非小细胞肺癌MET免疫组织化学检测和判读标准中国专家共识（2023年版）

三、MET IHC检测方法和流程

1. MET IHC 检测的标本类型和前期处理：（1）标本的类型：经 $3.7\%$ 中性甲醛液固定、石蜡包

埋的肿瘤组织样本是MET IHC 检测的优选标本类型。EGFR‑TKI 耐药后的晚期NSCLC 患者应尽量进行肿瘤组织活检。有报道显示，随着疾病进展，患者转移灶中的MET 蛋白表达水平高于原发灶，具有时空异质性［31‑32。因此建议对于疾病进展的患者，推荐选择最新的样本进行MET IHC 检测，转移灶优于原发灶。在组织学标本不可获得的情况下，可尝试使用细胞学包埋蜡块标本进行MET IHC检测，但在报告中须注明标本类型。活检标本、细胞学标本应确保有足够的肿瘤细胞（至少100 个）进行评估，肿瘤细胞不足时，应加以备注说明。（2）标本的固定：所有肺癌标本离体后都应尽快固定（建议 $30\ \mathrm{{min}}$ 内，最长不超过1 h）。固定液量至少应为组织体积的4\~10 倍，也可达15\~20 倍。手术切除标本固定 $24{\sim}48\mathrm{~h~}$ 为宜，最长不超过 $72\,\mathrm{h}$ ；活检标本固定 $6{\sim}8\mathrm{~h~}$ 为宜，最长不超过 $24\,\mathrm{h}_{\circ}(3)$ 3）组织切片 $\textcircled{1}$ 未染色的甲醛固定石蜡组织切片置于室温不宜超过2 个月，以防抗原丢失 $\textcircled{2}$ 用于IHC 染色的切片，厚度以 $3{\sim}4~{\upmu\mathrm{m}}$ 为宜 $\textcircled{3}$ 完成检测的IHC 切片，可按常规长期保存 $\textcircled{4}$ 应有HE 染色切片作为比对。

【共识2】 强烈推荐EGFR‑TKI 耐药的晚期NSCLC 患者使用肿瘤活检组织标本进行MET IHC检测。在组织学标本不可获得的情况下，可尝试使用细胞学蜡块标本进行MET IHC 检测，但在报告中须注明标本类型。MET IHC 检测标本应确保有足够的肿瘤细胞进行评估。

2. MET IHC 检测方法和流程：IHC 通过抗原抗体之间的特异性结合来检测和定位细胞中的特异性抗原，基本流程可概括为：脱蜡，抗原修复，血清封闭非特异性结合位点，一抗结合抗原，二抗结合一抗，添加检测试剂以定位一抗［33］。IHC 检测的灵敏度和特异度受多种因素的影响，如抗原修复的方法、一抗的种类及浓度、孵育条件等，其中一抗的选择最为关键［34］。多种抗MET 抗体可用于MET IHC检测，包括单克隆抗体（如SP44、cMET 和MET4）、多克隆抗体（如AF276）和磷酸化MET 抗体（如pMET Y1349），其中最常用的是兔单克隆抗体SP44。临床试验中常用的MET IHC 抗体包括SP44、D1C1、3077 抗体等（表1）。目前已有多个试剂盒获得国家医疗器械产品备案用于MET IHC 检测。不同抗体的染色性能可能存在一定差异，一致性尚待进一步研究。SP44 抗体主要针对MET 的细胞内表位，研究表明SP44 抗体与RON 受体酪氨酸

激酶（MST1R，一种与MET 最为相似的同源蛋白）并无交叉反应。SP44 抗体的染色强度与MET 蛋白的表达水平显著正相关，SP44 的染色结果与蛋白印迹法、流式细胞检测和mRNA检测结果均具有较好的一致性［35］。这些结果进一步证明了SP44 抗体用于MET IHC检测具有较好的特异性和准确性。

