新生儿高胆红素血症诊治指南（2025）

一、指南制订的过程与方法

1. 概述:本指南制订步骤参考世界卫生组织2014年发表的“世界卫生组织指南制订手册”以及指南研究和评估工具第二版(appraisal of guidelines, research and evaluation II, AGREE II)[8],并参考国际实践指南报告规范撰写指南文件。本指南工作组成立于2023年6月,制订前已在国际实践指南注册与透明化平台(http://www.guidelines-registry.cn)进行了注册(PREPARE-2023CN645),计划书可以通过该平台获取。

2. 临床问题的遴选和确定:在文献查询、既往指南或共识中存在的问题、新生儿学组成员共识会议等的基础上,指南制订专家组成员通过2次专题讨论会遴选确定了5个方面的15个临床问题。临床和方法学专家针对每个临床问题,基于人群、干预、对照、结局(population, intervention, comparison, outcome, PICO)的原则制订检索策略。本指南的推荐说明中重点报告对临床决策重要且关键的结局指标。

3. 证据的检索、提取与评价:检索数据库包括 Medline、Embase、the Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库、英国国家卫生与保健研究所(National Institute for Health and Care Excellence, NICE)等数据库。检索的关键词为“新生儿”“早产儿”“指南”“高胆红素血症”“黄疸”“胆红素脑病”或“newborn”“preterm”“guideline”“hyperbilirubinemia”“jaundice”“bilirubin encephalopathy”,检索限定为2004年1月至2024年8月的中英文文献。纳入与临床问题相关的临床实践指南、专家共识、系统评价、Meta分析及原始研究等研究证据,并对随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)进行偏倚风险评估。

4. 推荐意见、证据概述和推荐说明:本指南采用证据推荐分级的评估、制订与评价(grading of recommendations assessment, development and evaluation, GRADE)方法[9-10],结合相关临床实践指南推荐,对证据质量和推荐意见的推荐强度进行分级(表1),并在此基础上根据临床实际,增加了“特殊情况”(X),即临床不可能进行验证试验,而实际的利或弊已经非常明显[11]。最终利用改良德尔菲

表1 证据质量及推荐强度分级

|分级|具体描述| |---|---| |证据质量|| |高(A)|非常有把握观察值接近真实值| |中(B)|对观察值有中等把握:观察值有可能接近真实值,但也有可能差别很大| |低(C)|对观察值的把握有限:观察值可能与真实值有很大的差别| |极低(D)|对观察值几乎没有把握:观察值与真实值可能有极大差别| |特殊情况(X)[11]|在特殊情况下,无法获得证据但明显有益或有害的推荐类别| |推荐强度|| |强(1)|明确显示干预措施利大于弊或弊大于利| |弱(2)|利弊不确定或利弊相当|

法分别进行了1次网络会议及2轮网络投票,共52名专家参与投票,每条推荐意见共识率达到80%以上即达成专家共识,形成最终推荐意见及推荐强度。该项工作于2024年10月完成。

5. 推荐意见的外审和批准:指南推荐意见初稿由外部同行专家评审,根据专家的反馈意见或建议进行改进,最后提交指南指导委员会批准。

6. 指南传播、解读和更新:在新生儿相关的学术会议进行介绍和指南解读,有计划地在全国范围内组织儿科、新生儿科等医护人员学习指南相关内容并正确使用,同时通过网络学术平台进行传播。以后拟根据临床新的研究证据每6~8年适时更新。

7. 指南适用人群:目标人群为所有新生儿。指南的使用人群为各级医院从事新生儿评估或疾病诊治的医护人员,包括产科、儿科、新生儿科、社区全科等。

二、相关临床问题的推荐意见及证据

(一) 新生儿高胆红素血症的监测与评估

临床问题1:如何进行新生儿胆红素水平的 监测?

推荐意见1:所有新生儿出生后至少每12小时在自然光线下或者白色光源下目测1次皮肤黄染的情况。生后24h内肉眼可见皮肤黄染的新生儿应测定经皮胆红素(transcutaneous bilirubin, TcB)或血清总胆红素(total serum bilirubin, TSB)水平,其中 TSB水平是评估风险及指导干预的决定性指标(1A)。

推荐意见2:对于TcB≥257 µmol/L(15 mg/dl)或与光疗阈值的距离<51 µmol/L(3 mg/dl)的新生儿,应检测 TSB(2C)。

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虽然 TSB 中包含一定量的直接胆红素,但直接胆红素同样能竞争性结合白蛋白,使游离胆红素水平升高,因此临床上采用 TSB 来评估高胆红素血症的风险并决定是否需要干预。尽管皮肤黄染出现的规律是从头面部开始,随着黄疸加剧逐渐向下蔓延至躯干、四肢直至足底,但仅凭肉眼观察皮肤黄染的范围来评估高胆红素血症的严重影响不可靠[12]。TcB是非常便捷的胆红素无创测定方法,临床证据显示用TcB常规筛查可有效降低重度高胆红素血症的发生率[13]。当胆红素水平处于一定范围内,TcB与 TSB 具有很好的相关性[14], TSB < 257 µmol/L (15 mg/dl) 时,两者差值 <51 µmol/L (3 mg/dl),因此可以用TcB作为筛查工具,有效减少采血次数;但当TcB≥257 µmol/L (15 mg/dl)或与光疗阈值的距离<51 µmol/L (3 mg/dl)时,两者差值也增大,因此需要测定 TSB 以准确评估高胆红素血症的严重程度[14-15]。本指南定义 TSB 342~< 427 µmol/L (20~<25 mg/dl) 为重度高胆红素血症, 427~<510 µmol/L (25~<30 mg/dl) 为极重度高胆红素血症, ≥510 µmol/L (30 mg/dl) 为危险性高胆红素血症。

临床问题2:如何对重度高胆红素血症的高危因素和风险进行评估?

