2025年ERS／ATS原发性纤毛运动障碍诊断指南更新亮点

Key updates in the 2025 ERS/ATS guideline for the diagnosis of primary ciliary dyskinesia

Hu Shunlian$^{1}$, Xu Jinfu$^{2}$

$^{1}$Shanghai Pulmonary Hospital, Institute of Respiratory Medicine, School of Medicine, Tongji University, Shanghai 200433, China; $^{2}$Department of Respiratory and Critical Care Medicine, Tongji Hospital, Institute of Respiratory Medicine, School of Medicine, Tongji University, Shanghai 200065, China Corresponding author: Xu Jinfu, Email: jfxucn@163.com

【Abstract】 In 2025, the European Respiratory Society (ERS) and the American Thoracic Society (ATS) jointly published a new guideline for the diagnosis of primary ciliary dyskinesia (PCD). Based on the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) methodology, this guideline provides a rigorous systematic evaluation of existing diagnostic tools, superseding the previous separate guidelines issued by the two societies in 2017 and 2018. This article aims to interpret the core content of the new guideline and compare it with previous guidelines, with the objective of providing a reference for the clinical practice of PCD in China.

Fund program: Noncommunicable Chronic Diseases-National Science and Technology Major Project (2024DZ0522400); National Natural Science Foundation of China (82330070, W2511099)

原发性纤毛运动障碍 (primary ciliary dyskinesia, PCD) 是一种遗传异质性疾病, 典型临床表现为新生儿呼吸窘迫、自幼开始的持续性咳嗽痰、影像学支气管扩张、慢性鼻炎和(或)鼻窦炎、复发性中耳炎、反复呼吸道感染、不孕不育以及内脏反位等。由于症状的非特异性和遗传的异质性, PCD 常常易被误诊或漏诊, 其诊断极具挑战性。欧洲呼吸学会(European respiratory society, ERS)和美国

胸科学会(American thoracic society, ATS)曾分别于2017年和2018年发布了各自的PCD诊断指南[1-2]。2020年中国学者发布了适合中国成人的《原发性纤毛运动障碍诊断与治疗中国专家共识》[3]。这些指南极大地推动了PCD的规范化诊疗。随着近年来纤毛遗传学研究的突破和诊断技术准确性循证证据的积累,旧版指南已难以完全满足当前的临床需求。在此背景下,ERS与ATS于2025年联合发

DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20251011-00629

收稿日期 2025-10-11

本文编辑 吕小东

引用本文:胡顺莲,徐金富.2025年ERS/ATS原发性纤毛运动障碍诊断指南更新亮点[J].中华结核和呼吸杂志,2026,49(2): 145-149. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20251011-00629.

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布新版 PCD 诊断指南(以下简称“2025版 ERS/ATS指南”)[4]。该指南应用 GRADE 方法学及“证据到决策”(evidence-to-decision, EtD)框架,对各项诊断技术的准确性进行了系统回顾和循证推荐,旨在提供一个更科学和更具操作性的诊断框架。

一、从线性流程到分层诊断

2025版ERS/ATS指南的核心变革在于诊断理念的变动,从提供一个逐步递进的诊断流程图,转向了基于多维证据进行综合研判的分层诊断体系。

1. 识别PCD的临床线索与筛查工具:PCD的症状多缺乏特异性,因此识别其独特的症状组合模式是早期诊断的关键。临床医生应对足月新生儿不明原因呼吸窘迫、自幼持续性咳嗽咳痰、长期持续的鼻炎和(或)鼻窦炎、难治性中耳炎、早发性支气管扩张症(支扩),不孕不育以及内脏反位的患者保持高度警惕。指南推荐使用基于症状的筛查工具以提高诊断效能。原发性纤毛运动障碍预测量表(primary ciliary dyskinesia rule, PICADAR)是一个包含7个维度的评分工具,专为自幼持续性咳嗽咳痰的儿童及青少年设计。该量表通过对新生儿期症状、内脏位置及耳鼻喉表现的综合评估来预测风险。Leight 标准则强调“不明原因的新生儿呼吸窘迫、早发的全年性咳嗽咳痰、早发的全年性鼻塞和内脏反位”这四者组合的鉴别价值。此外,PCD临床谱系不断扩大,部分患者可伴视网膜色素变性、骨骼异常等特征且无内脏反位,临床医生需对非典型表现保持警觉。