在SAVANNAH［16］、TATTON［15，24］、NCT02099058［28］等多个大型临床研究中，Ventana MET（SP44）IHC检测法均被用作MET 过表达的诊断入组标准方法学，这些临床实践证据充分显示出Ventana 平台MET（SP44）IHC 检测对指导EGFR‑TKI 耐药后伴MET 过表达的晚期NSCLC 患者的分层和治疗决策制定具有重要临床意义。例如，SAVANNAH 研究中，MET 过表达的检测采用Ventana MET（SP44）IHC 标准实验流程，并在BenchMark Ultra 全自动免疫组织化学染色仪上进行检测，使用OptiView DAB Detection Kit试剂用于显色［16］。通过上述检测并联合FISH $62\%$ 的患者确认为MET 过表达和/或MET 扩增阳性（ $\mathrm{[HC~}50+$ 和/或FISH $5+$ ，即 ${\geqslant}50\%$ 的肿瘤细胞强着色和/或FISH 检测MET $\mathrm{GCN}{\geqslant}5$ 或MET/CEP7≥2），其中 $34\%$ 的患者为高水平MET 过表达/高水平MET 扩增（IHC 90+和/或FISH $10+$ ，即 ${\geqslant}90\%$ 的肿瘤细胞强着色和/或FISH 检测MET $\mathrm{GCN}{\geqslant}10$ ） $29\%$ 的患者为高水平MET 过表达（IHC ${90+}$ ，即 ${\geqslant}90\%$ 的肿瘤细胞强着色）。在这项研究中，Ventana MET（SP44）IHC 检测方法为获益人群的筛选奠定了基础。

【共识3】 建议使用循证医学证据充足的IHC检测平台、抗MET 抗体和二抗检测试剂，确保其临床有效性。

四、NSCLC MET IHC检测结果判读标准

低倍镜视野有助于初步观察切片的整体染色情况，识别强阳性、中等阳性的肿瘤细胞区域。为

更好地区分胞膜、胞质染色，更有利于观察比例变化及染色定位、判读强弱，通常将染色切片置于20 倍物镜下，必要时可结合40 倍物镜识别弱阳性肿瘤细胞。MET IHC 染色强度和阳性肿瘤细胞比例是判读的关键内容，临床研究中与治疗获益相关的阳性阈值可作为参考。IHC 检测中，MET 蛋白阳性表现为深浅不同的棕褐色着色，染色强弱与蛋白表达量相关。在NSCLC 中，过表达的MET 蛋白主要定位于细胞膜，细胞质中也会出现不同程度的表达。

SAVANNAH［16］、INSIGHT［25］、TATTON［15， 24］等研究均采用Clinical Score 标准［35］，结合染色强度和阳性肿瘤细胞比例进行MET IHC 评分。Clinical Score 判读标准见表2 和表3，根据染色强度可分为无着色、弱着色、中等着色、强着色4 类，分别表现为无染色、浅棕色、棕色和深棕色的胞膜和/或胞质染色。NSCLC MET IHC 染色结果示例见图1\~6。因NSCLC 组织中MET 蛋白的表达常存在明显的异质性，结合染色强度和阳性肿瘤细胞比例的综合评分系统对于异质性较强的样本尤为重要。研究结果也显示，对于同一病例的不同样本采用Clinical Score 评分进行判读，虽然特定染色强度的细胞比例可存在一定差异，但并不影响最终判读结果的一致性［35］。

目前MET 阳性细胞比例的阈值并无明确规定，多数临床研究采用 $50\%$ 的阈值作为入组标准。例如，INSIGHT 研究［25］和NCT01610336研究［26］入组的是 ${\geqslant}50\%$ 肿瘤细胞强着色或中等着色的患者，TATTON 研究［15， 24］和SAVANNAH 研究［16］中入组的是 ${\geqslant}50\%$ 肿瘤细胞强着色的患者。同时SAVANNAH 研究［16］进一步发现，若将 ${\geqslant}90\%$ 肿瘤细胞强着色作为阈值区分高水平MET 过表达人群，该部分人群相较于阳性人群接受赛沃替尼和奥希

