

随着对糖尿病发生病理生理改变的认识逐渐深入，降糖药的种类在不断增加。理论上说，有效的降糖药物都能通过降糖、减轻葡萄糖毒性来增加胰岛素敏感性。具有改善胰岛素抵抗作用的药物作用机制及使用注意事项如下。

1.胰岛素增敏剂：

（1）噻唑烷二酮类（thiazolidinedione，TZD）：包括罗格列酮和吡格列酮，主要作用机制为激活过氧化物酶体增殖物激活受体 $\upgamma$ （peroxisomeproliferator‐activated receptor gamma， $\mathrm{PPAR\gamma}$ ）。PPARγ 在全身组织中的分布广泛，特别是脂肪组织分布最多。TZD 药物通过调控一系列靶基因转录，如脂肪酸转运蛋白、磷脂酰肌醇‐3‐激酶、葡萄糖转运蛋白4 等来提高胰岛素敏感性，发挥降糖作用。另外，其促进脂肪细胞的分化，减少炎症因子表达，促进脂联素受体表达，减少瘦素分泌等机制也能改善IR。

多个随机对照研究表明，TZD 药物可降低HOMA‐IR 或者血清胰岛素水平［97‐98］。上述机制使TZD 药物能降低糖尿病前期人群发生糖尿病的风险［99‐100］，其中吡格列酮可减少合并IR 的高危人群心血管事件［38］。罗格列酮的心血管事件结局研究比较具有争议性，研究结果并不支持罗格列酮在心血管事件方面获益［101‐102］。两种TZD 药物大血管事件结局不同的原因可能是其对血脂谱的影响不尽相同，吡格列酮能升高高密度脂蛋白胆固醇和降低甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平，而罗格列酮未发现此类结果［103］。其原因可能为，虽然两种TZD 药物都是弱的PPAR‐ $\cdot\upalpha$ 激动剂，但是吡格列酮激活PPAR‐ $\cdot\upalpha$ 的效力几乎是罗格列酮的10倍［104］。

TZD 药物的不良反应主要是增加水钠潴留和脂肪沉积，造成水肿、贫血、心脏容量负荷增加和体重增加。尽管相较于对照组，雷米普利及罗格列酮减少糖尿病发生（diabetes reduction assessment withramipril and rosiglitazone medication，DREAM）研究、卒中后IR 干预（insulin resistance interventionafter stroke，IRIS）研究、吡格列酮治疗大血管事件前瞻性临床研究（prospective pioglitazone clinicaltrial in macrovascular events，PROactive）中使用TZD药物患者的体重均明显增加，但是均证明了TZD药物有明确的减轻IR 的作用，提示此类药物其他途径的胰岛素增敏作用削弱了体重增加的不利影响。心力衰竭（心衰）是使用TZD药物的重要顾虑，对使

用TZD药物的老年患者要仔细评估心脏功能，对于合并心衰及既往心肌梗死的患者应禁用。IRIS 研究中，通过调整药物剂量、进行密切临床观察，吡格列酮没有增加心衰住院率（除外有既往心肌梗死病史患者）105］。2019 年美国临床内分泌医师协会/美国内分泌学会的《糖尿病综合管理共同声明》指出，吡格列酮 $30~\mathrm{mg}$ 联合SGLT2 抑制剂可降低水肿等不良事件的发生率［106］。

TZD 药物的使用与骨折风险增加相关，其原因可能为激活成破骨细胞中的 $\mathrm{PPAR\gamma}$ 后促进骨吸收，促进成骨细胞脂肪化，加重骨质疏松［107］。对合并严重骨质疏松症的老年糖尿病患者，应慎用TZD药物，特别是罗格列酮。

观察性队列研究、群体研究及Meta 分析关于吡格列酮与膀胱癌风险的结论不尽相同，大多数研究不支持其增加膀胱癌风险的结论［108‐109］。美国食品药品监督管理局仍建议有膀胱癌病史和血尿的患者禁用吡格列酮。

（2）全PPAR 激动剂：西格列他钠是近期上市的全PPAR 激动剂，能同时激活PPAR 的3 个亚型，在增加胰岛素敏感性、降低血糖的同时能降低甘油三酯与游离脂肪酸水平［110］。有研究表明，在<65 岁和 $\geqslant\!65$ 岁人群中，该药物的药代动力学差异无统计学意义［111］。此类药物尚缺乏大型临床试验验证其对IR 导致的大血管病变等相关终点结局的影响。西格列他钠的不良反应与TZD药物相似，主要为体重增加和水肿等。用法为 $32{\sim}48~\mathrm{mg}\setminus1$ 次/d口服。

2. 二甲双胍：是众多国内外指南推荐的治疗2型糖尿病的首选降糖药物，具有良好的单药/联合控糖疗效和安全性证据以及明确的心血管预防作用等临床证据，对老年患者亦是如此［112］。

二甲双胍通过AMP 激活的蛋白激酶途径增加胰岛素受体酪氨酸激酶活性，促进胰岛素介导的糖原合成以及葡萄糖转运蛋白4 的表达。在脂肪组织中，二甲双胍能促进游离脂肪酸的再酯化并抑制脂解，通过降低脂毒性来间接改善IR，减轻体重［113］。同时，二甲双胍能够通过调整肠道微生物群组分布、降低血清内毒素水平和阻断核转录因子‐ $\cdot\kappa\mathrm{B}$ 通道提高胰岛素敏感性［114］。多个研究表明，二甲双胍治疗能够明显改善肥胖患者的HOMA‐IR［115‐116］。

老龄不是使用二甲双胍的禁忌证，但对于肾功能受损的老年患者，需注意监测肾功能，并随之调

整用药剂量。二甲双胍禁用于估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR） $<$ $45~\mathrm{{ml\cdotmin^{-1}}}$ ·（ $(\,1.73\,\mathrm{\m}^{2}\,)^{-1}$ 的患者，eGFR $45{\sim}60~\mathrm{ml}$ · $\operatorname*{min}^{-1}\bullet~(~1.73~\mathrm{m}^{2}\,)^{-1}$ min 1.73 m 者二甲双胍应该减量。对于已经使用二甲双胍的老年糖尿病患者，如eGFR 下降到 $30~\mathrm{{ml}\cdot\mathrm{{min}^{-1}\cdot(1.73~\mathrm{{m}^{2})^{-1}}}}$ 30 ml·min 1.73 m 则应停用。二甲双胍禁用于急性和不稳定性心力衰竭的患者，如果肾功能正常，二甲双胍可用于病情稳定的慢性充血性心衰患者。

二甲双胍的常见不良反应为腹泻、恶心等胃肠道反应。小剂量开始、逐渐增加剂量或者改用二甲双胍缓释制剂，是减少治疗初期不良反应发生的有效方法。对于消瘦或者合并慢性消耗性疾病及胃肠功能紊乱的老年患者，需要额外注意二甲双胍的胃肠道不良反应，避免加重肌少症及出现营养不良，不建议作为首选治疗药物。

需要注意的是，有研究表明二甲双胍能引起患有代谢综合征患者的运动后摄氧量减少，其原因可能是二甲双胍能抑制线粒体呼吸功能，减少三磷酸腺苷产生［117］。服用二甲双胍的老年患者剧烈运动后可能会诱发乳酸堆积。

3. SGLT2抑制剂：包括达格列净、恩格列净、卡格列净等。SGLT2抑制剂作用于肾脏的近曲小管，与葡萄糖竞争性结合SGLT2，进而明显减少肾小管对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，降低血浆葡萄糖的水平。SGLT2 抑制剂用药简单，低血糖风险低，有确切的心血管和肾脏获益证据。《中国2 型糖尿病防治指南（2020 版）》已明确将SGLT2 抑制剂作为合并ASCVD、心衰、慢性肾脏病的2 型糖尿病患者的标准治疗［68］。

应用SGLT2抑制剂后，机体部分能量供应从葡萄糖转为脂肪，脂肪酸氧化增加，内脏脂肪组织和异位脂肪积聚减轻，胰岛素敏感性改善［118‐119］。动物实验证明，SGLT2 抑制剂有促进白色脂肪棕色变、增加热量消耗的作用［120］。对平均入组年龄为60 岁的糖尿病前期人群研究表明，使用恩格列净后患者的HOMA‐IR 明显改善，其原因为下丘脑胰岛素敏感性增加［121］。上述机制使得SGLT2 抑制剂有增加胰岛素敏感性的作用。对于老年患者，SGLT2抑制剂的疗效和安全性依然良好［122］。