2. 诊断参考标准制定:新指南明确指出,没有任何单一测试能够100%确诊或排除PCD,诊断必须建立在临床表现相符与多项检测结果综合研判的基础上。为此,指南明确定义了诊断的“参考标准”(reference test):(1)基因检测:阳性基因检测的定义是在任何已知PCD相关基因中检出符合该基因已知遗传模式的致病性或疑似致病性变异。例如,常染色体隐性遗传的双等位基因突变,X连锁的半合子基因突变,以及常染色体显性的单等位基因突变。目前已知的基因及其变异均经过分级评估,其致病性证据详见临床基因组资源中心(clinical genome resource, ClinGen)运动性纤毛病变专家组(motile ciliopathy gene curation expert panel)维护的权威数据库。(2)透射电子显微镜(transmission electron microscope, TEM):TEM是通过结构分析确诊PCD的重要途径。纤毛超微结构缺陷主要分为两类:1类缺陷(外动力蛋白臂缺失、内外动力蛋白臂联合缺失、内动力蛋白臂缺失

伴微管结构紊乱)和2类缺陷(纤毛横截面中外动力蛋白臂缺失比例低于50%、中央微管对缺陷、微管结构紊乱伴纤毛数量减少及基体错位)。需要特别指出的是,约20%~30%的PCD患者超微结构分析结果可显示正常,此类人群需通过补充检测以支持诊断。

3. 诊断分类体系:2025版ERS/ATS指南将鼻呼出气一氧化氮(nasal nitric oxide, nNO)、高速视频显微镜(high-speed video microscopy, HSVM)和免疫荧光(immunofluorescence, IF)列为三大关键辅助检测。指南基于参考标准和三大关键辅助检测的结果组合,构建了包含“确诊 PCD”“高度可能为PCD”“疑似 PCD”“不太可能为 PCD”和“高度不可能为PCD”五类的分层诊断体系(表1)。

“高度可能为PCD”是新指南的核心亮点,它为基因或电镜结果不确定、但辅助检测(nNO、HSVM、IF)阳性且临床高度吻合的患者提供了明确的诊疗路径,解决了既往此类患者难以归类的困境。指南建议此类患者应在PCD专家中心随访并接受相应治疗,同时随着技术的进步定期重新评估诊断。此外,对于具有非常典型和强烈临床特征组合的患者(例如,同时存在内脏反位、支气管扩张和新生儿呼吸窘迫的患者),即使一整套诊断检测(包括基因检测和TEM)结果均为阴性,也不能完全排除PCD的诊断。这类患者应被归类为“疑似PCD”,并需要进行定期的复诊和重新评估,以待未来新的诊断技术或基因发现。

2025版 ERS/ATS指南的核心理念是PCD的诊断是一个综合评估的过程,而非依赖任何单一的“金标准”,并且新指南对“排除诊断”提出了前所未有的审慎要求。因为没有任何一项检测(无论是参考标准还是辅助检测)能同时达到100%的敏感度和100%的特异度。这意味着单独依赖任何一项检测都存在漏诊或误诊的风险。“高度可能为PCD”这一分类的设立,是本次指南的一大亮点。它直面了临床诊断中的不确定性,为那些具有典型临床表现但遗传或结构证据不完整的患者(尤其是成人起病、既往漏诊者)提供了明确的诊疗与管理路径。

二、辅助诊断工具循证推荐的重大更新

与2017 ERS 指南和2018 ATS指南不同, 2025版ERS/ATS指南对nNO、HSVM和IF三大核心辅助检测技术进行了系统评价,对其推荐等级和应用场景进行了调整(表2)。