表1 临床试验中MET 免疫组织化学染色检测方法汇总

|临床试验|药物人群|抗MET抗体|二抗检测试剂盒|检测平台| |---|---|---|---|---| | SAVANNAH[16] TATTON[15.24 ] |赛沃替尼+奥希替尼奥希替尼耐药|SP44抗体(Ventana)|OptiView Detection Kit|Ventana BenchMark Ultra| || 赛沃替尼+奥希替戾/第一、二、 三代 EGFR-TKI耐药 |SP44抗体(Ventana)|UltraView Detection Kit|Ventana BenchMarkXT| |NCT02099058[28. 36]T| Telissvs+厄洛替尼第一、二、三代 EGFR-TKI耐药 |SP44抗体(Ventana)|术提及|术提及| ||Teliso-v+奥希替尼/奥希替尼耐药|SP44抗体(Ventana)|术提及|术提及| | INSIGHT[25]| 特泊替尼+吉非替尼第一、二代 EGFR-TKI耐药 |D1C1抗体|术提及|Dako LINK 48| |NCT01610336[ 26 ]| 卡马替尼+吉非替尼/第一、二代 EGFR-TKI耐药 |3077抗体|术提及|木提及|

注：EGFR‑TKI示表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂

表2 染色强度评估标准

|染色强度|胞膜着色|胞质着色| |---|---|---| |强着色| 4倍物镜下深棕色至棕黑色的胞膜 染色,必须识别到膜的增厚 |4倍镜下可观察到| |||强染色| || 中等着色4倍或10倍物镜下棕色的胞膜染 色,缺少强信号的黑色,必须识 |4倍镜下可观察到| |||中等染色| |着色| 10倍或20倍物镜下浅棕色的胞膜 染色,没有膜的增厚 |莫4倍镜下可观察到| |无着色|在任何放大倍数下均未观察到染色无染色||

表3 MET免疫组织化学评分标准

||评分标准| |---|---| | …|≥50%的肿瘤细胞呈现强着色| | ≥…|≥50%的肿瘤细胞呈现中等着色或强着色.且|

替尼联合治疗的疗效出现了进一步改善（ORR $49\%\!:\!32\%$ ）。

除此之外，也有研究采用H‑score 评分系统进行MET 表达的判读［27‑28， 37］。该标准根据公式“ $^{\cdot}1\times$

（弱着色的肿瘤细胞百分数） $+2\times$ （中等着色的肿瘤细胞百分数） $+3\times$ （强着色的肿瘤细胞百分数）”计算最终的H‑score，结果范围为0\~300。在一项评估Teliso‑V 联合厄洛替尼治疗MET 过表达晚期NSCLC 患者疗效的研究中，研究者定义H‑score≥150 为MET 过表达阳性，定义H‑score≥225 为高水平MET过表达［27‑28］。

总之，MET IHC 判读标准的确定应以有效地筛选治疗获益人群为主要目标，仍需进一步研究。

【共识4】 结果判读建议参考Clinical Score 标准，结合肿瘤细胞胞膜/胞质染色强度以及不同染色强度肿瘤细胞百分比进行综合判读。

五、MET IHC检测报告

MET IHC 检测报告应充分呈现检测方法和判读结果，与治疗疗效相关的表达情况也应特别注明。鉴于当前抗体的多样性以及判读标准尚未统一，不同的检测方法和判读标准对结果的准确性存在较大影响，在MET IHC 检测报告中，除常规病理报告的基本内容和患者基本信息外，还应具体体现检测流程（如检测平台、抗体克隆号、染色剂）和检