推荐意见3:所有新生儿生后48h内常规检测胆红素水平,对存在严重高胆红素血症或胆红素神经毒性高危因素的新生儿增加监测频率(1B)。

推荐意见4:对存在高危因素的新生儿,应进行详细体格检查、完善相关实验室检查并询问家族史及母亲既往分娩新生儿的黄疸史(1C)。

推荐意见5:出生胎龄≥35周的新生儿可根据TcB或TSB小时龄列线图中胆红素所处的百分位区间进行风险评估,并作为预警和(或)干预的依据(2C)。

对新生儿发生严重高胆红素血症或胆红素神经毒性的高危因素进行评估对于制订后续的监测、干预和随访方案均十分重要。推荐意见3中提及的高危因素包括:(1)早产、低出生体重;(2)生后24h内出现黄疸;(3)产科出院前测得的TcB或TSB接近光疗阈值;(4)怀疑有任何原因导致的溶血即胆红素上升速率过快,表现为TSB每天上升>85 µmol/L (5 mg/dl)或出生24h内每小时上升>5 µmol/L (0.3 mg/dl)、出生24h后每小时上升>3.4 µmol/L (0.2 mg/dl); (5)住院期间需要光疗;(6)低蛋白血症(足月儿血清白蛋白<30 g/L,早产儿

血清白蛋白<25 g/L);(7)家族中有曾经接受光疗或换血者;(8)能够引起红细胞破坏增加的遗传性疾病,如我国南方较为常见的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD)缺乏症;(9)喂养不足,生理性体重下降明显;(10)头颅血肿、皮下大片淤血或其他内脏出血,肝脏血管瘤或血管内皮瘤、卡梅综合征等;(11)败血症。

自 Bhutani 等[16]的新生儿小时龄胆红素风险评估曲线应用于新生儿实践以来(图1),一直被作为临床高胆红素血症预警或干预的参考;国内学者构建了大样本的新生儿TcB小时龄列线图(图2),其出生6d内的胆红素变化趋势与图1曲线相似,TcB的平均数值大约比 TSB 偏低 34 µmol/L (2 mg/dl)[17],与以色列报告的TcB小时龄曲线接近[18]。因此在获得新的证据以前,采用图1和图2曲线进行评估是可行的。对于6日龄以上的新生儿,胆红素水平已呈下降趋势,且肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(uridine diphosphate glucuronosyltransferase, UGT)系统逐渐成熟,胆红素脑损伤的机会减少,国际上一些主要的高胆红素血症管理指南中,将这些曲线从出生3~4 d开始即进行平行延伸[15,19]。

临床问题3:如何进行新生儿溶血症的筛查和相关评估?

推荐意见6:当胆红素水平快速上升,每小时上升 >5 µmol/L (0.3 mg/dl) (出生24 h内)或>3.4 µmol/L (0.2 mg/dl) (出生24 h后),建议进行同族免疫性溶血症的筛查、母婴血型鉴定及抗人球蛋白试验(1B)。

推荐意见7:如有条件可测定呼气末一氧化碳(end tidal carbon monoxide corrected for ambient carbon monoxide, ETCOc)或血碳氧血红蛋白;当高胆红素血症伴 ETCOc>1.7 ppm (ppm为百万分之一),提示溶血可能(1C)。

我国同族免疫性溶血症中最常见的是ABO血型不合。在一项胆红素脑病病因调查中,ABO溶血占30%[5];Rh血型不合虽相对少见,但由于我国尚未开展对于Rh阴性母亲的抗D免疫血清预防,其溶血程度仍比较严重。因此,对于生后24h内出现高胆红血症的患儿应尽早进行母子血型鉴定和抗人球蛋白试验。

体内胆红素水平反映的是胆红素产生和清除的综合状况。生后数天内新生儿肝脏 UGT 活性不足成人的1%,处理胆红素的能力普遍较低,因此,

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 图1 高胆红素血症风险评估的新生儿血清总胆红素小时龄列线图线图

溶血导致红细胞破坏、胆红素产生增多是胆红素水平快速上升的主要原因[20]。出生数天后随着 UGT活性的成熟,肝脏处理胆红素能力增加,此时即使仍然存在红细胞破坏,胆红素上升的速度也将放慢,因此仅凭胆红素上升速度不能精确地反映溶血严重程度,而应借助更为敏感的指标。

由于红细胞破坏后产生的血红素在代谢为胆红素的过程中会产生等摩尔的一氧化碳气体,因此测定ETCOc 能够较精准地反映溶血时胆红素的产生速率[20]。较大样本的研究显示我国正常新生儿ETCOc 测定值的$P_{95}$为1.7 ppm,超过该数值提示红