1. nNO: 2025版ERS/ATS指南强烈推荐将经软腭闭合(如屏气或抗阻力呼气)的nNO检测作为

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表1 2025年ERS/ATS指南中PCD分层诊断标准

|诊断分类|诊断标准| |---|---| |确诊PCD|1. 在已知PCD致病基因(ClinGen定义为“确定性”或“强力”致病证据)中,发现两个致病性或可能致病性变异 2. 和(或)TEM显示为1类缺陷| |高度可能为PCD|情形1(基因学不确定): 1. 在已知PCD致病基因中发现1个或2个意义未明变异(VUS);或在“中等”致病证据的基因中发现两个致病/可能致病变异 2. 并且≥1项辅助检测结果(TEM、HSVM、IF)阳性 3. 并且检测结果与已知基因型-表型关系一致 情形2(TEM不确定): 1. TEM显示2类缺陷 2. 并且≥1项辅助检测结果(nNO、HSVM、IF)阳性 3. 并且检测结果与已知基因型-表型关系一致| |疑似PCD|1. ≥1项辅助检测结果(nNO、HSVM、IF)阳性 2. 并且基因或TEM检测结果阴性 3. 并且具有高度临床怀疑(下列症状≥2项):内脏反位、支气管扩张、新生儿呼吸窘迫、从小长期咳嗽咳痰和上下呼吸道症状| |不太可能为PCD|1. 辅助检测结果(nNO、HSVM、IF)不确定或矛盾 2. 并且基因或TEM结果阴性 3. 并且仅有低度临床怀疑(上述典型症状1项)| |高度不可能为PCD|1. ≥1项辅助检测(nNO、HSVM、IF)阴性 2. 并且基因检测阴性 3. 并且 TEM结果阴性 4. 并且仅有低度临床怀疑(上述典型症状1项)|

注:PCD:原发性纤毛运动障碍;ClinGen:临床基因组资源中心;nNO:鼻呼出气一氧化氮;HSVM:高速视频显微镜;IF:免疫荧光;TEM:透射电子显微镜;PCD诊断的起始点为患者具有PCD的临床怀疑(依据ATS/ERS临床标准),应进行的下一步检测包括nNO、HSVM、IF和(或)基因检测、TEM。本表反映检测组合的解释标准,各检测无固定先后顺序,且任何单项结果均非排他性诊断依据。阴性检测的定义包括:nNO>77 nI/min、HSV显示纤毛具有正常的“前摆-后摆”运动、IF检测正常,已知PCD致病基因检测为阴性.TEM检测正常

表2 2025年ERS/ATS指南与ERS和ATS既往指南的系统比较

|比较指标|2017 ERS指南|2018 ATS指南|2025 ERS/ATS指南| |---|---|---|---| |nNO|强推荐,定位为高效筛查工具|推荐,且在特定条件下可直接用于诊断|强推荐,定位为辅助诊断工具,并强调正常值不能排除PCD,不可独立用于诊断或排除| |HSVM|弱推荐,认可其价值但证据不足|因缺乏标准化和可及性问题,不推荐用于常规诊断|强推荐,首次系统评价并明确其核心价值,强调细胞“培养后”分析可极大提高特异度| |IF|未作推荐,视为研究工具|未作推荐,视为研究工具|强推荐,基于高质量证据将其纳入核心诊断路径,并明确其在VUS功能验证中的重要作用| |诊断分类|沿用传统的“确诊/可能/排除”等分类|沿用传统的“确诊/可能/排除”等分类|提出全新的分层诊断体系,引入“高度可能为PCD”分类,以科学管理诊断不确定性| |参考标准|强调TEM或基因检测的核心地位|强调TEM或基因检测的核心地位|明确提出“无单一金标准”,诊断必须基于临床表现和多项检测结果的综合判断|

注:nNO:鼻呼出气一氧化氮;HSVM:高速视频显微镜;IF:免疫荧光

PCD的辅助诊断工具(中等质量证据)。指南提出对nNO结果的解读必须谨慎:(1)正常值不排除PCD:部分基因型(如DNAH11突变)的患者nNO水平可能在正常范围。因此,如果患者临床高度可疑,即使nNO正常,也应继续进行其他检查。(2)阳性结果仅起支持作用:一个阳性的nNO值必须与其他检测结果(临床表现、TEM、基因检测等)相符,才能作为支持诊断的有力证据,它不能独立确诊。(3)低龄儿童的特殊性;对于无法配合完成腭闭合动作的低龄儿童,潮式呼吸法虽有参考价值但准

确性较低,解读时需更加审慎(极低质量证据)。此外,为保证结果的准确性和可比性,所有操作、设备和报告解读都应遵循ATS和ERS发布的技术标准指南。

ERS 2017指南对nNO给予强推荐,ATS 2018指南建议其在特定条件下可作为确诊依据之一。2025版ERS/ATS指南则将nNO统一并明确地定位为辅助诊断工具,态度更为审慎。指南基于最新的Meta分析(汇总敏感度93%,特异度88%),再次肯定了nNO高效的筛查价值。但同时反复强调,