SGLT2 抑制剂常见的不良反应为生殖泌尿系统感染、血容量减少等，老年患者的使用风险有可能增高， $\mathrm{eGFR}{<}30\ \mathrm{ml}\cdot\mathrm{min}^{-1}\cdot(\ 1.73\ \mathrm{m}^{2}\,)^{-1}$ eGFR<30 ml·min 1.73 m 时不建议使用。SGLT2 抑制剂上市后临床监测中有少见的血

糖正常的酮症酸中毒病例报告［123］，对禁食状态的老年患者要特别关注此风险。一些研究表明，使用卡格列净治疗的老年糖尿病患者骨转换增加［124］，但骨折风险的结果不一致。我国一项平均年龄50 岁左右的小样本研究结果表明，使用达格列净治疗患者瘦体重比例增加，不影响骨矿含量［125］。出于安全考虑，仍建议合并有截肢（趾）风险的老年患者应慎重应用SGL2抑制剂。

4. 胰高糖素样肽‐1（glucagon like peptide‐1，GLP‐1）受体激动剂：包括贝那鲁肽、艾塞那肽、利司那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽等。GLP‐1 受体激动剂通过激活GLP‐1 受体以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌，同时增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖的生成、释放而发挥降糖作用。

GLP‐1 受体激动剂抑制胃排空及抑制食欲的作用使其具有明确的减重作用，可以通过减轻内脏脂肪沉积，间接增加胰岛素敏感性［126］。此外，动物及体外实验结果显示，在肝脏细胞GLP‐1 受体激动剂能上调胰岛素受体底物2/磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B 通路信号传导，从而改善肝脏IR 及脂肪变性［127］。在骨骼肌，GLP‐1增加肌肉内的微血管数目，增加胰岛素在肌肉的输送，并由此改善肌肉的IR 状态［128］。在脂肪细胞中，GLP‐1 通过靶向减少激活转录因子4/C/增强子结合蛋白同源蛋白表达改善内质网应激的脂肪细胞 $\mathrm{IR}^{[129]}$ IR 。基于随机对照研究的Meta 分析表明，与安慰剂相比，GLP‐1 受体激动剂治疗能够改善HOMA‐IR［130］。

GLP‐1 受体激动剂的主要不良反应为胃肠道反应，包括食欲减退、恶心、呕吐、腹胀、腹泻等。>65 岁糖尿病患者使用GLP‐1 受体激动剂的安全性与 ${<\!65}$ 岁者相似［131］。但对进食少、营养不良的老年患者应慎重使用。

5. 二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidase 4，DPP‐4）抑制剂：目前在国内上市的DPP‐4抑制剂为西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀。DPP‐4抑制剂通过抑制体内DPP‐4的活性来增加内源性GLP‐1 水平发挥降糖作用。由于DPP‐4 抑制剂的低血糖风险低，耐受性和安全性高，可以较安全地应用于老年患者，是老年糖尿病患者的常用降糖药物［132］。

DPP‐4 是一种多功能蛋白，以血浆中循环的可溶性形式（s‐DPP4）及膜锚定形式（也称为CD26）存在。肥胖患者的s‐DPP4 水平明显升高，并与

HOMA‐IR 呈正相关。动物实验表明，使用DDP‐4 抑制剂后能减少高脂喂养的肥胖糖尿病小鼠的炎症反应，并且减轻IR［133］，减少NAFLD 的发生［134］。临床研究中DPP‐4 抑制剂直接改善胰岛素敏感性的作用并未得到证明。相反，一项回顾性研究表明，如果患者具有较高的BMI、C肽或甘油三酯水平，则该类药物的降糖效果相对不佳［135］。小样本随机对照研究也未显示出西格列汀对非酒精性脂肪肝的治疗获益［136］。DPP‐4 抑制剂对老年糖尿病患者IR的作用仍需更多的临床研究加以验证。

6. α‐糖苷酶抑制剂（α ‐ glycosidase inhibitor，AGI）：主要包括阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。AGI 抑制多糖分解成单糖的过程，从而减慢碳水化合物的吸收，降低餐后血糖。我国人群特别是老年人群的食物成分中碳水化合物比例较高，故该类药物在老年患者中使用较为广泛。

Meta分析研究结果表明，无论对糖尿病患者还是糖耐量异常患者，AGI 均能降低其餐后血糖和餐后胰岛素水平，从而减轻高胰岛素血症［137］。在对中国人群开展的比较阿卡波糖与二甲双胍对新诊断2 型糖尿病患者的降糖疗效和安全性（metforminand acarbose in Chinese as the initial hypoglycaemictreatment，MARCH）研究中，初诊初治的2型糖尿病患者阿卡波糖与二甲双胍治疗改善IR、降低HOMA‐IR的效果相似［138］。

AGI 类药物一般餐时口服。胃肠道反应包括腹胀、排气增多等是常见不良反应，小剂量开始逐渐加量可减少不良反应的发生。

7. 联合用药：治疗老年糖尿病患者的IR，应及时选择早期联合用药，既能避免大剂量药物的不良反应，又能从不同病理生理角度纠正代谢紊乱，提高治疗效果。研究表明，二甲双胍与吡格列酮的联合应用对改善胰岛素敏感性的作用，明显优于单药治疗［139］。在胰岛素使用剂量偏大的患者，酌情联用SGLT2抑制剂能够减少胰岛素的剂量；而TZD药物与SGLT2抑制剂合用则能减少水钠潴留的风险。目前临床上有多种固定复方制剂供选择，可以简化用药方案，减少用药次数，减轻患者用药心理负担，提高患者依从性。

8. 中药：玉泉胶囊由人参、葛根、黄芪、天花粉、地黄、麦冬、五味子、茯苓、乌梅、甘草组成，含有人参皂苷、葛根素、黄芪多糖等成分。临床研究表明，常规治疗加用玉泉胶囊可进一步改善 $\mathrm{{IR}}^{\left[140\right]}$ IR ，且能够养阴益气、生津止渴、清热除烦，改善糖尿病患者

的不适体感症状。

传统中药方剂“六味地黄丸”含有熟地黄、山药、山茱萸、茯苓、丹皮、泽泻等成分。动物实验研究表明，链脲霉素诱导的肥胖糖尿病大鼠用六味地黄丸灌胃干预可以增加其胰岛素敏感性，使其对甲苯磺丁脲的降糖敏感性增加［141］。用液相色谱对消渴安胶囊（组方中含有地黄、知母、黄连、地骨皮、枸杞子、玉竹、人参、丹参等成分）中含有的化学成分进行分析，发现其含有黄连素、人参皂甙等成分，这些成分可能参与抗氧化应激反应、抑制炎症，从而减轻IR［142］。

9. 其他改善IR 的非降糖类药物：研究表明，核因子‐ $\cdot\kappa\mathrm{B}$ 受体活化因子配体抑制剂能够改善胰岛素敏感性，提高肌肉质量，对合并骨质疏松的老年2 型糖尿病患者的IR 治疗可能是理想的选择［143］。风湿免疫系统疾病应用肿瘤坏死因子 $\upalpha$ 单克隆抗体英夫利西单抗［144］、抗肿瘤药物组蛋白去乙酰化酶［145］、针对恶性肿瘤的几个微小RNA（miR‐103/107、miR‐221/222 和miR‐29）的靶向治疗［146］等，均是潜在的胰岛素增敏剂，但是应用于临床仍需进一步的研究依据。

推荐9 TZD 药物特别是吡格列酮能直接增强胰岛素敏感性，对预防糖尿病及大血管并发症的发生有明确的获益。老年糖尿病伴IR 患者如心衰、骨折和膀胱癌风险低，则可以考虑使用，一般使用剂量不超过 $\mathbf{30\mg/d}$ （证据质量等级B，推荐强度Ⅰ）。

推荐10 二甲双胍是老年2 型糖尿病患者常用降糖药物，具有减轻IR 及体重的作用。使用时应关注胃肠道不良反应，在合并肾脏疾病及急性心衰时要注意使用限制（证据质量等级A，推荐强度Ⅰ）。

推荐11 SGLT2抑制剂和GLP‑1受体激动剂均能通过减轻体重、改善脂毒性来减轻IR。此类药物低血糖风险低，有明确的心血管或肾脏获益证据，适合于合并肥胖的老年2 型糖尿病。使用中要注意生殖泌尿系统感染、胃肠道反应等不良反应（证据质量等级A，推荐强度Ⅰ）。