图2 高胆红素血症风险评估的新生儿经皮胆红素小时龄列

细胞破坏增多,存在溶血,并可据此预测胆红素水平升高的趋势以及需要干预的可能性[21]。有学者认为ETCOc增高是诊断新生儿溶血的“金标准”[22]。

新生儿ABO溶血时,不一定有明显的血红蛋白下降;生后早期血网织红细胞水平较高且个体差异大,因此这些均无法作为诊断溶血的敏感指标。抗人球蛋白试验特别是直接抗人球蛋白试验(direct antiglobulin test, DAT)阳性,常被作为同族免疫性溶血症的诊断依据,但DAT阳性率低且并非所有DAT阳性的ABO血型不合新生儿都发生溶

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血。Elsaie 等[23]研究发现,如果以ETCOc水平上升作为溶血依据,则DAT阳性的ABO血型不合新生儿只有27%发生溶血。抗体释放试验(也称洗脱试验)是国内诊断新生儿同族免疫性溶血症的常用指标。国内临床队列报告发现在MN血型不合的同族免疫性溶血症中,有较多抗体释放试验阳性但DAT阴性的病例,显示抗体释放试验在诊断免疫性溶血症中的价值[24],也有研究提示在DAT阴性时做抗体释放试验可增加ABO溶血的检出率[25]。但由于抗体释放试验在红细胞表面仅有少量抗体结合时即可出现阳性结果[26],因此单纯抗体释放试验阳性时需结合溶血的其他特异性指标如ETCOc进行综合判断。

临床问题4: 如何进行G6PD缺乏症的筛查与诊断？

推荐意见8:所有新生儿常规进行G6PD活性筛查(1B),对具有G6PD缺乏症或遗传高危因素的新生儿,给予部分药物前应进行用药咨询(1C)。

推荐意见9:对非同族免疫所致的溶血性高胆红素血症,或未曾接受G6PD筛查的高红素血症患儿,应检测或复查G6PD活性或进行G6PD基因筛查(1B)。

在我国,G6PD缺乏症是除了同族免疫性溶血症以外引起严重高胆红素血症和胆红素脑病的常见原因[5]; G6PD缺乏症患儿常有家族史,地域上多数分布于我国南方的广东、广西、海南、云南、贵州等地区。出生时的氧化应激、感染或某些药物暴露都可能诱发溶血,表现为胆红素水平突然急剧上升,常规的溶血实验室检查可无阳性发现[27],结合ETCOc后检测的敏感性显著提升[28]。世界卫生组织建议在男性患病率达到3%~5%甚至更高的地区应常规开展G6PD缺乏症的产前健康教育及新生儿筛查,各地区应结合本地区G6PD缺乏症的流行病学资料及对公众健康的危害程度,选择性开展该项新生儿疾病筛查[29]。国内自1981年开展新生儿疾病筛查以来,多省市逐步增加了G6PD缺乏症的筛查项目,并于2017年制订了G6PD缺乏症新生儿筛查诊断和治疗专家共识[30]。常用筛查方法为生后早期采集干血滤纸片,通过荧光定量法或荧光斑点法测定G6PD酶活性,其临床意义与基因筛查接近[31];但也有研究认为酶活性检测并不一定反映临床表型,而基因变异所致的G6PD不稳定可导致严重的后果[32],另外,如果是换血以后采集的血样, G6PD酶活性降低可能不明显,从而出现假阴性

结果[15]。

(二) 新生儿高胆红素血症的干预

临床问题5:出生胎龄≥35周新生儿高胆红素血症的光疗和换血指征是什么?

推荐意见10:出生胎龄≥35周的晚期早产儿和足月儿应结合出生胎龄、日龄和是否存在严重高胆红素血症或胆红素神经毒性的高危因素,参照光疗曲线进行干预(1A)。当TSB降至低于光疗阈值以下50 µmol/L(3 mg/dl)时停止光疗(1C)。

推荐意见11:推荐光照强度≥30 µW/(cm$^{2}$·nm)的强光疗,所用光源平均波长为475 nm(范围460~490 nm)(1B)。

推荐意见12:已经出现急性胆红素脑病(acute bilirubin encephalopathy, ABE)症状或体征者,应立即实施换血(1C)。

推荐意见13:若 TSB 达到或超过换血阈值,应立即实施换血;如果在换血前及必要的检查期间经过强光疗 TSB 已降至换血阈值以下且患儿无 ABE 表现,可暂不换血,继续强光疗,同时至少每2小时监测1次 TSB 直至低于换血阈值以下 34 µmol/L (2 mg/dl),然后延长监测间隔(1C)。

推荐意见14:根据高胆红素血症的风险确定停止光疗后监测 TSB的时间;低风险新生儿推荐停光疗后24h进行首次 TSB监测,对于生后48h内接受光疗、抗人球蛋白试验阳性、已知或怀疑各种溶血者,应在停光疗后6~12h即进行首次监测。(2C)

