异基因造血干细胞移植治疗脑型肾上腺脑白质营养不良中国专家共识（2023）
一、cALD的诊断与评估
根据临床特征，ALD可以分为脑型（男性儿童、青少年、成人脑型）与非脑型如肾上腺脊髓神经病（adrenomyeloneuropathy，AMN）型、Addison型及女性ALD型［5］。非脑型ALD患者通常成年后发病，以肾上腺皮质功能不全、周围神经病及脊髓病变为主要临床表现。但近一半的男性ALD患者为cALD，其中约80%于儿童期起病［6］。cALD起病隐匿但进展迅速，早期识别至关重要。对于具有多动、行为异常、语言困难等认知行为障碍且伴有头颅MRI典型改变的男性患者需高度怀疑cALD。脑白质影像异常比神经系统临床症状出现更早［6］，随着疾病进展，常出现学习困难、注意力缺陷等行为问题，并在随后的6个月至2年内出现认知能力下降、共济失调、皮质盲、耳聋及癫痫发作等，常在确诊5~10年内死亡［7］。 cALD的诊断需综合临床表现、家族史、影像特征、VLCFA水平及基因突变分析。虽然大多数ALD患者会出现VLCFA水平升高，但VLCFA水平可受样本质量及饮食结构（如生酮饮食或富含芥酸）的影响呈假阳性或假阴性［5］，故高度怀疑ALD时，需进行ABCD1基因突变分析［8］，存在该基因的致病性变异即可确诊ALD［9］。对于具有家族先证者的患者，可通过VLCFA水平和ABCD1基因筛查得以早期确诊。但ABCD1基因突变类型、VLCFA水平高低及家族史均不能预测cALD的发生、发展和进程［9, 10］。目前美国、荷兰等国家已使用C26∶0溶血磷脂酰胆碱串联质谱方法对新生儿进行ALD疾病筛查，阳性者进一步行VLCFA水平及ABCD1基因突变分析以确诊，并转诊至神经内科和内分泌科随访，使cALD患者可获得更早期的治疗和更好的预后［11, 12］。 头颅MRI是识别早期cALD的唯一方法。对确诊ALD的患儿，推荐3~12岁每6个月1次，3岁前及12岁后每年1次进行头颅MRI检查［13］。对于成人患者，可据临床症状决定评估时机及频率。首次头颅MRI评估未发现明显异常的ALD患儿，应在3~6个月内复查，力求尽早识别cALD［14］，一旦出现典型影像学脑白质改变即可诊断cALD。 cALD的严重程度主要依靠影像学评估与神经功能评估，分别使用Loes评分与NFS进行评价［2, 3］。Loes评分是基于cALD颅内受累部位、脑萎缩程度而制定的0~34.00分的MRI严重程度评分系统，主要评估的受累部位包括幕上白质、胼胝体、视觉通路、听觉通路、额桥皮质脊髓投射纤维；幕上白质分为顶枕区、前颞区、额区；前颞、后颞以中脑前缘为界，后颞区被认为包括在顶枕区内；脑室周围和皮层下白质区被定义为与皮层灰质厚度大致相等的白质，二者间的白质为中央白质；若累及双侧，评1.00分，若累及单侧或对某一特定部位是否累及有疑问，评0.50分；若后续复查中某一部位信号改善，评0.50分；若其后连续2次复查中某一部位信号改善，评0.25分。各部位具体评分如下：顶枕部、额部及前颞部的室旁、中央和皮质下，共9个部位，每部位最高1.00分；胼胝体的膝部、压部和体部，共3个部位，每部位最高1.00分；视觉通路的视放射、外侧膝状体和Meyer襻，共3个部位，每部位最高1.00分；听觉通路的内侧膝状体、下丘侧支、外侧丘系和脑桥斜方体，共4个部位，每部位最高1.00分；额桥-皮质脊髓投射纤维的内囊、脑干，共2个部位，每部位最高1.00分；其他部位如基底节、小脑和丘脑部，共3个部位，每部位最高1.00分；评估顶枕区、前颞区、额叶、胼胝体膝部、胼胝体压部、小脑和脑干部位是否出现局限性脑萎缩，共7个部位，每部位最高1.00分；评估广泛性脑萎缩程度，若双额角直径/颅骨内板距离为40%~50%评1.00分，>50%则评2.00分，若三脑室宽度为5~10 mm评1.00分，>10 mm则评2.00分；总最高分34.00分［2］。典型 cALD头颅MRI常见改变部位及表现见图1。