推荐12 伴有明显IR的老年患者应选择早期联合用药，固定复方制剂是提高疗效和依从性的重要手段（证据质量等级B，推荐强度Ⅰ）。

老年人群是2 型糖尿病患者的重要组成部分。关于老年2型糖尿病患者IR的诊断、处理目前并未得到应有的重视，特别是干预手段，需要更多的大

样本前瞻性研究加以验证。在我国老龄化社会逐渐加深的背景下，深入研究老年2型糖尿病患者IR的发病机制、诊断标准、干预手段具有重要的临床意义。

《中国老年2 型糖尿病胰岛素抵抗临床诊疗专家共识（2022 版）》编写专家组成员（按姓氏笔画排序）：尹士男（解放军总医院第四医学中心内分泌科）；田利民（甘肃省人民医院内分泌糖尿病科）；田慧（解放军总医院第二医学中心内分泌科）；冯波（同济大学附属东方医院内分泌科）；吕肖锋（河北燕达医院内分泌科）；刘静（甘肃省人民医院内分泌糖尿病科）；闫双通（解放军总医院第二医学中心内分泌科）；李玉凤（北京平谷区医院内分泌科）；李光伟（中日友好医院内分泌科）；李春霖（解放军总医院第二医学中心内分泌科）；李贵湘（三亚人民医院内分泌科）；李洪梅（应急总医院内分泌科）；李强（深圳大学总医院内分泌科）；邹大进（上海市第十人民医院内分泌科）；汪耀（北京医院内分泌科）；沈建国（浙江大学附属第一医院内分泌代谢病科）；张星光（解放军总医院第七医学中心内分泌科）；陆菊明（解放军总医院第一医学中心内分泌科）；陈莉丽（哈尔滨医科大学第二附属医院内分泌代谢病科）；陈晓平（中日友好医院内分泌科）；赵维刚（北京协和医院内分泌科）；徐焱成（武汉大学中南医院内分泌科）；高莹（北京大学第一医院内分泌内科）；梁真（深圳市人民医院内分泌科）；韩松梅（解放军总医院海南分院内分泌科）