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nNO正常值不能排除PCD,且不应作为独立的诊断或排除测试。

2. HSVM: 2025版 ERS/ATS指南强烈推荐使用HSVM评估纤毛搏动模式作为PCD的辅助诊断工具。尽管循证医学证据等级为极低,但专家组基于HSVM是唯一能直接可视化纤毛运动功能障碍的检测方法这一根本价值,并考虑到其在基因未明确病例中的关键诊断作用,最终做出了强推荐,但其应用有严格的条件。新指南强调,应尽可能采用细胞培养后的HSVM分析。因为培养前的原代细胞的纤毛功能可能受到感染、炎症等继发因素影响,导致假阳性。细胞培养后可以消除这些干扰,显著提高检测的特异度。HSVM的结果判读,尤其是对细微搏动异常的识别,极度依赖操作者和判读者的经验。因此,该技术应局限于样本量大、经验丰富的专业中心开展。HSVM同样不能独立诊断或排除。与其他辅助检测一样,HSVM的阳性结果需要与其他证据协同支持诊断,而阴性结果也不能完全排除PCD。

HSVM的应用在ERS 2017指南仅给予弱推荐,ATS 2018指南则因标准化和可及性问题建议不使用。2025版ERS/ATS指南基于HSVM是唯一能够直接观察纤活动态功能的检测手段这一核心价值,给予HSVM强推荐。更重要的是,新指南首次系统区分了“细胞培养前”和“细胞培养后”的HSVM分析。研究表明,培养后HSVM能有效排除继发性纤毛异常,特异度极高(98.1%),因此指南建议尽可能采用培养后分析。

3. IF:IF在2017/2018版指南中仅被视为有潜力的研究工具,未作推荐。2025指南基于高质量新证据,将其纳入核心诊断路径。研究数据显示,IF的特异度高达100%,但存在8%~27%的不确定结果;敏感度亦达84%~88%。IF具有成本相对较低、检测周期较短的优势。IF因其高证据等级的诊断效能而被强烈推荐。IF最强大的应用之一是可为意义未明变异(VUS)提供功能证据。当基因检测报告了一个VUS时,如果针对该基因编码蛋白的IF检测显示蛋白缺失或定位异常,就为该VUS的致病性提供了强有力的功能性证据。但是IF同样对质量控制要求极高。样本采集和处理的质量、多抗体组合时抗体种类的选择、抗体本身的质量和批次间差异等都会影响IF的准确性。因此,IF同样必须由经验丰富的实验室来执行,以避免不确定或错误的结果。与nNO和HSVM一样,IF的正常结果不

排除PCD,异常结果则需要与其他证据相互印证。

4. 未来诊断工具的展望:除了常规检测,指南还展望了可能有助于提高诊断率的新技术。当常规基因检测结果为阴性时,可考虑全外显子测序(whole exon sequencing, WES)或全基因组测序(whole genome sequencing, WGS),以发现新的致病基因或常规方法难以检测的非编码区、结构性变异。RNA测序可与DNA测序联用,用以验证剪接位点突变是否真的导致了异常剪接,或检测由启动子缺失等原因导致的基因表达量下降。肺放射性气溶胶纤毛黏液清除率(pulmonary radio-aerosol mucociliary clearance, PRMC)是一种评估肺部黏液纤毛清除效率的功能性影像学检查,对PCD诊断具有高敏感度和特异度,但需要患者配合且对技术要求高。

2025版 ERS/ATS指南对参考标准检测和辅助检测均未推荐固定的检测顺序,允许临床医生根据实际情况(如技术可及性、成本等)灵活选择检测项目。此外,指南还多次强调了所有检测手段的质量和技术规范的重要性,这关乎诊断结果的准确性。如果诊断经验或技术条件不足时,指南强烈建议将患者转诊至经验丰富的PCD诊断中心。