图3和图4分别为出生胎龄≥35周新生儿的光疗和换血阈值曲线。光疗治疗新生儿高胆红素血症的效果具有较强的证据,可显著减少极重度高胆红素血症和换血比例[1]。新的光疗设备多采用波长较窄的LED光源,光照强,产热少。近年的临床RCT研究显示,和传统波长459 nm相比,波长为478 nm的光源降低血清胆红素的效率更高[33]。鉴于目前家庭光疗不能保证光疗设备的可及性与质量的标准化,且无法保证家庭光疗期间胆红素水平的监测,因此现有条件下暂不推荐家庭光疗。

2004年美国儿科学会(American Academy of Pediatrics, AAP)指南建议对 TSB>427 µmol/L (25 mg/dl)并接受强光疗者每2~3小时监测1次TSB,对TSB 342~427 µmol/L (20~25 mg/dl)者每3~4小时监测1次TSB。应根据高胆红素血症的风险来确定停止光疗后监测TSB的时间,判断是否出现胆红素水平的反跳;一般新生儿在停光疗后24 h首次监测 TSB,如低于光疗阈值,随后的监测可采用

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 图3 出生胎龄≥35周新生儿高胆红素血症的小时龄光疗标准

TcB;对于生后48h内接受光疗、有溶血、抗人球蛋白试验阳性者,应在停光疗后6~12h即监测TSB[1]。关于换血,本指南推荐对于已经出现ABE症状或体征者,应立即实施换血;而对TSB已达到或超过本指南推荐的换血阈值者,应在积极准备换血的同时先予强光疗,并监测TSB,如果强光疗后TSB已降至换血阈值以下且患儿无ABE表现,可暂不换血,继续强光疗,并且每2小时监测TSB,直至低于换血阈值以下34 µmol/L (2 mg/dl)[15],然后延长TSB监测间隔。国内一项多中心回顾性队列研究

图4 出生胎龄≥35周新生儿高胆红素血症的小时龄换血标准

显示,对于极重度高胆红素血症,单纯强光疗与强光疗换血比较,两组的主要并发症和病死率差异并无统计学意义[34],提示随着循证证据的积累,目前的换血指征还可以更加严格。

换血方法可采用单独脐静脉抽取及注入换血、脐-动静脉或外周动-静脉同步换血,偶有采用脐静脉与外周动脉、脐动脉与外周静脉同步换血。换血量以2倍血容量为宜。有文献报道对同时存在肝、肾或代谢性疾病的患儿,采用持续肾脏替代技术可有效降低血清胆红素水平[35],但对于单纯高胆红素

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血症,该技术相比常规的换血并未显示更多优势且创伤性更大,因此本指南不推荐常规采用该技术来清除血清胆红素。

临床问题6:出生胎龄<35周早产儿高胆红素血症的光疗和换血指征是什么?

推荐意见15:出生胎龄<35周的早产儿高胆红素血症光疗和换血指征可参照表2(1C)。

表2 出生胎龄<35周的早产儿光疗和换血的

血清总胆红素参考标准[36]

|校正胎龄(周)|光疗阈值 [µmol/L(mg/dl)]|换血阈值 [µmol/L(mg/dl)]| |---|---|---| |<28|85~<102(5~<6)|188~239(11~14)| |28~29|102~<137(6~<8)|205~239(12~14)| |30~31|137~<171(8~<10)|222~274(13~16)| |32~33|171~<205(10~<12)|257~308(15~18)| |34|205~<239(12~<14)|291~323(17~19)|

推荐意见16:当TSB降至光疗阈值以下17~34 µmol/L (1~2 mg/dl)时,停止光疗(1C)。

早产儿尤其极低和超低出生体重儿,由于胆红素代谢功能不成熟、肠内喂养延迟等原因,TSB常显著升高,同时易合并低白蛋白血症,血脑屏障通透性较高,使胆红素神经损伤的风险显著增加。但幸运的是绝大部分早产儿生后早期住院期间能够得到密切监测和及时干预。由于早产儿出生胎龄差异大,高危因素多,难以用单一的风险或干预曲线完整表达;为便于临床操作,本指南仅采用出生胎龄相关的胆红素阈值。常用的早产儿光疗和换血阈值已经过较多临床实践证实是相对安全的[36];但也有报道超低出生体重儿(501~750g)预防性光疗组病死率有所增加[37],因此,本指南推荐当TSB降至光疗阈值以下17~34 µmol/L(1~2 mg/dl)时即可停止光疗,以减少不必要的强光暴露[36]。

临床问题7:高胆红素血症监测血清白蛋白的意义和输注白蛋白的指征是什么?