执笔专家： 陈莉丽

利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突

参 考 文 献

[1] Li Y, Teng D, Shi X, et al. Prevalence of diabetes recorded in mainland China using 2018 diagnostic criteria from the American Diabetes Association: national cross sectional study[J].BMJ,2020, 369:m997.DOI: 10.1136/bmj.m997. [2] Balshem H, Helfand M, Schünemann HJ, et al. GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence[J]. J Clin Epidemiol, 2011, 64(4): 401‑406. DOI: 10.1016/j. jclinepi. 2010.07.015. [3] Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease[J]. Diabetes, 1988, 37(12): 1595‑1607.DOI: 10.2337/diab.37.12.1595. [4] 颜应琳 , 于凯 , 王拥军 , 等 . 河北任丘老年居民胰岛素抵抗及 其相关因素分析 [J]. 中国慢性病预防与控制 , 2015, 23(12):892‑895, 899.DOI:10.16386/j.cjpccd.issn.1004‑6194. 2015.12.004. Yan YL, Yu K, Wang YJ, et al. Analysis of insulin resistance and related factors in elderly residents of Renqiu city in Hebei province[J]. Chin J Prev Control Chronic Dis,2015, 23(12): 892‑895, 899. DOI: 10.16386/j. cjpccd. issn. 1004‑ 6194.2015.12.004. [5] 王蕾蕾 , 王建龙 , 刘安楠 , 等 . 中国糖尿病风险评分在老年查 体人群中应用的效果评价 [J]. 中华老年医学杂志 , 2017, 36(7):806‑810.DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254‑9026.2017. 07.023. Wang LL, Wang JL, Liu AN, et al. Evaluating the applied effectiveness of Chinese diabetes risk score in physical examination of elderly population[J].Chin J Geriatr,2017, 36(7): 806‑810. DOI: 10.3760/cma. j. issn. 0254‑9026. 2017.07.023. [6] 李悦 , 黄新梅 , 吴跃跃 , 等 . 上海闵行区老年人群 HOMA‑IR 诊断胰岛素抵抗的临界值及胰岛素抵抗与代谢综合征之 间的关系 [J]. 中华内分泌代谢杂志 , 2019, 35(8): 672‑677. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000‑6699.2019.08.005. Li Y, Huang XM, Wu YY, et al. The HOMA‑IR cut‑off values for diagnosis of insulin resistance and relationship of metabolic syndrome with insulin resistance in elderly people in Minhang district of Shanghai[J]. Chin J Endocrinol Metab, 2019, 35(8): 672‑677. DOI: 10.3760/ cma.j.issn.1000‑6699.2019.08.005. [7] 徐怿琳 , 魏晨敏 , 桑苗苗 , 等 . 中国中老年人群内脏脂肪指数 与胰岛素抵抗和糖代谢的关系 [J]. 南京医科大学学报 : 自然 科学版 , 2018, 38(9):1252‑1258.DOI: 10.7655/NYDXBNS 20180916. Xu DL, Wei CM, Sang MM, et al. Relationship between visceral adiposity index, insulin resistance and glucose metabolism in Chinese elderly population[J]. Acta Universitatis Medicinalis Nanjing, 2018, 38(9): 1252‑1258. DOI: 10.7655/NYDXBNS 20180916. [8] Wang T, Li M, Zeng T, et al. Association between insulin resistance and cardiovascular disease risk varies according to glucose tolerance status: a nationwide prospective cohort study[J]. Diabetes Care, 2022, 45(8): 1863‑1872.DOI: 10.2337/dc22‑0202. [9] Etersen MC, Shulman GI. Mechanisms of insulin action and insulin resistance[J]. Physiol Rev, 2018, 98(4): 2133‑2223. DOI: 10.1152/physrev.00063.2017. [10] Wang T, Feng X, Zhou JJ. et al. Type 2 diabetes mellitus is associated with increased risks of sarcopenia and pre‑sarcopenia in Chinese elderly[J]. Sci Rep, 2016, 6: 38937. DOI: 10.1038/srep38937. [11] 于冬妮 , 鲜彤章 , 王丽娟 , 等 . 北京市城区 858 例中老年体检 人群体成分和静息代谢率分析 [J]. 中华流行病学杂志 , 2018, 39 (5): 686‑688. DOI: 10.3760/cma. j. issn. 0254‑ 6450.2018.05.029. Yu DN, Xian TZ, Wang LJ, et al. Analysis of body composition and resting metabolic rate of 858 middle‑aged and elderly people in urban area of Beijing [J]. Chin J Epidemiol,2018, 39 (5): 686‑688. DOI: 10.3760/ cma.j.issn.0254‑6450.2018.05.029. [12] Sakurai T, Iimuro S, Araki A, et al. Age‑associated increase in abdominal obesity and insulin resistance, and usefulness of AHA/NHLBI definition of metabolic syndrome for predicting cardiovascular disease in Japanese elderly with type 2 diabetes mellitus[J]. Gerontology, 2010, 56(2): 141‑149. DOI: 10.1159/ 000246970. [13] Mankowski RT, Aubertin‑Leheudre M, LIFE Research Group. Sedentary time is associated with the metabolic syndrome in older adults with mobility limitations: the life study[J]. Exp Gerontol, 2015, 70:32‑36.DOI: 10.1016/j. exger.2015.06.018. [14] Bremner AP, Feddema P, Leedman PJ, et al. Age‑related changes in thyroid function: a longitudinal study of a community‑based cohort [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2012,97(5):1554‑1562. DOI: 10.1210/jc.2011‑3020. [15] Snijder MB, Heine RJ, Seidell JC, et al. Associations of adiponectin levels with incident impaired glucose metabolism and type 2 diabetes in older men and women: the hoorn study [J]. Diabetes Care, 2006,29(11): 2498‑2503. DOI: 10.2337/dc06‑0952. [16] Dwimartutie N, Setiati S, Oemardi M. The correlation between body fat distribution and insulin resistance in elderly [J]. Acta Med Indones,2010, 42(2):66‑73. [17] Rouault C, Marcelin G, Adriouch S, et al. Senescence‑ associated $\upbeta$ ‑galactosidase in subcutaneous adipose tissue associates with altered glycaemic status and truncal fat in severe obesity [J]. Diabetologia,2021,64(1): 240‑254. DOI: 10.1007/s00125‑020‑05307‑0. [18] Amati F, Dubé JJ, Alvarez‑Carnero E, et al. Skeletal muscle triglycerides, diacylglycerols, and ceramides in insulin resistance: another paradox in endurance‑trained athletes? [J]. Diabetes, 2011, 60(10): 2588‑2597. DOI: 10.2337/db10‑1221. [19] Ariaans G, de Jong S, Gietema JA, et al. Cancer‑drug induced insulin resistance: innocent bystander or unusual suspect [J]. Cancer Treat Rev, 2015, 41(4): 376‑384. DOI: 10.1016/j.ctrv.2015.02.007. [20] Moser M, Feig PU. Fifty years of thiazide diuretic therapy for hypertension[J]. Arch Intern Med, 2009, 169(20): 1851‑1856.DOI: 10.1001/archinternmed.2009.342. [21] Chakkera HA, Kudva Y, Kaplan B. Calcineurin Inhibitors: pharmacologic mechanisms impacting both insulin resistance and insulin secretion leading to glucose dysregulation and diabetes mellitus[J]. Clin Pharmacol Ther,2017, 101(1):114‑120. DOI: 10.1002/cpt.546. [22] Phillips RA, Fonseca V, Katholi RE, et al. Demographic analyses of the effects of carvedilol vs metoprolol on glycemic control and insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes and hypertension in the glycemic effects in diabetes mellitus: carvedilol‑metoprolol comparison in hypertensives (GEMINI) study[J]. J Cardiometab Syndr, 2008, 3(4): 211‑217. DOI: 10.1111/j. 1559‑4572. 2008. 00017.x. [23] 李洁 , 姚贵忠 , 刘丽娟 , 等 . 非典型抗精神病药物相关代谢不 良反应的系统评价和 meta 分析 [J]. 中国心理卫生杂志 , 2015(3): 210‑216. DOI: 10.3969/j. issn. 1000‑6729.2015. 03.010. Li J, Yao GZ, Liu LJ, et al. A systematic review and meta‑analysis of metabolic side effects of atypical antipsychoties[J].Chinese Mental Health Journal,2015(3): 210‑216.DOI: 10.3969/j.issn.1000‑6729.2015. 03.010. [24] Martins LM, Fernandes VO, Carvalho MMD, at al. Type B insulin resistance syndrome: a systematic review [J]. Arch Endocrinol Metab, 2020, 64(4): 337‑348. DOI: 10.20945/ 2359‑3997000000257. [25] Parkman HP, Yates KP, Hasler WL, et al. Dietary intake and nutritional deficiencies in patients with diabetic or idiopathic gastroparesis[J]. Gastroenterology, 2011, 141(2): 486‑498, 498. e1‑7. DOI: 10.1053/j. gastro. 2011. 04.045. [26] Szymczak‑Pajor I, Śliwińska A. Analysis of association between vitamin D deficiency and insulin resistance[J]. Nutrients,2019,11(4):794. DOI: 10.3390/nu11040794. [27] Pramono A, Jocken JWE,Blaak EE. Vitamin D deficiency in the aetiology of obesity‑related insulin resistance [J]. dmrr.3146. [28] Davies S, McLaren Howard J, et al. Age‑related decreases in chromium levels in 51, 665 hair, sweat, and serum samples from 40, 872 patients: implications for the prevention of cardiovascular disease and type Ⅱ diabetes mellitus[J]. Metabolism, 1997, 46(5): 469‑473. DOI: 10.1016/s0026‑0495(97)90179‑7. [29] Kolb H, Kempf K, Röhling M, et al. Insulin: too much of a good thing is bad [J]. BMC Med, 2020, 18(1): 224. DOI: 10.1186/s12916‑020‑01688‑6. [30] Kolb H, Stumvoll M, Kramer W, et al. Insulin translates unfavourable lifestyle into obesity [J]. BMC Med, 2018, 16(1):232..DOI: 10.1186/s12916‑018‑1225‑1. [31] ORIGIN Trial Investigators, Gerstein HC, Bosch J, et al. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia [J]. N Engl J Med, 2012,367(4):319‑328. DOI: 10.1056/NEJMoa1203858. [32] Marso SP, McGuire DK, DEVOTE Study Group. Efficacy and safety of degludec versus glargine in type 2 diabetes [J]. N Engl J Med, 2017, 377(8): 723‑732. DOI: 10.1056/ NEJMoa1615692. [33] Wang T, Lu J, Shi L, et al. China Cardiometabolic Disease and Cancer Cohort Study Group. Association of insulin resistance and $\upbeta$ ‑cell dysfunction with incident diabetes among adults in China: a nationwide, population‑based, prospective cohort study[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2020, 8(2): 115‑124. DOI: 10.1016/S2213‑8587(19) 30425‑5. [34] Caddell KA, Komanapalli CB, Slater MS, et al. Patient‑ specific insulin‑resistance‑guided infusion improves glycemic control in cardiac surgery [J]. Ann Thorac Surg, 2010,90(6):1818‑1823. DOI: 10.1016/j.athoracsur.2010. 05.054. [35] Volgman AS, Palaniappan LS, Aggarwal NT, et al. Atherosclerotic cardiovascular disease in South Asians in the United States: epidemiology, risk factors, and treatments: a scientific statement from the American Heart Association[J]. Circulation, 2018, 138(1): e1‑e34. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000580. [36] Malik S, Zhao Y, Budoff M, et al. Coronary artery calcium score for long‑term risk classification in individuals with type 2 diabetes and metabolic syndrome from the multi‑ethnic study of atherosclerosis [J]. JAMA Cardiol, 2017, 2(12): 1332‑1340. DOI: 10.1001/jamacardio. 