NFS则是对临床症状进行评分，出现听力丧失1分，失语症1分，无法交流3分，视野受损或缺失1分，皮质盲2分，吞咽困难2分，需鼻饲管喂养2分，奔跑困难或反射亢进1分，因肌肉痉挛或痉挛步态导致行走困难但无需辅助1分，需他人辅助的痉挛步态2分，需要轮椅者2分，不能自主运动3分，粪或尿失禁1分，粪尿完全失禁2分，非热性惊厥1分，满分为25分。评分越高，中枢神经系统损伤越严重［3］。 二、allo-HSCT的利弊及预后 allo-HSCT是治疗cALD的主要方法，目前尚不完全清楚其作用机制，可能与供体来源单核巨噬细胞恢复或减轻cALD中枢神经系统炎症损伤相关［15, 16］。allo-HSCT仅能改善早期cALD患者预后，且病情通常在allo-HSCT 1~2年后才得以稳定，故强烈推荐一旦头颅MRI提示异常就立即启动allo-HSCT。allo-HSCT并不能纠正ALD患者的肾上腺皮质功能不全和脊髓神经症状，故非cALD患者不建议进行allo-HSCT治疗［17］。同一家族相同基因突变类型的同胞亦可能出现不同疾病进程，故具有家族史的ALD患者在未发展为cALD之前亦不建议进行allo-HSCT治疗［10，13］。 allo-HSCT后cALD患者的长期总生存率为56%~90% ［18, 19］。原发病进展是allo-HSCT后最常见的死亡原因［19, 20］。allo-HSCT获益与Loes评分、NFS及白质病变部位等因素有关。allo-HSCT前Loes评分≥10.00分或NFS>1分的患者，allo-HSCT后脑功能无法得到明显改善，甚至可能继续恶化，使移植相关死亡风险显著升高，长期生存率不足60%［21］。而allo-HSCT前Loes评分\n \n 表1 cALD患者异基因造血干细胞移植利弊评估\n \n \n 类型\n NFS(分)\n Loes评分(分)\n 运动及语言\n 口腔运动功能及喂养方式\n 癫痫*\n 认知功能\n \n \n 利>弊\n 0\n 0.50~9.50\n 正常\n 正常\n 无\n 注意力、学习或行为轻度异常\n \n \n 利弊相当\n 1-2\n 10.00~13.00\n 轻微运动缺陷\n 正常\n 无\n 注意力或行为中度异常、学习障碍\n \n \n 弊>利\n ≥3\n ≥14.00\n 肌肉痉挛、需辅助行走或轮椅\n 失语、吞咽困难、鼻饲喂养\n 有\n 听力障碍、神经认知减退\n \n\n\n
三、cALD行allo-HSCT的适应证与禁忌证
结合国内外临床研究数据及经验，本共识建议allo-HSCT的适应证为Loes评分0.50~9.50分和或NFS 0分的cALD；allo-HSCT的禁忌证为出现主要神经功能障碍症状，如：气道保护功能丧失、慢性误吸、难以控制的癫痫发作、活动性或难以控制的机遇性感染、严重脊柱侧凸、需要吸氧或辅助通气及昏迷的cALD，此时allo-HSCT将加速患者炎症性脱髓鞘及神经功能衰退，增加移植相关病死率，缩短患者生存时间［4］；而Loes评分10.00~13.00分和（或）NFS为1~2分的cALD是HSCT相对适应证。
四、allo-HSCT供体及移植物选择
由于cALD进展迅速、移植窗口期短，需尽快选定供者。同胞全相合非携带者是首选供体。一旦确诊cALD，即应对家族其他成员进行ABCD1基因及人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）配型等检测，以尽快明确其携带及患病情况［4，14］，携带者不推荐作为供体［9，25, 26］。脐带血有快速易得、配型要求低和重度移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）发生率低等优势，可作为无同胞全相合供体或快速进展性cALD患者的优先选择。建议对脐带血细胞进行ABCD1基因检测，以避免应用携带者或患者的脐带血［4］。对于病情非急速进展的cALD患者，非血缘全相合或HLA 9/10相合供体也是理想的供体来源。我国单倍体allo-HSCT经验丰富，非携带者亲缘单倍体供体具有快速易得、干细胞数量充足的优势，常作为供体选择。选择配型不全相合供体时，应避免选用抗供者特异性HLA抗体阳性的供体。