 图1\~6 非小细胞肺癌MET 免疫组织化学染色结果；图1\~6 均使用BenchMark Ultra 平台、SP44 单抗和Optiview 显色剂，并参照SAVANNAH 研究的检测流程进行染色；图1 阳性评分 $^{3+}$ ，膜染色 图2 $^{3+}$ ，膜质染色 图3 $^{2+}$ ，膜染色 图4 $^{2+}$ ，膜质染色 图5 1+，膜染色 图6 0，无染色

测结果的详细信息。检测结果根据Clinical Score判读标准，呈现MET IHC 评分及不同染色强度MET阳性肿瘤细胞百分比，主要体现评分依据。具体建议为：评分为 $^{3+}$ 时，建议呈现强着色的肿瘤细胞百分比；评分为 $^{2+}$ 时，建议呈现中等着色和强着色的肿瘤细胞百分比；评分为 $1+$ 时，建议呈现弱着色及以上染色强度的肿瘤细胞百分比；评分为0 时，如有染色，建议呈现所有染色强度的肿瘤细胞百分比。如病例 $1\,,60\%$ 的肿瘤细胞呈现强着色， $40\%$ 的肿瘤细胞呈现中等着色，检测结果显示：3+（ $60\%$ 强着色）；病例2 $40\%$ 的肿瘤细胞呈现强着色 $60\%$ 的肿瘤细胞呈现中等着色，检测结果显示 $^{2+}$ （ $40\%$ 强着色 $60\%$ 中等着色）；病例 $3\,,20\%$ 的肿瘤细胞呈现强着色 $20\%$ 的肿瘤细胞呈现中等着色 $60\%$ 的肿瘤细胞呈现弱着色，检测结果显示：1+（ $20\%$ 强着色 $20\%$ 中等着色 $60\%$ 弱着色）；病例4， $40\%$ 的肿瘤细胞呈现弱着色 $60\%$ 的肿瘤细胞无着色，检测结果显示：0（ $40\%$ 弱着色 $60\%$ 无着色）。

SAVANNAH 研究中特别强调了 ${\geqslant}90\%$ 肿瘤细胞强着色的病例，该部分高水平MET 过表达人群接受赛沃替尼和奥希替尼联合治疗具有更为显著的疗效改善［16］。因此，检测结果呈现不同染色强度MET阳性肿瘤细胞百分比，有助于为后续用药提供参考信息。

此外，胞膜表达强弱应作为MET 染色结果判读的主要依据，胞质染色则作为辅助判断，对于仅有胞质染色而无胞膜染色的病例，可根据标准进行判读，但需在报告中注明。根据文献报道，MET 强染色更常见于胞膜，此外，肿瘤细胞不同的MET 阳性染色模式可能与临床疗效具有相关性，与以胞膜为主的染色模式相比，以胞质为主的染色模式可能预后更差［38］。

【共识5】 规范的MET IHC 检测报告应至少包含：1）MET IHC 使用的检测平台；2）使用的抗体来源及克隆号；（3）二抗检测试剂；（4）根据Clinical Score 判读标准的检测结果，包括MET IHC评分以及不同染色强度MET 阳性肿瘤细胞百分比；5）当出现特殊情况时（使用的检测样本为细胞学蜡块标本或仅有胞质染色等），需要进行注释补充说明。

六、MET IHC检测的质量控制

为确保标准规范地进行MET IHC 检测，实验室应做好质量控制工作，包括内部质控和外部

质控。

1. 内部质控：1）检测前：注意规范标本离体固定时间、白片及蜡块的储存条件。实验室应建立及优化MET IHC 的检测规范及标准操作流程，新试剂在投入临床应用前，应进行性能验证，并开展定期抽检。从事MET IHC 检测的技术人员和病理医师应进行必要的培训和能力评估。2）检测中：参照SAVANNAH 研究的检测流程做好抗体抗原修复时间、孵育时间及温度的优化，同时每例切片均应至少设置 $^{2+}$ 和 $^{3+}$ 的对照。阴、阳性对照可来源于病理科归档的诊断剩余人体组织病理蜡块。推荐将待检患者组织和对照组织置于同一载玻片上，最大限度确保检测条件的一致性［39］（3）检测后：实验室应定期开展室内MET IHC 检测的质量控制（包括常规检测切片的抽检复核，一段时间内 $^{0\sim3+}$ 检测结果所占比例的定期分析），并对所有参加评判的医师进行判读标准培训和判读结果比对，如出现判读不准者，需重新培训、考核后授权。规范化的报告需包含检测结果及必要的注释。