2017.4191. [37] Jing J, Pan Y, Zhao X, et al. Insulin resistance and prognosis of nondiabetic patients with ischemic stroke: the ACROSS‑China study (abnormal glucose regulation in patients with acute stroke across China) [J]. Stroke,2017, 48(4):887‑893.DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.015613. [38] Kernan WN, Viscoli CM, IRIS Trial Investigators, et al. Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack[J]. N Engl J Med, 2016, 374(14): 1321‑131. DOI: 10.1056/NEJMoa1506930. [39] 方福生 , 田慧 , 李春霖 , 等 . 高胰岛素血症与脉搏波传导速度 的相关性分析 [J]. 中华内科杂志 ,2011, 50(4):299‑302. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578‑1426.2011.04.009. Fang FS, Tian H, Li CL, et al. The correlation between hyperinsulinemia and pulse wave velocity [J]. Chin J Inter Med, 2011, 50(4): 299‑302. DOI: 10.3760/cma. j. issn. 0578‑ [40] Duţă I, Fica S, Ion DA, et al. The association between insulin resistance and proliferative retinopathy in type 1 diabetes [J]. Rom J Intern Med,2015,53(3):261‑266. DOI: 10.1515/rjim‑2015‑0034. [41] Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A, et al. Novel subgroups of adult‑onset diabetes and their association with outcomes: a data‑driven cluster analysis of six variables [J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2018, 6(5): 361‑369. DOI: 10.1016/S2213‑8587(18)30051‑2. [42] Ohkuma T, Peters SAE, Woodward M. Sex differences in the association between diabetes and cancer: a systematic review and meta‑analysis of 121 cohorts including 20 million individuals and one million events[J]. Diabetologia, 2018, 61(10): 2140‑2154. DOI: 10.1007/ s00125‑018‑4664‑5. [43] Rabin‑Court A, Rodrigues MR, Zhang XM, et al. Obesity‑associated, but not obesity‑independent, tumors respond to insulin by increasing mitochondrial glucose oxidation[J]. PLoS One, 2019, 14(6): e0218126. DOI: 10.1371/journal.pone.0218126. [44] Vella V, Milluzzo A, Scalisi NM. Insulin receptor isoforms in cancer [J]. Int J Mol Sci, 2018, 19(11): 3615. DOI: 10.3390/ijms19113615. [45] Grillo CA, Woodruff JL, Macht VA, et al. Insulin resistance and hippocampal dysfunction: disentangling peripheral and brain causes from consequences [J]. Exp Neurol, 2019, 318:71‑77. DOI: 10.1016/j.expneurol.2019.04.012. [46] van Sloten TT, Sedaghat S, Carnethon MR, et al. Cerebral microvascular complications of type 2 diabetes: stroke, cognitive dysfunction, and depression[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2020, 8(4): 325‑336. DOI: 10.1016/S2213‑8587 (19)30405‑X. [47] Reaven GM. The insulin resistance syndrome: definition and dietary approaches to treatment[J]. Annu Rev Nutr, 2005, 25:391‑406. DOI: 10.1146/annurev.nutr.24.012003. 132155. [48] Knopp JL, Holder‑Pearson L, Chase JG. Insulin units and conversion factors: a story of truth, boots, and faster half‑truths[J]. J Diabetes Sci Technol,2019,13(3):597‑600. DOI: 10.1177/1932296818805074. [49] Hosokawa Y, Ogawa W. SGLT2 inhibitors for genetic and acquired insulin resistance: considerations for clinical use [J]. J Diabetes Investig, 2020, 11(6): 1431‑1433. DOI: 10.1111/jdi.13309. [50] Korytkowski MT, Berga SL, Horwitz MJ. Comparison of the minimal model and the hyperglycemic clamp for measuring insulin sensitivity and acute insulin response to glucose [J]. Metabolism, 1995, 44(9): 1121‑1125. [51] Welch S, Gebhart SS, Bergman RN, et al. Minimal model analysis of intravenous glucose tolerance test‑derived insulin sensitivity in diabetic subjects[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1990, 71(6): 1508‑1518. DOI: 10.1210/jcem‑71‑6‑ 1508. [52] 陈蕾 , 贾伟平 , 项坤三 , 等 . 应用扩展葡萄糖钳夹技术检测 机体胰岛素敏感性 [J]. 中国糖尿病杂志 , 2001, 9( 增刊 ): 35‑36. Chen L, Jia WP, Xiang KS, et al. Application of extended hyperinsulinemic euglycemic clamp in the assessment of insulin sensitivity in obese individuals with glucose intolerance[J]. Chin J Diabetes, 2001, 9 Suppl: 35‑36. [53] Wu CZ, Pei D, Su CC, et al. Comparison of oral glucose insulin sensitivity with other insulin sensitivity surrogates from oral glucose tolerance tests in Chinese [J]. Ann Acad Med Singap,2010, 39(1):4‑8. [54] 李芳萍 , 程桦 , 傅租植 , 等 . 减少样本数改良最小模型技术 [J]. 中国糖尿病杂志 , 2000, 8(1):33‑36.DOI: 10.3321/j. issn:1006‑6187.2000.01.010. Li FP, Cheng H, Fu ZZ, et al. Reduced sample number modified the minimal model[J]. Chin J Diabetes, 2000, 8(1):33‑36.DOI: 10.3321/j.issn:1006‑6187.2000.01.010. [55] Laakso M. How good a marker is insulin level for insulin resistance?[J].Am J Epidemiol,1993,137(9):959‑965. DOI: 10.1093/oxfordjournals. aje.a116768. [56] 贾伟平 , 项坤三 , 陈蕾 , 等 . 上海地区 40 岁以上自然人群中 胰岛素抵抗现况及特征分析 [J]. 上海医学 , 2001, 2(4): 199‑202. DOI: 10.3969/j.issn.0253934. 2001.04.003. Jia WP, Xiang KS, Chen L, et al. Study of insulin resistance among Chinese population over 40 in Shanghai area[J]. Shanghai Med J, 2001, 2 (4): 199‑202. DOI: 10.3969/j. issn.0253934. 2001.04.003. [57] 邢小燕 , 杨文英 , 杨兆军 . 胰岛素抵抗指数在不同糖耐量人 群中诊断代谢综合征的作用 [J]. 中华糖尿病杂志 , 2004, 12(3):182‑186. Xing XY, Yang WY, Yang ZJ. The diagnostic significance of homeostasis model assessment of insulin resistance in metablic syndrome among subjects with different glucose tolerance[J]. Chin J Diabetes,2004, 12(3):182‑186. [58] Geloneze B, Vasques AC, Stabe CF, BRAMS Investigators. HOMA1‑IR and HOMA2‑IR indexes in identifying insulin resistance and metabolic syndrome: Brazilian metabolic syndrome study (BRAMS) [J]. Arq Bras Endocrinol Metabol, 2009, 53(2): 281‑287. DOI: 10.1590/s0004‑ 27302009000200020. [59] Demir AK, Şahin Ş, Kaya SU, et al. Prevalence of insulin resistance and identifying HOMA1‑IR and HOMA2‑IR indexes in the middle black sea region of Turkey [J]. Afr Health Sci, 2020, 20(1): 277‑286. DOI: 10.4314/ahs. v20i1.33. [60] 尉耘翠 , 祝茸 , 夏丽莉 , 等 . 超重及肥胖人群中不同胰岛素抵 抗计算指数准确性评价 [J]. 山东医药 , 2015, 55 (46):14‑16. DOI: 10.3969/j.issn.1002‑266X.2015.46.005. Wei YC, Zhu R, Xia LL, et al. Evaluation of different indices of insulin resistance in overweight and obese population [J]. Shandong Medical Journal, 2015, 55(46): 14‑16. DOI: 10.3969/j.issn. 1002‑266X. 2015.46.005. [61] Cheng F, Li Y, Sun L, et al. The reference intervals and roles of GIR, HOMA and QUICKI indexes to judge insulin resistance/insufficiency for newly diagnosed diabetes mellitus [J]. Clin Lab,2020,66(11). DOI: 10.7754/Clin.Lab. 2020.200113. [62] Oh TJ, Min SH, Ahn CH, et al. Normal glucose tolerance with a high 1‑hour postload plasma glucose level exhibits decreased $\upbeta$ ‑cell function similar to impaired glucose tolerance[J]. Diabetes Metab J, 2015, 39(2): 147‑153. DOI: 10.4093/dmj. 2015.39.2.147. [63] 宋文娟 , 吴俊杰 , 李玉涛 , 等 .2 型糖尿病患者肥胖与内分泌 指数的关系研究 [J]. 预防医学 , 2020, 32(5):508‑511.DOI: 10.19485/j.cnki.issn2096‑5087.2020.05.019. Song WJ, Wu JJ, Li YT, et al. Study on the relationship between obesity and endocrine index in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Prev Med, 2020, 32(5): 508‑511.DOI: 10.19485/j.cnki.issn2096‑5087.2020.05.019. [64] 范宇慧 , 蔡威 , 陶晔璇 , 等 . 老年男性心血管危险因素聚集适 宜指标和切点 [J]. 上海交通大学学报 : 医学版 , 2009, 29(8): 982‑985. Fan YH, Cai W, Tao YX, et al. Optimal variables and corresponding cut‑off points for identification of cardiovascular risk factors clustering among elderly males [J]. Journal of Shanghai Jiaotong University(Medical Science), 2009, 29(8):982‑985. [65] He YH, Chen YC, Jiang GX, et al. Evaluation of anthropometric indices for metabolic syndrome in Chinese adults aged 40 years and over[J]. Eur J Nutr,2012, 51(1):81‑87. DOI: 10.1007/s00394‑011‑0195‑2. [66] 倪雪峰 , 牟文兵 , 焦力 , 等 . 中老年人腹部脂肪分布与糖尿病 的关系 [J]. 中华临床营养杂志 , 2018, 26(3):176‑180. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674‑635X.2018.03.007. Ni XF, Mo WB, Jiao L, et al. Relationship between abdominal fat distribution and diabetes in middle‑aged and old people[J].Chin J Clinl Nutr,2018, 26(3):176‑180. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674‑635X.2018.03.007. [67] 国家卫生健康委员会 .WS/T 484‑‑2015 老年人健康管理 技术规范 [S/OL].(2015‑11‑04)[2022‑07‑01]. http://www. nhc. gov. cn/ewebeditor/uploadfile/2015/12/2015123 1121512954.pdf. National Health Commission of the People′s Republic of China. WS/T 484‑2015 Health management technical protocol of aged[S/OL]. http://www. nhc. gov. cn/ewebeditor/uploadfile/2015/12/20151231121512954. pdf. [68] 中华医学会糖尿病学分会 . 中国 2 型糖尿病防治指南 (2020 年版 )[J]. 中华糖尿病杂志 , 2021, 13(4):315‑409. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791‑20210221‑00095. Guideline for the prevention and treatment of type 2 diabetes mellitus in China (2020 edition) [J]. Chin J Diabetes, 2021, 13(4): 315‑409. DOI: 10.3760/cma. j. cn 115791‑20210221‑00095. [69] Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome: a new worldwide definition[J]. Lancet, 2005, 366(9491): 1059‑ 1062. DOI: 10.1016/S0140‑6736(05)67402‑8. [70] Hou XG, Wang C, Ma ZQ, et al. Optimal waist circumference cut off values for identifying metabolic risk factors in middle‑aged and elderly subjects in Shandong province of China [J]. Biomed Environ Sci, 2014, 27(5): 353‑359. [71] Onat A, Hergenç G, Yüksel H, et al. Neck circumference as a measure of central obesity: associations with metabolic syndrome and obstructive sleep apnea syndrome beyond waist circumference[J]. Clin Nutr,2009,28(1):46‑51. DOI: 10.1016/j.clnu.2008.10.006. [72] Yan Q, Sun D, Li X, et al. Neck circumference is a valuable tool for identifying metabolic syndrome and obesity in Chinese elder subjects: a community‑based study[J]. Diabetes Metab Res Rev,2014,30(1):69‑76. DOI: 10.1002/ dmrr.2464000. [73] Yang GR, Yuan SY, Fu HJ, et al. Neck circumference positively related with central obesity, overweight, and metabolic syndrome in Chinese subjects with type 2 diabetes: Beijing Community Diabetes Study 4 [J]. Diabetes Care,2010,33(11): 2465‑2467. DOI: 10.2337/dc10‑0798. [74] 霍亚南 , 章玉玲 , 徐芳华 , 等 . 