推荐意见17:对需要治疗的高胆红素血症测定血清白蛋白水平并计算胆红素(单位mg/dl)与白蛋白(单位g/dl)的比值(B/A)可用于胆红素神经毒性风险的评估(1X)。

推荐意见18:血清白蛋白水平足月儿<30 g/L (3.0 g/dl)、早产儿<25 g/L (2.5 g/dl),且TSB水平≥ 换血阈值时,推荐静脉输注白蛋白;对于出生胎龄≥35周的新生儿,B/A增高至换血水平时,也可静脉输注白蛋白(2C)。

低白蛋白血症时白蛋白-胆红素结合减少,游

离胆红素水平上升,使得胆红素脑病的风险增加。低白蛋白血症在早产儿和足月儿分别被定义为血清白蛋白<25 g/L(2.5 g/dl)和<30 g/L(3.0 g/dl)。2022年AAP指南提出白蛋白<30 g/L、出生胎龄<38周、各种溶血、败血症及24 h内存在明显的生命体征不稳定为胆红素神经毒性的高危因素;并提出不同胎龄应考虑换血的B/A阈值不同,具体为出生胎龄≥38周且无高危因素时≥8.0、出生胎龄≥38周且有高危因素或出生胎龄35~37周且无高危因素时≥7.2、出生胎龄35~37周且有高危因素时≥6.8[15]。但是,目前其他国际指南大多没有将B/A值作为高胆红素血症的干预指标[2],也没有足够的证据支持在换血前常规输注白蛋白辅助治疗。有指南专门提出如果换血同时持续强光疗,就不必提前使用白蛋白[19]。鉴于临床同时采用TSB及B/A值作为换血指征易引起混淆,但低白蛋白血症又显著增加胆红素神经损伤的风险,因此本指南虽未单独将B/A值作为换血阈值,但仍给出了低白蛋白血症伴有换血水平的高胆红素血症及高B/A值时的白蛋白输注方害。

临床问题8:同族免疫性溶血所致的新生儿高胆红素血症何时需要静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)?

推荐意见19:对于DAT阳性的同族免疫性溶血症,当TSB上升至与换血阈值的距离≤34 µmol/L (2 mg/dl)时,推荐IVIG,剂量为0.5~1.0 g/kg,给药时间2~4 h,必要时隔12 h可重复给药(2C)。

推荐意见20:对于DAT 防性或仅抗体释放试验阳性的ABO血型不合的新生儿,当TSB上升至与换血阈值的距离≤34 µmol/L(2 mg/dl)且存在明显溶血证据时,如胆红素快速上升、ETCOc增加、光疗效不佳等,可用IVIG(2C)。

较多病例报告和临床RCT发现,同族免疫性溶血时IVIG联合光疗可以更好地降低TSB,有效减少对换血的需求。但这些研究多数完成于普遍采用强光疗[光照强度≥30 µW/(cm$^{2}$·nm)]治疗高胆红素血症的年代之前,研究设计存在中度至高度的偏倚风险[38]。这些研究中,对于Rh血型不合所致的溶血,偏倚风险大的研究多数显示IVIG有效,而偏倚风险较小的研究则多数显示无效;对于ABO血型不合所致的溶血,偏倚较小的研究也显示IVIG无效[39]。部分国家的指南未对IVIG作出明确的推荐或不推荐[40]。一项RCT研究显示,对于Rh血型不合,预防性应用IVIG并不能减少换血或其他不

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良结局,故不推荐使用IVIG[41]。2022年AAP指南建议,当同族免疫性溶血(如DAT阳性)新生儿的TSB达到或超过升级管理阈值,即与换血阈值的距离≤34 µmol/L(2 mg/dl)时可考虑使用IVIG[15]。

已有临床证据提示DAT阳性是ABO溶血的可靠诊断,而DAT阴性者,溶血可能性很小[42]。鉴于IVIG治疗同族免疫性溶血的效果证据尚不充分且具有潜在的不良反应,本指南仅对DAT阳性的同族免疫性溶血在TSB与换血阈值差距≤34 µmol/L (2 mg/dl)时应用IVIG作弱推荐;对于DAT阴性或仅抗体释放试验阳性的ABO血型不合,仅在TSB与换血阈值的距离≤34 µmol/L (2 mg/dl)且存在明显溶血证据时应用IVIG作弱推荐。

关于IVIG输注速度,2022年AAP指南推荐为经2h输入;但近年有病例报告提示IVIG与是月儿新生儿坏死性小肠结肠炎之间存在关联,分析其原因可能与输注时间过短及黏稠度有关;一项纳入167例足月儿的临床研究推荐IVIG输注时间至少4h[43]。综合上述因素,本指南把IVIG输注时间设置为2~4h。

临床问题9:新生儿高胆红素血症是否需要应用益生菌?

推荐意见21:不推荐预防性应用益生菌或益生元来减少新生儿高胆红素血症的发生(2C)。

推荐意见22:对于达到干预阈值的高胆红素血症,可在光疗同时辅助使用益生菌口服(2C)。

新生儿胆红素代谢中,特殊的肠-肝循环可影响胆红素的清除,其中肠道的β-葡萄糖醛酸酐酶可促进胆红素与葡萄糖醛酸分离,经门静脉再次重吸收使血清胆红素增加。益生菌能促进肠蠕动,并具有减低β-葡萄糖醛酸酐酶活性和调节肠道pH值的作用,从而减少肠-肝循环并影响 TSB。已有近20项关于益生菌或益生元与新生儿高胆红素血症的临床RCT研究[44-45],多数为光疗基础上加用益生菌。2017年Deshmukh等[46]对9项RCT研究进行了系统性综述,其中3项为干预性RCT,结果显示益生菌预防性应用并不降低高胆红素血症的发生率,而干预性应用(共279例)可以缩短光疗持续时间,显著降低生后4和7d时的TSB;但是上述RCT研究的证据等级均较低。近年又有多项关于双歧杆菌、布拉酵母菌、鼠李糖乳杆菌等的RCT研究[47-49],结果显示使用益生菌能缩短光疗时间和降低 TSB水平,且未见明显的不良反应。但是这些已发表的RCT研究样本均较小,平均仅40例,存在较大偏倚

且使用的益生菌种类不一,剂量和给药方式差异大,胆素监测频率或方法不一致,多数研究每天只测定1次TSB或TcB。因此基于目前证据,尚无法对益生菌或益生元的常规使用作出推荐,还需要更大样本的RCT研究[46]。

(三) 高胆红素血症神经毒性的评估

临床问题10:如何对新生儿高胆红素血症的神经毒性损伤及其预后进行影像学评估?