2. 外部质控：实验室应定期参加室间质评活动，以确保检测流程的规范性和检测结果的准确性。

【共识6】 实验室应做好MET IHC 检测质量控制工作，包括内部质控和外部质控，应定期参加室间质评活动。

MET IHC 检测流程的标准化以及判读标准的确立，有利于指导EGFR‑TKI 耐药后晚期NSCLC 的临床实践。在共识的使用过程中，一定要重视多学科合作，加强临床与病理的沟通交流，这有助于对检测结果的正确判断及对治疗疗效的客观评价。然而，本共识仍然存在一定的局限性，有待于进一步研究，补充足够的循证医学证据，不断完善MET IHC检测在NSCLC中的应用，从而为患者的个体化治疗提供更准确的指导。

资助说明 为保持独立性，本共识制订未接受任何资助，未受到资助影响

免责声明 本文中公布的专家共识内容由专家组成员依据现有医学证据及实践经验共同讨论形成，以帮助相关人员进行非小细胞肺癌MET 免疫组织化学检测或临床决策，其中的内容可能不够全面或不够充分。医学知识发展迅速，在本共识产生到发表期间可能出现新的证据，而这些可能并没有体现在本共识中。另外，因检测流程复杂、实验室条件差异以及患者之间存在个体差异等影响检测决策或结果，因此，本共识中内容的采用应结合检测条件、政策许可以及专业人员的独立专业判断。对本共识内容的使用是自愿的。专家组成员明确否认对文中所提及的任何产品具有商业性

目的。专家组对因使用本共识内容而造成的或与之相关的任何人身伤害或财产损失，或任何错误或遗漏不承担任何责任。本共识经过临床病理专家投票认可。

非小细胞肺癌MET 免疫组织化学检测和判读标准中国专家共识专家组成员（按单位名称汉语拼音字母顺序排列）：复旦大学附属肿瘤医院（李媛）；广东省人民医院（张庆玲）；广东省人民医院 广东省肺癌研究所（吴一龙）；河北医科大学第四医院（刘月平）；河南省人民医院（孔令非）；江苏省人民医院（张智弘）；空军军医大学西京医院（王哲）；山西省肿瘤医院（郗彦凤）；陕西省肿瘤医院（袁勇）；上海交通大学附属上海市胸科医院（韩昱晨）；武汉大学人民医院（袁静萍）；中国医学科学院肿瘤医院（邱田、应建明）利益冲突 所有作者声明无利益冲突