老年人颈围与腰围体质指数相 关性分析及对肥胖诊断的探讨 [J]. 中华老年医学杂志 , 2016, 35(6): 667‑671. DOI: 10.3760/cma. j. issn. 0254‑9026. 2016.06.024. Huo YN, Zhang YL, Xu FH, et al. Association of neck circumference with waist circumference and body mass index in the elderly and its value in diagnosing obesity[J]. Chin J Geriatr, 2016, 35(6):667‑671.DOI: 10.3760/cma.j. issn.0254‑9026.2016.06.024. [75] Kahn HS. The "lipid accumulation product" performs better than the body mass index for recognizing cardiovascular risk: a population‑based comparison [J]. BMC Cardiovasc Disord, 2005, 5: 26. DOI: 10.1186/ 1471‑2261‑5‑26. [76] Amato MC, Giordano C, Galia M, et al. Visceral adiposity index: a reliable indicator of visceral fat function associated with cardiometabolic risk[J]. Diabetes Care, 2010,33(4):920‑922. DOI: 10.2337/dc09‑1825. [77] 阴大伟 , 鲁晓春 , 惠海鹏 , 等 . 肥胖相关的人体测量学指标对 老年男性和绝经后女性代谢综合征的识别分析 [J]. 中华老 年心脑血管病杂志 , 2021, 23(1):20‑24. DOI: 10.3969/j. issn.1009‑0126.2021.01.006. Yin DW, Lu XC, Hui HP, et al. Identifying MS using obesity‑related anthropometric indices in a population of Chinese elderly men and postmenopausal women[J]. Chin J Geriatr Heart Brain Vessel Dis,2021, 23(1):20‑24. DOI: 10.3969/j.issn.1009‑0126.2021.01.006. [78] 李卫红 , 涂萍 , 段鹏 , 等 . 江西省成人肥胖测量指标与糖脂代 谢紊乱的相关性研究 [J]. 中国糖尿病杂志 , 2021, 29(7): 481‑487. DOI:10.3969/j.issn.1006‑6187.2021.07.001. Li WH, Tu P, Duan P, et al. Correlation between different obesity measurement indexes and disorders of glucose and lipid metabolism[J]. Chin J Diabetes, 2021, 29(7): 481‑487.DOI:10.3969/j.issn.1006‑6187.2021.07.001. [79] Williams KV, Erbey JR, Becker D, et al. Can clinical factors estimate insulin resistance in type 1 diabetes? [J]. Diabetes, 2000, 49(4): 626‑632. DOI: 10.2337/diabetes. 49.4.626. [80] Dabelea D, D′Agostino RB Jr, Mason CC, et al. Development, validation and use of an insulin sensitivity score in youths with diabetes: the SEARCH for diabetes in youth study[J]. Diabetologia, 2011, 54(1): 78‑86. DOI: 10.1007/s00125‑010‑1911‑9. [81] Šimonienė D, Platūkiene A, Prakapienė E, et al. Insulin resistance in type 1 diabetes mellitus and its association with patient′s micro‑and macrovascular complications, sex hormones, and other clinical data [J]. Diabetes Ther, 2020,11(1):161‑174. DOI: 10.1007/s13300‑019‑00729‑5. [82] Look AHEAD Research Group, Gregg EW, Jakicic JM, et al. Association of the magnitude of weight loss and changes in physical fitness with long‑term cardiovascular disease outcomes in overweight or obese people with type 2 diabetes: a post‑hoc analysis of the Look AHEAD randomised clinical trial [J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2016, 4(11): 913‑921. DOI: 10.1016/S2213‑8587(16) 30162‑0. [83] Kraus WE, Bhapkar M, Huffman KM, et al. 2 years of calorie restriction and cardiometabolic risk (CALERIE): exploratory outcomes of a multicentre, phase 2, randomised controlled trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7(9): 673‑683. DOI: 10.1016/S2213‑ 8587(19)30151‑2. [84] 沈继平 , 胡予 . 从指南看老年人糖尿病的营养治疗 [J]. 中华 老年医学杂志 , 2017, 36(5):484‑486. DOI: 10.3760/cma.j. issn.0254‑9026.2017.05.004. Shen JP, Hu Y. Nutritional therapy in elderly diabetes based on the guideline[J]. Chin J Geriatr, 2017, 36(5): 484‑486.DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254‑9026. 2017.05.004. [85] Li CW, Yu K, Shyh‑Chang N, et al. Circulating factors associated with sarcopenia during ageing and after intensive lifestyle intervention [J]. J Cachexia Sarcopenia Muscle, 2019, 10(3):586‑600. DOI: 10.1002/jcsm.12417. [86] Liu ZM, Chen YM, Ho SC, et al. Effects of soy protein and isoflavones on glycemic control and insulin sensitivity: a 6‑mo double‑blind, randomized, placebo‑controlled trial in postmenopausal Chinese women with prediabetes or untreated early diabetes[J]. Am J Clin Nutr, 2010, 91(5): 1394‑1401. DOI: 10.3945/ajcn.2009.28813. [87] Zafar MI, Mills KE, Zheng J, et al. Low‑glycemic index diets as an intervention for diabetes: a systematic review and meta‑analysis [J]. Am J Clin Nutr, 2019, 110(4): 891‑902. DOI: 10.1093/ajcn/nqz149. [88] Evert AB, Dennison M, Gardner CD, et al. Nutrition therapy for adults with diabetes or prediabetes: a consensus report [J]. Diabetes Care,2019,42(5):731‑754. DOI: 10.2337/dci19‑0014. [89] Kabisch S, Meyer NMT, Honsek C, et al. Fasting glucose state determines metabolic response to supplementation with insoluble cereal fibre: a secondary analysis of the optimal fibre trial (OptiFiT) [J]. Nutrients, 2019, 11(10): 2385. DOI: 10.3390/nu11102385. [90] Madigan C, Ryan M, Owens D, et al. Dietary unsaturated fatty acids in type 2 diabetes: higher levels of postprandial lipoprotein on a linoleic acid‑rich sunflower oil diet compared with an oleic acid‑rich olive oil diet[J]. Diabetes Care, 2000, 23(10): 1472‑1477. DOI: 10.2337/ diacare.23.10.1472. [91] 江波 , 邹大进 , 马向华 , 等 . 生酮饮食干预 2 型糖尿病中国专 家共识 (2019 年版 )[J]. 实用临床医药杂志 , 2019, 23(3): 1‑6.DOI: 10.7619/jcmp.201903001. Jiang B, Zou DJ, Ma XH, et al. Chinese expert consensus of ketogenic diet intervention for type 2 diabetes (2019)[J]. Journal of Clinical Medicine in Practice, 2019, 23(3): 1‑6. DOI: 10.7619/jcmp.201903001. [92] Franz MJ, Bantle JP, Beebe CA, et al. Evidence‑based nutrition principles and recommendations for the treatment and prevention of diabetes and related complications[J]. Diabetes Care,2002,25(1):148‑198. DOI: 10.2337/diacare.25.1.148. [93] Liu S, Song Y, Ford ES, et al. Dietary calcium, vitamin D, and the prevalence of metabolic syndrome in middle‑ aged and older U.S. women[J]. Diabetes Care,2005,28(12): 2926‑2932. DOI: 10.2337/diacare.28.12.2926. [94] 王瑾 , 赵婷 , 王馥婕 , 等 . 老年肌肉衰减人群的营养干预与人 体成分研究 [J]. 南京医科大学学报 : 自然科学版 , 2019, 39(11):1654‑1657.DOI: 10.7655/NYDXBNS20191125. Wang J, Zhao T, Wang FJ, et al. Study on nutritional intervention and human body composition in elderly people with muscle decay[J]. Acta Universitatis Medicinalis Nanjing(Natural Science), 2019, 39(11): 1654‑1657.DOI: 10.7655/NYDXBNS20191125. [95] Hunter GR, Wetzstein CJ, Fields DA, et al. Resistance training increases total energy expenditure and free‑living physical activity in older adults[J]. J Appl Physiol(1985), 2000, 89(3): 977‑984. DOI: 10.1152/ jappl.2000.89.3.977. [96] Consitt LA, Dudley C, Saxena G. Impact of endurance and resistance training on skeletal muscle glucose metabolism in older adults[J]. Nutrients, 2019, 11(11): 2636. DOI: 10.3390/nu11112636. [97] Genovese S, Passaro A, Brunetti P, et al. Pioglitazone randomised italian study on metabolic syndrome (PRISMA): effect of pioglitazone with metformin on HDL‑C levels in type 2 diabetic patients[J]. J Endocrinol Invest,2013, 36(8):606‑616. DOI: 10.3275/8895. [98] Nissen SE, Nicholls SJ, Wolski K, et al. Comparison of pioglitazone vs glimepiride on progression of coronary atherosclerosis in patients with type 2 diabetes: the PERISCOPE randomized controlled trial[J]. JAMA, 2008, 299(13):1561‑1573. DOI: 10.1001/jama.299.13.1561. [99] DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial Investigators; Gerstein HC, Yusuf S, et al. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial[J]. Lancet, 2006, 368(9541): 1096‑1105. DOI: 10.1016/S0140‑6736(06)69420‑8. [100] DeFronzo RA, Tripathy D, Schwenke DC, et al. Pioglitazone for diabetes prevention in impaired glucose tolerance[J]. N Engl J Med,2011,364(12):1104‑1115.DOI: 10.1056/NEJMoa1010949. [101] Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes [J]. N Engl J Med, 2007, 356(24): 2457‑2471. DOI: 10.1056/NEJMoa072761. [102] Home PD, Pocock SJ, Beck‑Nielsen H, et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open‑label trial[J]. Lancet,2009, 373(9681): 2125‑2135. DOI: 10.1016/S0140‑6736(09) 60953‑3. [103] DeFronzo RA, Inzucchi S, Abdul‑Ghani M, et al. Pioglitazone:the forgotten, cost‑effective cardioprotective drug for type 2 diabetes[J]. Diab Vasc Dis Res,2019,16(2): 133‑143. DOI: 10.1177/1479164118825376. [104] Sakamoto J, Kimura H, Moriyama S, et al. Activation of human peroxisome proliferator‑activated receptor (PPAR) subtypes by pioglitazone[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2000, 278(3): 704‑711. DOI: 10.1006/bbrc. 2000.3868. [105] Young LH, Viscoli CM, Schwartz GG, et al. Heart failure after ischemic stroke or transient ischemic attack in insulin‑resistant patients without diabetes mellitus treated with pioglitazone[J]. Circulation, 2018, 138(12): 1210‑1220. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034763. [106] Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm‑2019 executive summary [J]. Endocr Pract, 2019,25(1):69‑100. DOI: 10.4158/CS‑2018‑0535. [107] Benvenuti S, Cellai I, Luciani P, et al. Rosiglitazone stimulates adipogenesis and decreases osteoblastogenesis in human mesenchymal stem cells [J]. J Endocrinol Invest, 2007,30(9):RC26‑30. DOI: 10.1007/BF03350807. [108] Lewis JD, Ferrara A, Peng T, et al. Risk of bladder cancer among diabetic patients treated with pioglitazone: interim report of a longitudinal cohort study[J]. Diabetes Care,2011,34(4):916‑922. DOI: 10.2337/dc10‑1068. [109] Levin D, Bell S, Sund R, et al. Pioglitazone and bladder cancer risk: a multipopulation pooled, cumulative exposure analysis[J]. Diabetologia, 2015, 58(3): 493‑504. DOI: 10.1007/s00125‑014‑3456‑9. [110] 吕肖锋 , 高勇义 , 朱旅云 , 等 . 