推荐意见23:对极重度和危险性高胆红素血症建议行头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)检查以辅助诊断,重点观察苍白球部位,其T2加权图像(T2 weighted imaging, T2WI)的高信号与预后相关(1B)。初次头颅MRI的检查时间足月儿为2~3月龄,早产儿为校正年龄3~6月龄(1C)。

新生儿高胆红素血症的神经毒性损伤指胆红素诱导的中枢神经系统损伤,包括ABE、慢性胆红素脑病(chronic bilirubin encephalopathy, CBE)和胆红素诱导的神经功能障碍(bilirubin-induced neurologic dysfunction, BIND)。ABE主要基于临床诊断,为胆红素所致急性中枢神经系统损伤;CBE又称黄疸,指出生数周以后出现的胆红素神经毒性所引起的慢性、永久性损伤及后遗症。BIND则表现为一系列更轻微的神经发育障碍,包括中枢听觉处理、协调、肌张力和感觉运动整合障碍等,没有典型的核黄疸表现。

头颅MRI急性期的典型表现为基底神经节苍白球T1加权图像(T1 weighted imaging, T1WI)的高信号,苍白球对称受累约占90%,丘脑底核受累约占40%,海马受累约占5%。急性病变在前3周的T1WI上表现最为明显,常于7~21日龄消失,如确实存在脑损伤则逐渐在3~6月龄转为CBE的影像改变即苍白球T2WI的高信号,最初涉及整个苍白球,2岁后局限于边界,可持续至18~22月龄,最长至3~4岁[50]。苍白球的T2WI高信号常提示永久性改变,和预后关系密切[51]。因此,急性期MRI检查除了可排除因颅内出血性疾病所致的胆红素异常增高外,对高胆红素血症的预后判断缺乏特异性,基于此,本指南推荐在足月儿2~3月龄时进行初次MRI检查。

早产儿胆红素脑病常因临床症状不典型而被忽视,头颅MRI有助于诊断和预后评估。日本一项早产儿核黄疸的10年研究显示,早产儿在生后1个月内MRI几乎不出现T2WI高信号,而在1~36月龄

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出现T2WI高信号[52]。为了避免过多不必要的检查,推荐早产儿初次检查时间为校正年龄3~6月龄。

临床问题11:如何对新生儿高胆红素血症的神经毒性损伤进行神经电生理评估和干预?

推荐意见24:对TSB达到临床干预水平($P_{95}$)的高胆红素血症新生儿,住院期间常规检查自动听性脑干反应或脑干听觉诱发电位(brainstem auditory evoked potential,BAEP),结果异常者应系统随访,并请耳鼻喉科医生会诊(1A)。

推荐意见25:对高胆红素血症导致永久性听力损伤的患儿,推荐人工耳蜗植入(1B)。

听神经损伤是BIND最常见的表现,常用自动听性脑干反应筛查或BAEP辅助诊断[53]。因高胆红素血症对耳蜗本身的损伤并不显著,因此不能将耳声发射用于高胆红素血症听损伤的筛查[54]。通过对BAEP的潜伏期和阈值进行分析,能够发现高胆红素血症所致的轻微听力损伤[55]。纳入19项高胆红素血症与听力损伤风险研究的大样本系统性综述显示,即使在目前定义的所谓低风险胆红素水平的新生儿人群中,急性期听神经病变谱系障碍(auditory neuropathy spectrum disorder,ANSD)的比例也可达13%~83%,3个月随访时仍达6%~14%[56]。BAEP对核黄疸谱系病变(kernicterus spectrum disorder, KSD)的特异度和敏感度达83%;且随着TSB的升高,观察到更多听力异常;TSB接近342 µmol/L(20 mg/dl)即可出现各波潜伏期延长,严重者甚至出现听力丧失[57]。BAEP的早期改变多为可逆性,可以通过及时换血而逆转[58]。因此对所有高危婴儿均需采用自动听性脑干反应或BAEP进行听力评估[56]。对于胆红素所致永久性听力损伤的婴儿,人工耳蜗植入可取得较好效果[59],故推荐耳鼻喉科医生会诊,适时手术。

(四)新生儿高胆红素血症消退延迟的评估和 处理

临床问题12:母乳喂养相关的新生儿高胆红素血症如何处理?