五、allo-HSCT预处理方案
研究提示，减低强度预处理会导致较高的移植失败率或移植后长期混合嵌合，90%以下的嵌合状态会影响cALD的allo-HSCT疗效，故通常选择清髓性预处理［27］。由于全身放疗会加重神经系统的损伤，故应尽量避免。常见清髓性预处理方案是白消安联合环磷酰胺，或可用氟达拉滨替代环磷酰胺以减轻不良反应［28］。预处理期间应注意白消安的药代动力学监测、癫痫预防和美司钠预防出血性膀胱炎。allo-HSCT过程中可能会出现肾上腺皮质功能不全，需使用应激剂量的肾上腺皮质激素。allo-HSCT前有癫痫病史的患者需继续接受抗癫痫治疗［4］。
六、GVHD的防治
环孢素是目前基础的GVHD预防药物，一般维持谷浓度水平为150 μg/L左右，脐带血作为移植物建议联合吗替麦考酚酯，无关供体移植物建议联合短程小剂量甲氨蝶呤（移植后第1、3、6、11天），单倍体供体移植物在环孢素与甲氨蝶呤基础上联合吗替麦考酚酯。GVHD对cALD无益，为减少GVHD风险，推荐使用抗胸腺细胞球蛋白（anti-thymocyte globulin，ATG）对无关供体及单倍体供体allo-HSCT进行GVHD预防，亦可尝试采用后置环磷酰胺方案。Ⅱ级及以上GVHD可采用甲泼尼龙（2 mg/kg）或其他二线抗GVHD药物。甲泼尼龙或泼尼松是常用GVHD治疗药物，但是由于前两者对内分泌系统的不良反应及对儿童生长发育的影响高于氢化可的松，不建议长期用于替代治疗［29］。
七、allo-HSCT后的管理
（一）随访计划 allo-HSCT早期（12个月内）感染及GVHD等并发症发生率高，使用抗排异药物较多，主要由移植医生随访。应常规在移植后1、3、6、12个月评估植入状态、GVHD情况、感染风险及重要脏器功能。allo-HSCT 1年后建议多学科共同管理。基于cALD疾病特点，需尽早发现疾病相关进展、减少移植相关并发症并客观评估allo-HSCT疗效。远期评估内容及频率如下［30］：（1）神经认知功能：每年1次，随访至移植后5~10年；（2）周围神经功能：每年1次，随访终身；（3）肾上腺皮质功能：每半年1次，随访终身（生长发育停滞后可适当延长至每年1次）；（4）甲状腺功能：每年1次，随访至移植后5年；（5）性激素及生长发育：每年1次，随访至成年；（6）头颅MRI：每年1次，随访至移植后5~10年（若出现新发神经系统症状或进展，建议及时评估）。 （二）原发病评估及管理 1.神经认知功能评估：allo-HSCT前需进行神经认知功能评估以确定患者基线水平，除常规病史询问、神经系统查体、头颅MRI、Loes评分和NFS外，还应使用初级或韦氏儿童智力量表、语言学习测试量表、儿童行为评估系统，对患者的理解、推理、记忆及反应速度和语言学习记忆等方面进行基线评估。allo-HSCT前NFS及Loes评分低的患者建议移植后1年开始评估认知功能，每年1次，至移植后5年；评分高的患者建议随访至移植后9~10年［31］。 部分cALD患者allo-HSCT后1个月头颅影像学评估即可发现头部原有脱髓鞘病变周围的强化征消失［22］，可能与脑内炎症的改善相关。allo-HSCT前NFS≤1分的患者头颅影像学常可维持持续正常，NFS≥2分者的Loes评分于allo-HSCT后18个月左右方可逐步稳定。大部分无症状cALD患者在allo-HSCT 后1~2年后疾病趋于稳定，小部分患者在allo-HSCT 2年内仍可进展。allo-HSCT后头颅MRI变化与VLFCA水平呈正相关［22］。关于疗效评估，有报道认为allo-HSCT 2年后Loes评分增加正常上限2倍，同时皮质醇水平
引用 / 出处
中华儿科杂志. 异基因造血干细胞移植治疗脑型肾上腺脑白质营养不良中国专家共识（2023）[S/OL]. 2023.