西格列他钠对 2 型糖尿病患者 的疗效和安全性 : 多中心、随机、双盲、平行对照临床试 验 [J]. 中华糖尿病杂志 , 2019, 11 (5): 334‑340. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674‑5809.2019.05.005. Lv XF, Gao YY, Zhu LY, et al. Efficacy and safety of chiglitazar in type 2 diabetes: a multicenter, randomized, double? blind, and parallel group clinical trial[J]. Chin J Diabetes, 2019, 11 (5): 334‑340. DOI: 10.3760/cma. j. issn.1674‑5809.2019.05.005. [111] Li X, Yu J, Wu M, et al. Pharmacokinetics and safety of chiglitazar, a peroxisome proliferator‑activated receptor pan‑agonist, in patients ${<\!65}$ and $\geqslant\,65$ years with type 2 diabetes[J]. Clin Pharmacol Drug Dev, 2021, 10(7): 789‑796. DOI: 10.1002/cpdd.893. [112] 田慧 , 李春霖 , 杨光 , 等 . 二甲双胍在老年 2 型糖尿病患者应 用的安全性评估 [J]. 中华内科杂志 , 2008, 47(11):914‑918. Tian H, Li CL, Yang G, et al. Safety of metformin in the treatment of elderly type 2 diabetes mellitus[J]. Chin J Intern Med,2008, 47(11):914‑918. [113] Zhou L, Cai X, Yang W, et al. The magnitude of weight loss induced by metformin is independently associated with BMI at baseline in newly diagnosed type 2 diabetes: post‑hoc analysis from data of a phase Ⅳ open‑labeled trial[J]. Adv Clin Exp Med, 2017, 26(4): 671‑677. DOI: 10.17219/acem/63025. [114] An H, He L. Current understanding of metformin effect on the control of hyperglycemia in diabetes[J]. J Endocrinol, 2016,228(3):R97‑106. DOI: 10.1530/JOE‑15‑0447. [115] Fernández‑García JC, Barrios‑Rodríguez R, Asenjo‑Plaza M, et al. Metformin, testosterone, or both in men with obesity and low testosterone: a double‑blind, parallel‑ group, randomized controlled trial[J]. Metabolism, 2022, 136:155290. DOI: 10.1016/j.metabol.2022.155290. [116] Lentferink YE, van der Aa MP, van Mill EGAH, et al. Long‑term metformin treatment in adolescents with obesity and insulin resistance, results of an open label extension study[J]. Nutr Diabetes, 2018, 8(1): 47. DOI: 10.1038/s41387‑018‑0057‑6. [117] Paul AA, Dkhar SA, Kamalanathan S, et al. Effect of metformin on exercise capacity in metabolic syndrome [J]. Diabetes Metab Syndr, 2017, 11 Suppl 1: S403‑S406. DOI: 10.1016/j.dsx.2017.03.025. [118] Koike Y, Shirabe SI, Maeda H, et al. Effect of canagliflozin on the overall clinical state including insulin resistance in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Diabetes Res Clin Pract,2019, 149:140‑146. DOI: 10.1016/ j.diabres.2019.01.029. [119] Min SH, Oh TJ, Baek SI, et al. Degree of ketonaemia and its association with insulin resistance after dapagliflozin treatment in type 2 diabetes[J]. Diabetes Metab, 2018, 44(1):73‑76. DOI: 10.1016/j.diabet.2017.09.006. [120] Xu L, Ota T. Emerging roles of SGLT2 inhibitors in obesity and insulin resistance: focus on fat browning and macrophage polarization[J]. Adipocyte, 2018, 7(2): 121‑ 128. DOI: 10.1080/21623945.2017.1413516. [121] Kullmann S, Hummel J, Wagner R, et al. Empagliflozin improves insulin sensitivity of the hypothalamus in humans with prediabetes: a randomized, double‑blind, placebo‑controlled, phase 2 trial[J]. Diabetes Care, 2022, 45(2):398‑406. DOI: 10.2337/dc21‑1136. [122] Okada K, Hoshide S, Kato M, et al. Safety and efficacy of empagliflozin in elderly Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: a post hoc analysis of data from the SACRA study[J]. J Clin Hypertens (Greenwich),2021,23(4): 860‑869. DOI: 10.1111/jch.14131. [123] Patorno E, Pawar A, Bessette LG, et al. Comparative effectiveness and safety of sodium‑glucose cotransporter 2 inhibitors versus glucagon‑like peptide 1 receptor agonists in older adults[J]. Diabetes Care, 2021, 44(3): 826‑835. DOI: 10.2337/dc20‑1464. [124] Bilezikian JP, Watts NB, Usiskin K, et al. Evaluation of bone mineral density and bone biomarkers in patients with type 2 diabetes treated with canagliflozin[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2016, 101(1): 44‑51. DOI: 10.1210/ jc.2015‑1860. [125] 梁宇 , 焦秀敏 , 张星光 , 等 . 达格列净对超重 2 型糖尿病患者 脂联素水平和体脂分布及骨矿含量的影响研究 [J]. 中国全 科医学 , 2021, 24(21):2655‑2660, 2668.DOI: 10.12114/j. issn.1007‑9572.2020.00.591. Liang Y,Jiao XM,Zhang XG,et al.Effects of dapagliflozin on the adiponectin level, body fat distribution and bone mineral content of overweight type 2 diabetes mellitus patients[J]. Chinese General Practice, 2021, 24(21): 2655‑2660, 2668. DOI: 10.12114/j. issn. 1007‑9572. 2020.00.591. [126] Sandoval DA, D′Alessio DA. Physiology of proglucagon peptides: role of glucagon and GLP‑1 in health and disease [J]. Physiol Rev, 2015, 95(2): 513‑548. DOI: 10.1152/ physrev.00013.2014. [127] Yang P, Liang Y, Luo Y, et al. Liraglutide ameliorates nonalcoholic fatty liver disease in diabetic mice via the IRS2/PI3K/Akt signaling pathway[J]. Diabetes Metab Syndr Obes, 2019, 12: 1013‑1021. DOI: 10.2147/DMSO. S206867. [128] Chai W, Zhang X, Barrett EJ, et al. Glucagon‑like peptide 1 recruits muscle microvasculature and improves insulin′s metabolic action in the presence of insulin resistance[J]. Diabetes,2014,63(8):2788‑2799. DOI: 10.2337/db13‑1597. [129] Jiang Y, Wang Z, Ma B, et al. GLP‑1 improves adipocyte insulin sensitivity following induction of endoplasmic reticulum stress[J]. Front Pharmacol, 2018, 9: 1168. DOI: 10.3389/fphar.2018.01168. [130] Wu S, Gao L, Cipriani A, et al. The effects of incretin‑based therapies on $\upbeta$ ‑cell function and insulin resistance in type 2 diabetes: a systematic review and network meta‑analysis combining 360 trials[J]. Diabetes Obes Metab,2019,21(4):975‑983. DOI: 10.1111/dom.13613. [131] Bode BW, Brett J, Falahati A, et al. Comparison of the efficacy and tolerability profile of liraglutide, a once‑daily human GLP‑1 analog, in patients with type 2 diabetes $\geqslant\!65$ and ${<\!65}$ years of age: a pooled analysis from phase Ⅲ studies[J]. Am J Geriatr Pharmacother,2011,9(6):423‑433. DOI: 10.1016/j.amjopharm.2011.09.007. [132] Leiter LA, Teoh H, Braunwald E. SAVOR‑TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Efficacy and safety of saxagliptin in older participants in the SAVOR‑TIMI 53 trial[J]. Diabetes Care, 2015, 38(6): 1145‑1153. DOI: 10.2337/dc14‑2868. [133] Zhuge F, Ni Y, Nagashimada M, et al. DPP‑4 inhibition by linagliptin attenuates obesity‑related inflammation and insulin resistance by regulating M1/M2 macrophage polarization[J]. Diabetes, 2016, 65(10): 2966‑2979. DOI: 10.2337/db16‑0317. [134] Aroor AR, Habibi J, Ford DA, et al. Dipeptidyl peptidase‑4 inhibition ameliorates Western diet‑induced hepatic steatosis and insulin resistance through hepatic lipid remodeling and modulation of hepatic mitochondrial function[J]. Diabetes, 2015, 64(6): 1988‑2001. DOI: 10.2337/db14‑0804. [135] Dennis JM, Shields BM, Hill AV, et al. Precision medicine in type 2 diabetes: clinical markers of insulin resistance are associated with altered short‑and long‑term glycemic response to DPP‑4 inhibitor therapy[J]. Diabetes Care, 2018,41(4):705‑712. DOI: 10.2337/dc17‑1827. [136] Cui J, Philo L, Nguyen P, et al. Sitagliptin vs. placebo for non‑alcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial[J]. J Hepatol, 2016, 65(2): 369‑376. DOI: 10.1016/j. jhep.2016.04.021. [137] Alssema M, Ruijgrok C, Blaak EE, et al. Effects of alpha‑glucosidase‑inhibiting drugs on acute postprandial glucose and insulin responses: a systematic review and meta‑analysis[J]. Nutr Diabetes, 2021, 11(1): 11. DOI: 10.1038/s41387‑021‑00152‑5. [138] Pan Q, Xu Y, Yang N, et al. Comparison of acarbose and metformin on albumin excretion in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a randomized controlled trial [J]. Medicine (Baltimore), 2016, 95(14): e3247. DOI: 10.1097/MD.0000000000003247. [139] Derosa G, Maffioli P, Salvadeo SA, et al. Direct comparison among oral hypoglycemic agents and their association with insulin resistance evaluated by euglycemic hyperinsulinemic clamp: the 60′s study[J]. Metabolism, 2009, 58(8): 1059‑1066. DOI: 10.1016/j. metabol. 2009.03.007. [140] 彭聪 , 郑承红 . 玉泉丸对 2 型糖尿病患者胰岛素敏感性影响 的临床研究 [J]. 湖北中医杂志 , 2008, 30(3):11‑12.DOI: 10.3969/j.issn.1000‑0704.2008.03.005. Peng C, Zheng CH. Clinical study on the effect of Yuquan Pill on insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes [J]. Hubei Journal of Traditional Chinese Medicine, 2008, 30(3):11‑12. DOI: 10.3969/j.issn.1000‑0704.2008.03.005. [141] Wu YC, Hsu JH, Liu IM, et al. Increase of insulin sensitivity in diabetic rats received die‑huang‑wan, a herbal mixture used in Chinese traditional medicine [J]. Acta Pharmacol Sin,2002,23(12):1181‑1187. [142] Yang ZZ, Liu W, Zhang F, et al. Deciphering the therapeutic mechanisms of Xiao‑Ke‑An in treatment of type 2 diabetes in mice by a Fangjiomics approach [J]. Acta Pharmacol Sin, 2015, 36(6): 699‑707. DOI: 10.1038/ aps.2014.138. [143] Bonnet N, Bourgoin L, Biver E, et al. RANKL inhibition improves muscle strength and insulin sensitivity and restores bone mass[J]. J Clin Invest, 2019, 129(8): 3214‑3223. DOI: 10.1172/JCI125915. [144] Ursini F, Naty S, Grembiale RD. Infliximab and insulin resistance[J]. Autoimmun Rev, 2010, 9(8): 536‑539. DOI: 10.1016/j.autrev.2009.12.014. [145] Sharma S, Taliyan R. Histone deacetylase inhibitors: future therapeutics for insulin resistance and type 2 diabetes [J]. Pharmacol Res,2016,113 Pt A:320‑326. DOI: 10.1016/j.phrs.2016.09.009. [146] Vivacqua A, De Marco P, Belfiore A, et al. Recent advances on the role of microRNAs in both insulin resistance and cancer[J]. Curr Pharm Des,2017,23(25):3658‑3666. DOI: 10.2174/1381612823666170622105123.