推荐意见26:早期因喂养量不足所致的母乳摄入不足性黄疸,应促进和增加母乳喂养,不应停母乳改为配方(1B)。

推荐意见 27:母乳性黄疸应监测 TcB, 未达光疗阈值时无需干预,也不需要停喂母乳(1B),如因行诊断试验需短暂停母乳,应与家长充分沟通其利弊(1C)。

推荐意见28:生后3~4周黄疸仍持续不退的母乳喂养儿,考虑检测直接胆红素水平,并进行新生儿遗传、代谢等疾病筛查,以排除其他病理因素(2D)。

母乳喂养相关的新生儿高胆红素血症分两种情况,一种是生后早期由于母乳摄入不足、胎便排出少而使肠肝循环增加所致,称为“母乳摄入不足性黄疸”[15],表现为生后3~5d内黄疸进行性加深,体重下降明显,严重者伴少尿、脱水症状,TSB持续上升甚至进展为ABE[60]。保证充足的母乳摄入可显著减少该情况的发生,因此鼓励母亲在分娩后尽早开始哺乳,专业人员应进行喂养技巧的指导,帮助其成功建立母乳喂养。对于母亲泌乳量确实不足的新生儿,及时添加捐赠人乳或配方;另一种和纯母乳喂养相关的高胆红素血症被称为“母乳性黄疸”,表现为奶量摄入充足、体重增长良好的母乳喂养儿黄疸延衰退不退。甚至持续2~3个月才自行消退。有研究发现生后4周约34%的母乳喂养儿TcB仍>85 µmol/L(5 mg/dl)[61],但几乎无不良后果,绝大多数婴儿无需干预,可继续母乳喂养。但需注意,在作出“母乳性黄疸”的诊断之前应先排除其他病理性因素,包括高结合胆红素血症。如果希望通过短暂停母乳来进行试验性诊断,建议在与家长充分沟通的基础上暂停1~3d母乳,改用配方进行观察,之后鼓励母亲继续恢复母乳喂养[15]。

临床问题13:延迟性高间接胆红素血症还需进行哪些诊治?

推荐意见29:对不明原因的延迟性高间接胆红素血症,在排除了母乳性黄疸、溶血、甲状腺功能低下、血管外出血、幽门梗阻等因素后,应积极寻找遗传相关病因的可能,推荐选择性遗传分子检查(1C)。

推荐意见30:延迟性高间接胆红素血症中疑似或确诊 UGT1A1基因变异相关的II型 Crigler-Najjar综合征及Gilbert综合征,可给予苯巴比妥口服进行诊断试验及治疗(1C)。

延迟性高间接胆红素血症定义为出生≥7d的新生儿血清胆红素水平仍持续升高,TSB位于距离光疗阈值±34 µmol/L(2 mg/dl)[15]。常见病因包括母乳性黄疸、溶血、甲状腺功能低下、血管外出血、幽门梗阻、Gilbert综合征等。尚没有足够的临床证据显示延迟性高间接胆红素血症与脑损伤的关系;对高胆红素血症进行干预的同时,应积极寻找原发病因,遗传分子检查有助于发现和诊断相关遗传性

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疾病。中国人群中UGT1A1和G6PD是常见的基因变异类型,少见的包括ANK1、SPTB、DUOX2、ABCC2 SLC10A1、SLC25A13等[62-63]。在我国,遗传因素所致的延迟性高间接胆红素血症从新生儿后期至2~3月龄均有报道。中国新生儿基因组计划对高胆红素血症遗传病因的一项研究显示,胆红素结合障碍的遗传因素中,UGT1A1基因变异高达74%[64]。此外,遗传学检查还能发现其他罕见的高胆红素血症病因。临床对疑似或确诊的UGT1A1基因变异相关的2型Crigler-Najjar综合征及Gilbert综合征,可给予苯巴比妥口服进行诊断试验及治疗;在TSB达光疗阈值时,也可在光疗同时加用苯巴比妥。有报道,对于Gilbert综合征,给予苯巴比妥5mg/(kg·d),分2次口服,共3d就可显著降低血清胆红素水平[65]。

(五)新生儿高胆红素血症的出院和随访

临床问题14:新生儿高胆红素血症出院以后 如何进行随访?

推荐意见31:所有新生儿从产科出院前都应进行严重高胆红素血症高危因素的评估,并常规测量TSB或TcB1次或以上(1C)。

推荐意见32:根据出院时的小时龄及胆红素水平所处的百分位数区域制订随访方案(1C)。

推荐意见33:基于家庭经皮胆红素仪、智能手机应用软件等开展的新生儿黄疸远程管理,在传染性疾病大流行期间或极端气候条件时,可以有效减少新生儿来医院频次(2D)。

若存在高危因素或胆红素水平≥小时龄列线图(图1、2)的$P_{75}$[16-17],建议继续住院动态监测胆红素水平。若没有高危因素或胆红素水平≤$P_{75}$,可出院,但应根据新生儿日龄和胆红素水平进行随访(表3)。同时,出院前对家长进行必要的宣教,使其掌握新生儿黄疸的评估要点,并知晓随访的重要性,保证随访的依从性。对于特殊情况下无法按时来医院随访的家庭,可考虑对家长进行培训以后居家监测TcB,也可通过智能手机应用软件上传TcB数值[66-67],由医护人员进行分析反馈,并给出相应处理意见。初步的临床观察发现手机软件居家监测技术可行,即使针对溶血症新生儿利用该技术也取得很好的监测效果,并未增加患儿再入院率和发生高胆红素血症的风险。需要注意的是,居家使用的TcB测定仪和(或)智能手机应用软件应该经过医疗单位鉴定,可靠且有良好质量检测体系保障。