参 考 文 献

[1] Zheng R, Zhang S, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016[J]. J National Cancer Center, 2022, 2(1): 1‑9. https://doi. org. 10.1016/j. jncc. 2022.02. 002. [2] Barlesi F, Mazieres J, Merlio JP, et al. Routine molecular profiling of patients with advanced non‑small‑cell lung cancer: results of a 1‑year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT)[J]. Lancet, 2016, 387(10026): 1415‑1426. DOI: 10.1016/S0140‑ 6736(16)00004‑0. [3] Qiu T, Zhang F, Zheng B, et al. Ultra‑rapid Idylla ™ EGFR mutation screening followed by next‑generation sequencing: an integrated solution to molecular diagnosis of non‑small cell lung cancer[J]. Front Oncol, 2023, 13: 1064487. DOI: 10.3389/fonc.2023.1064487. [4] Li W, Qiu T, Ling Y, et al. Subjecting appropriate lung adenocarcinoma samples to next‑generation sequencing‑based molecular testing: challenges and possible solutions[J]. Mol Oncol, 2018, 12(5): 677‑689. DOI: 10.1002/1878‑0261.12190. [5] Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T, et al. EGFR mutation and resistance of non‑small‑cell lung cancer to gefitinib[J]. N Engl J Med, 2005, 352(8):786‑792. DOI: 10. 1056/NEJMoa044238. [6] Shi Y, Chen G, Wang X, et al. Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first‑line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation‑positive non‑small‑cell lung cancer (FURLONG): a multicentre, double‑blind, randomised phase 3 study[J]. Lancet Respir Med, 2022, 10(11): 1019‑1028. DOI: 10. 1016/S2213‑2600(22)00168‑0. [7] 中华医学会病理学分会 , 国家病理质控中心 , 中华医学会 肿瘤学分会肺癌学组 , 等 . 非小细胞肺癌 MET 临床检测中 国专家共识 [J]. 中华病理学杂志 , 2022, 51(11):1094‑1103. DOI: 10.3760/cma.j.cn112151‑20220606‑00491. [8] Christensen JG, Burrows J, Salgia R. c‑Met as a target for human cancer and characterization of inhibitors for therapeutic intervention[J]. Cancer Lett, 2005, 225(1): 1‑26. DOI: 10.1016/j.canlet.2004.09.044. [9] Drilon A, Cappuzzo F, Ou SI, et al. Targeting MET in lung cancer: will expectations finally be MET? [J]. J Thorac Oncol, 2017, 12(1): 15‑26. DOI: 10.1016/j. jtho. 2016.10. 014. [10] Solomon JP, Yang SR, Choudhury NJ, et al. Bioinformatically expanded next‑generation sequencing analysis optimizes identification of therapeutically relevant MET copy number alterations in >50, 000 tumors [J]. Clin Cancer Res, 2022, 28(21): 4649‑4659. DOI: 10.1158/1078‑0432.CCR‑22‑1321. [11] Sun B, Qiu T, Zeng X, et al. Detection of MET polysomy by next‑generation sequencing and its clinical relevance for MET inhibitors[J]. Cancer Res Commun, 2023, 3(4): 532‑539. DOI: 10.1158/2767‑9764.CRC‑22‑0438. [12] Qiu T, Li W, Zhang T, et al. Distinct MET protein localization associated with MET exon 14 mutation types in patients with non‑small‑cell lung cancer[J]. Clin Lung Cancer, 2018, 19(4): e391‑e398. DOI: 10.1016/j. cllc. 2017.12.006. [13] Wu YL, Soo RA, Locatelli G, et al. Does c‑Met remain a rational target for therapy in patients with EGFR TKI‑resistant non‑small cell lung cancer?