·读者·作者·编者·

中华医学会杂志社对一稿两投问题处理的声明

为维护中华医学会系列杂志的声誉和广大读者的利益，现将中华医学会系列杂志对一稿两投和一稿两用问题的处理声明如下 $\textcircled{1}$ 本声明中所涉及的文稿均指原始研究的报告或尽管2 篇文稿在文字的表达和讨论的叙述上可能存在某些不同之处，但这些文稿的主要数据和图表是相同的。所指文稿不包括重要会议的纪要、疾病的诊断标准和防治指南、有关组织达成的共识性文件、新闻报道类文稿及在一种刊物发表过摘要或初步报道而将全文投向另一种期刊的文稿。上述各类文稿如作者要重复投稿，应向有关期刊编辑部做出说明。 $\textcircled{2}$ 如1 篇文稿已以全文方式在某刊物发表，除非文种不同，否则不可再将该文投寄给他刊。 $\textcircled{3}$ 请作者所在单位在来稿介绍信中注明该文稿有无一稿两投问

题。 $\textcircled{4}$ 凡来稿在接到编辑部回执后满3 个月未接到退稿，则表明稿件仍在处理中，作者欲投他刊，应事先与该刊编辑部联系并申述理由。 $\textcircled{5}$ 编辑部认为文稿有一稿两投嫌疑时，应认真收集有关资料并仔细核实后再通知作者，同时立即进行退稿处理，在做出处理决定前请作者就此问题做出解释。期刊编辑部与作者双方意见发生分歧时，应由上级主管部门或有关权威机构进行最后仲裁。 $\textcircled{6}$ 一稿两用一经证实，本刊将择期在杂志中刊出其作者单位和姓名及撤销该论文的通告；对该作者作为第一作者所撰写的一切文稿，2年内将拒绝在中华医学会系列杂志发表；就此事件向作者所在单位和该领域内的其他科技期刊进行通报。

中华医学会杂志社

相关指南

• 2型糖尿病基层合理用药指南 · 内分泌与代谢 2021
• 2025 超重／肥胖多囊卵巢综合征患者体重管理内分泌专家共识 · 内分泌与代谢 2025
• 糖尿病患者骨折风险管理中国专家共识 · 内分泌与代谢
• 胰岛素抵抗评估方法和应用的专家指导意见 · 内分泌与代谢
• 中国成人2型糖尿病口服降糖药联合治疗专家共识 · 内分泌与代谢
• 中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识 · 内分泌与代谢
• 中国糖尿病防治指南（2024版） （第一章~第九章） · 内分泌与代谢 2024
• 糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南 · 内分泌与代谢 2021