临床问题15:新生儿高胆红血症需要延迟预

表3 根据新生儿日龄和胆红素水平进行的 出院后随访计划

|出院时年龄(小时龄)|出院时 TSB 或 TcB 百分位|出院后随访 时间点(d)| |---|---|---| |48~72|<40|2~3| ||40~75|1~2| |72~120|<40|3~5| ||40~75|2~3|

注:TSB为血清总胆红素;TcB为经皮胆红素

防接种吗？

推荐意见34:临床非危重症或医学评估稳定的新生儿,如TSB未达光疗水平,可常规预防接种(2C)。

新生儿高胆红素血症非常普遍,而卡介苗、乙肝等疫苗通常需要在新生儿时期进行接种,目前尚无证据显示高胆红血症会影响疫苗接种,也没有任何证据提示何种胆红素水平是疫苗接种的禁忌。世界卫生组织的疫苗接种实践指南将新生儿期黄疸史列入“非禁忌证”[68];我国国家卫生健康委发布的“国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明(2021年版)”关于“其他特殊健康状况”的说明中指出,对危重症新生儿,如极低出生体重儿、严重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫综合征等,应在生命体征平稳后尽早接种第1剂乙肝疫苗;早产儿如果出生胎龄>31周且医学评估稳定,可以接种卡介苗;出生胎龄≤31周的早产儿,医学评估稳定后可在出院前接种卡介苗,应用IVIG后的接种间隔不作特别限制;早产儿与低出生体重儿如医学评估稳定并且处于持续恢复状态,按照出生后实际月龄接种疫苗。特别说明“生理性和母乳性黄疸”不作为疫苗接种禁忌[69]。

(马晓路 杜立中 周文浩 张拥军 富建华 母得志 史源 冯星 执笔)

指南指导委员会成员(按单位和姓名拼音排序):重庆医科大学附属儿童医院(史源);广州市妇女儿童医疗中心(周文浩);上海交通大学医学院附属新华医院(张拥军);四川大学华西第二医院(母得志);苏州大学附属儿童医院(冯星);浙江大学医学院附属儿童医院(杜立中);中国医科大学附属盛京医院(富建华)

指南专家组成员(按单位和姓名拼音排序):北京大学第三医院(童笑梅);重庆医科大学附属儿童医院(史源);复旦大学附属儿科医院(王瑾);福建省妇幼保健院(杨长仪);福建医科大学附属福州儿童医院(章丽燕);甘肃省妇幼保健院(易彬);广西医科大学第二附属医院(陈玉君);广州市妇女儿童医疗中心(张华岩、周伟、周文浩);哈尔滨市儿童医院(董力杰);河北省儿童医院(马莉);华中科技大学同济医学院附属湖北妇幼保健院(祝华平);华中科技大学同济医学院附属同济医院(李文斌);吉林大学第一医院

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(武辉、严超英);江西省儿童医院(陈丽萍);解放军总医院第七医学中心儿科医学部(尹晓娟);昆明医科大学第一附属医院(梁琨);南方医科大学附属深圳妇幼保健院(杨传忠);南京市妇幼保健院(韩萍树);南方医科大学医院(杨杰);内蒙古医科大学附属医院(梅花);宁夏医科大学总医院(李怀玉);青岛大学附属医院(姜红);青海省妇女儿童医院(刘克德);山东大学齐鲁儿童医院(李晓莺);山西省儿童医院山西省妇幼保健院(秦桂秀);上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心(孙建华);首都儿科研究所附属儿童医院(李莉);首都医科大学附属北京儿童医院(黑明燕);四川大学华西第二医院(母得志、唐军、王华);苏州大学附属儿童医院(冯星);温州医科大学附属第二医院(陈尚勤);西北妇女儿童医院(李占魁);西南医科大学附属医院(董文斌);新疆维吾尔自治区儿童医院(李龙);浙江大学医学院附属儿童医院(陈正、杜立中、马晓路、施丽萍、许燕萍、袁天明);浙江大学医学院附属妇产科医院(朱佳骏);郑州大学第三附属医院(徐发林);郑州大学附属儿童医院河南省儿童医院(康文清);中国科技大学附属第一医院安徽省立医院(周晓丽);中国医科大学附属盛京医院(富建华);中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院(王丹华);中南大学湘雅医院(王铭杰);中山大学附属第八医院(周晓光);遵义医科大学附属医院(曹云涛)

指南秘书组成员(按姓名拼音排序):浙江大学医学院附属儿童医 (陈军津、陈鸣艳、葛佳静、石巍、谢添)

指南外审组成员(按单位和姓名拼音排序): 复旦大学附属儿科医院(陈超); 泉州市妇幼保健院(陈冬梅); 上海交通大学医学院附属儿童医院(裘刚); 渤州医科大学附属第二医院(林振浪); 西安交通大学第一附属医院(刘俐)

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

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