[J]. Cancer Treat Rev, 2017, 61:70‑81. DOI: 10.1016/j.ctrv.2017.10.003. [14] Guo R, Luo J, Chang J, et al. MET‑dependent solid tumours‑molecular diagnosis and targeted therapy[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2020, 17(9):569‑587. DOI: 10.1038/ s41571‑020‑0377‑z. [15] Sequist LV, Han JY, Ahn MJ, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation‑positive, MET‑amplified, non‑small‑cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open‑label, phase 1b study[J]. Lancet Oncol, 2020, 21(3): 373‑386. DOI: 10.1016/ S1470‑2045(19)30785‑5. [16] Ahn MJ, Marinis F, Bonanno L, et al. MET biomarker‑based preliminary efficacy analysis in SAVANNAH: savolitinib+ osimertinib in EGFRm NSCLC post‑osimertinib[J]. WCLC, 2022, Abs. 08.02‑140. [17] Westover D, Zugazagoitia J, Cho BC, et al. Mechanisms of acquired resistance to first‑and second‑generation EGFR tyrosine kinase inhibitors[J]. Ann Oncol, 2018, 29 (suppl_1): i10‑i19. DOI: 10.1093/annonc/mdx703. [18] Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T, et al. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling[J]. Science, 2007, 316(5827):1039‑1043. DOI: 10.1126/science.1141478. [19] Johnson M, Garassino MC, Mok T, et al. Treatment strategies and outcomes for patients with EGFR‑mutant non‑small cell lung cancer resistant to EGFR tyrosine kinase inhibitors: focus on novel therapies[J].Lung Cancer, 2022, 170:41‑51.DOI: 10.1016/j.lungcan.2022.05.011. [20] Watermann I, Schmitt B, Stellmacher F, et al. Improved diagnostics targeting c‑MET in non‑small cell lung cancer: expression, amplification and activation?[J]. Diagn Pathol, 2015, 10:130. DOI: 10.1186/s13000‑015‑0362‑5. [21] 李雄峰 , 陈振文 , 郗彦凤 , 等 . 肺腺癌中 C‑met 表达与表皮生 长因子受体 ‑ 酪氨酸激酶抑制剂耐药的相关性 [J]. 肿瘤研究 与临床 , 2018, 30(1): 1‑6. DOI: 10.3760/cma. j. issn. 1006‑ 9801.2018.01.001. [22] Salgia R. MET in lung cancer: biomarker selection based on scientific rationale[J]. Mol Cancer Ther, 2017, 16(4): 555‑565. DOI: 10.1158/1535‑7163.MCT‑16‑0472. [23] Lv H, Shan B, Tian Z, et al. Soluble c‑Met is a reliable and sensitive marker to detect c‑Met expression level in lung cancer[J]. Biomed Res Int, 2015, 2015: 626578. DOI: 10.1155/2015/626578. [24] Hartmaier RJ, Markovets AA, Ahn MJ, et al. Osimertinib+ savolitinib to overcome acquired MET‑mediated resistance in epidermal growth factor receptor‑mutated, MET‑amplified non‑small cell lung cancer: TATTON[J]. Cancer Discov, 2023, 13(1): 98‑113. DOI: 10.1158/2159‑ 8290.CD‑22‑0586. [25] Wu YL, Cheng Y, Zhou J, et al. Tepotinib plus gefitinib in patients with EGFR‑mutant non‑small‑cell lung cancer with MET overexpression or MET amplification and acquired resistance to previous EGFR inhibitor (INSIGHT study): an open‑label, phase 1b/2, multicentre, randomised trial[J]. Lancet Respir Med, 2020, 8(11): 1132‑1143. DOI: 10.1016/S2213‑2600(20)30154‑5. [26] Wu YL, Zhang L, Kim DW, et al. Phase Ⅰ b/ Ⅱ study of capmatinib (INC280) plus gefitinib after failure of epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor therapy in patients with EGFR‑mutated, MET factor‑dysregulated non‑small‑cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2018,36(31):3101‑3109. DOI: 10.1200/JCO.2018. 77.7326. [27] Camidge DR, Morgensztern D, Heist RS, et al. Phase Ⅰ Study of 2‑or 3‑week dosing of telisotuzumab vedotin, an antibody‑drug conjugate targeting c‑Met, monotherapy in patients with advanced non‑small cell lung carcinoma[J]. Clin Cancer Res, 2021, 27(21): 5781‑5792. DOI: 10. 