三、对中国PCD诊疗的启示与建议

2025版 ERS/ATS指南的发布,对推动我国PCD诊疗事业的发展具有极其重要的指导意义。结合我国国情,我们提出以下几点思考与建议。

1. 建立分级诊疗与转诊网络:影像学支扩是PCD最显著临床表现之一,2020年中国支扩联盟正式成立,发布了支扩诊治专家共识和支扩病因学诊断专家共识[5-6],建立了覆盖全国的多中心支扩诊疗规范化网络,出版了支气管扩张症专著。这些举措虽然大大优化和提升了我国支扩的病因学诊断水平,但我国支扩中的特殊类型PCD诊断资源分布不均,高度集中于少数大型医疗中心。应借鉴指南转诊至专家中心的建议,建立国家级或区域性的PCD诊断中心网络。基层医院重点关注PCD的高危临床特征,并使用PICADAR等工具进行初步筛查,及时将高度怀疑的患者转诊。

2. 推广适宜技术,优化筛查和检测组合:对于大多数区域中心,立即建立全套诊断平台尚不现实,可以优先开展nNO检测。这项技术相对投入较少、技术门槛较低、周转快,可作为区域内PCD筛查和初步诊断的核心手段。对于结果阳性或高度可疑的病例,再通过将样本(如DNA、细胞刷片)送至

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更高级别的诊断中心进行IF、TEM、HSVM或深度基因测序。

3. 加强标准化与质量控制:2025版ERS/ATS指南反复强调,所有检测必须在经验丰富的中心完成,并遵循标准化流程。我国应尽快组织专家制定符合国情的PCD各项诊断技术的操作规范和质量控制标准,并开展技师培训和实验室认证,确保诊断结果的准确性和可比性。中国支扩联盟将会依托中华医学会呼吸分会逐步推动这些工作。

4. 构建中国PCD数据库与基因谱:PCD具有显著的遗传异质性,不同人群的致病基因突变谱可能存在差异。我们应建立全国性的PCD患者登记系统和生物样本库,系统收集临床、影像、生理功能和遗传学数据,绘制中国人群的PCD基因突变图谱,这对于优化本土化的基因检测策略、开展遗传咨询和探索基因-表型关联至关重要。

2025年ERS/ATS PCD诊断指南是首部跨大西洋合作的循证指南,整合了近年来的基因与诊断技术进展,提出了更为细致和实用的诊断路径。新指南不仅强化了多项辅助检测的地位,还提出了“高度可能为”PCD这一实用分类,为临床医生提供了更灵活且准确的诊断框架。我国PCD诊疗尚处于起步阶段,本指南的实施将有助于推动国内PCD的规范诊断与系统管理。此外,2025年ERS/ATS指南为成人PCD的诊断提供了现代化的框架。我们

应充分借鉴其精髓,并结合中国“存量”成人患者众多的特点,着力构建一个从提高意识和规范诊断到综合管理和改善预后的完整临床路径,最终提升我国成人PCD的整体诊疗水平。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

参考文献

[1] Lucas JS, Barbato A, Collins SA, et al. European respiratory society guidelines for the diagnosis of primary ciliary dyskinesia[J]. Eur Respir J, 2017, 49(1): 1601090. DOI: 10.1183/13993003.01090-2016.

[2] Shapiro AJ, Davis SD, Polineni D, et al. Diagnosis of primary ciliary dyskinesia. An official American thoracic society clinical practice guideline[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2018, 197(12):e24-e39. DOI: 10.1164/rccm.201805-0819ST.

[3] 中国罕见病联盟呼吸病学分会,原发性纤毛运功障碍诊断与治疗中国共识专家组.原发性纤毛运动障碍诊断与治疗中国共识[J].上海医学,2020,43(4):193-202. DOI: 10.19842/j.cnki.issn.0253-9934.2020.04.001.

[4] Shoemark A, Goutaki M, Kinghorn B, et al. European Respiratory Society and American Thoracic Society guidelines for the diagnosis of Primary Ciliary Dyskinesia [J]. Eur Respir J, 2025: 2500745 [pii]. DOI: 10.1183/13993003.00745-2025.

[5] 支气管扩张症专家共识撰写协作组,中华医学会呼吸病学分会感染学组。中国成人支气管扩张症诊断与治疗专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,2021, 44(4):311-321. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20200617-00717.

[6] 中国支气管扩张症临床诊治与研究联盟,中华医学会呼吸病学分会,成人支气管扩张症病因学诊断专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,2024,47(10):921-932.DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240606-00315.

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