1158/1078‑0432.CCR‑21‑0765. [28] Camidge DR, Barlesi F, Goldman JW, et al. Phase Ⅰ b study of telisotuzumab vedotin in combination with erlotinib in patients with c‑Met protein‑expressing non‑small‑cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2023, 41(5): 1105‑1115. DOI: 10.1200/JCO.22.00739. [29] 中华医学会肿瘤学分会 , 中华医学会杂志社 . 中华医学会 肺癌临床诊疗指南 (2022 版 ) [J]. 中华医学杂志 , 2022, 102(23): 1706‑1740. DOI: 10.3760/cma. j. cn112137‑ 20220413‑ 00795. [30] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会 . 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 非小细胞肺癌诊疗指南 2023[M]. 北京 : 人民卫生出 版社 , 2023. [31] Whitsett TG, Fortin Ensign SP, Dhruv HD, et al. FN14 expression correlates with MET in NSCLC and promotes MET‑driven cell invasion[J]. Clin Exp Metastasis, 2014, 31(6):613‑623. DOI: 10.1007/s10585‑014‑9653‑6. [32] Benedettini E, Sholl LM, Peyton M, et al. Met activation in non‑small cell lung cancer is associated with de novo resistance to EGFR inhibitors and the development of brain metastasis[J]. Am J Pathol, 2010, 177(1): 415‑423. DOI: 10.2353/ajpath.2010.090863. [33] Tan W, Nerurkar SN, Cai HY, et al. Overview of multiplex immunohistochemistry/immunofluorescence techniques in the era of cancer immunotherapy[J]. Cancer Commun (Lond), 2020, 40(4):135‑153. DOI: 10.1002/cac2.12023. [34] Stumptner C, Pabst D, Loibner M, et al. The impact of crosslinking and non‑crosslinking fixatives on antigen retrieval and immunohistochemistry[J]. N Biotechnol, 2019, 52:69‑83. DOI: 10.1016/j.nbt.2019.05.003. [35] Koeppen H, Yu W, Zha J, et al. Biomarker analyses from a placebo‑controlled phase Ⅱ study evaluating erlotinib± onartuzumab in advanced non‑small cell lung cancer: MET expression levels are predictive of patient benefit[J]. Clin Cancer Res, 2014, 20(17): 4488‑4498. DOI: 10. 1158/1078‑0432.CCR‑13‑1836. [36] Goldman JW, Horinouchi H, Cho BC, et al. Phase 1/1b study of telisotuzumab vedotin (Teliso‑V) +osimertinib (Osi), after failure on prior Osi, in patients with advanced, c‑Met overexpressing, EGFR‑mutated non‑small cell lung cancer (NSCLC) [J]. J Clin Oncol, 2022, 40 (16_suppl): 9013‑9013. DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9013. [37] Wang J, Anderson MG, Oleksijew A, et al. ABBV‑399, a c‑Met antibody‑drug conjugate that targets both MET‑amplified and c‑Met‑overexpressing tumors, irrespective of MET pathway dependence[J]. Clin Cancer Res, 2017, 23(4): 992‑1000. DOI: 10.1158/1078‑0432. CCR‑16‑1568. [38] Casadevall D, Gimeno J, Clavé S, et al. MET expression and copy number heterogeneity in nonsquamous non‑small cell lung cancer (nsNSCLC) [J]. Oncotarget, 2015, 6(18): 16215‑16226. DOI: 10.18632/oncotarget.3976. [39] Torlakovic EE, Nielsen S, Francis G, et al. Standardization of positive controls in diagnostic immunohistochemistry: recommendations from the International Ad Hoc Expert Committee[J]. Appl Immunohistochem Mol Morphol, 2015, 23(1):1‑18. DOI: 10.1097/PAI.0000000000000163.

相关指南

• 老年晚期肺癌治疗专家共识（2025版） · 肿瘤内科 2025
• 原发性肺癌诊疗指南（2022版） · 肿瘤内科 2022
• 三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识（2022年版） · 肿瘤内科 2022
• 标准与规范 | 中华医学会肺癌临床诊疗指南（2024版） · 肿瘤内科 2024
• 中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版） · 肿瘤内科 2023
• Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2024版） · 肿瘤内科 2024
• 中华医学会肺癌临床诊疗指南（2024版） · 肿瘤内科 2024
• 标准与规范 | Ⅳ期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂中国治疗指南（2023版） · 肿瘤内科 2023