先天性低促性腺激素性性腺功能减退症遗传咨询及生殖相关建议专家共识

摘要

先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH）是一类罕见的影响青春期发育和成年期生育的遗传性疾病，根据是否合并嗅觉异常分为嗅觉异常的卡尔曼综合征和嗅觉正常的CHH。超过50个基因参与CHH发病，遗传模式包括X连锁隐性、常染色体隐性和常染色体显性遗传，至少20%呈寡基因遗传。该类患者及其家庭的遗传咨询成为疾病诊疗中不可或缺的重要部分。 先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（congenital hypogonadotropic hypogonadism，CHH）是一类罕见的影响青春期发育和成年期生育的疾病，由于促性腺激素释放激素（gonadotropic releasing hormone，GnRH）神经元发育或迁移异常及GnRH分泌或作用缺陷导致，根据是否合并嗅觉异常分为嗅觉异常的卡尔曼综合征（Kallmann syndrome，KS）和嗅觉正常的CHH（normosmic CHH，nCHH）。CHH遗传模式多样，遗传咨询非常复杂。CHH可治疗，超过一半病例有良好的生殖预后，为解决CHH患者的遗传咨询和再生育相关问题，中国医师协会青春期健康与医学专业委员会，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组和中国医师协会儿科内分泌遗传代谢学组历时半年对常见致病基因进行梳理，共同制定CHH遗传咨询和生殖建议相关共识（以下简称本共识）。

一、先证者相关的遗传咨询

（一）CHH的致病基因及其遗传模式 在CHH患者中得以证实的致病基因超过50个，遗传方式包括X连锁隐性、常染色体隐性（autosomal recessive，AR）和常染色体显性（autosomal dominant，AD）遗传，寡基因遗传占比超过20%，部分基因可有多种遗传方式，部分基因表型谱广泛，可表现为仅有嗅觉异常、青春期发育延迟及典型的包括伴有智力障碍、镜像运动在内的KS和nCHH，部分患者表型甚至可逆（表1）。 （二）X连锁隐性遗传 1. ANOS1（KAL1）和NROB1（DAX1）基因所致CHH：ANOS1基因于1991年首先在KS患者中发现，也是第1个被证实的CHH基因，编码含680个氨基酸的糖化蛋白anosmin，包含4个纤连蛋白3区域，通过与细胞外基质中的硫酸肝素结合，介导GnRH神经元迁移。男性表现为青春期发育异常、不育，嗅球不发育、发育不良引起嗅觉异常，女性携带者通常无明显表型。女性携带ANOS1双等位基因致病变异或合并其他CHH相关基因变异也可致病。ANOS1基因致病变异的KS患者生殖表型外显率接近100%，非生殖表型包括镜像运动（即肢体连带运动）外显率75%、单侧肾脏发育不良外显率30%。NROB1基因编码核受体转录因子DAX1，在人类肾上腺皮质和性腺发育中发挥重要作用，NROB1基因功能缺失变异通常引起CHH合并原发性肾上腺功能不全（adrenal hypoplasia congenita，AHC），通常只影响男性，女性杂合变异携带者不患病，但也有报道女性携带双等位致病基因。除伴有CHH，AHC亦见性早熟、青春期延迟或正常的青春期。NROB1基因致病变异患者表型外显率接近100%。男性患儿通常在新生儿期和儿童早期出现肾上腺功能不全，但即使在携带相同NROB1基因致病变异的同一家系，患儿出现肾上腺功能不全的时间也不尽相同。 2. 咨询：（1）男性先证者父母：临床中约70%病例为新发变异，若患儿变异来自母亲，但母亲外周血白细胞DNA未检测到ANOS1或NROB1基因致病变异，提示患儿母亲可能存在生殖细胞嵌合。（2）男性先证者同胞：若先证者母亲携带致病变异，再次妊娠生育男婴时，50%概率为KS患儿；生育女婴时，50%概率为致病变异携带者表型正常（若合并其他CHH基因致病变异，即存在寡基因遗传模式，可有相应表型）。若先证者为新发变异，由于母亲存在生殖细胞嵌合的可能，同胞再发风险概率稍高于一般人群（35岁）的情况下，诱导排卵将有较好的生育结局。部分CHH女性患者可能会发生早发性卵巢功能不全（primary ovarian insufficiency，POI），而POI倾向性疾病为女性生育力保存的适应证之一。对于此类患者可以考虑通过冷冻胚胎、冷冻卵细胞、卵巢组织冻存等方法保存生育力。CHH青春期女性患者的生育力保存鲜有报道，卵巢组织冻存是青春期前女童唯一的生育力保护选择，而且已在患有其他疾病的女童中应用。未来对于此类患者应先从技术、伦理、安全性及心理因素等各方面进行全面评估及数据积累后再确认方案。 儿童及青春期CHH治疗研究较少，证据少，但是随着遗传学进展能够在婴儿期确诊儿童CHH，早期诊断使得CHH患者的治疗需求日益增加，同时再生育和患者生育相关咨询增多。本共识对部分有争议的复杂遗传，在提供现有遗传知识同时，进一步推动多学科研究以备进一步更新而形成循证指南。 （王毅  高媛  执笔） 参加本共识制定的专家名单（按单位及姓名首字拼音排序）：北京大学第三医院（李蓉）；广西医科大学第二附属医院儿科（范歆）；河南省儿童医院（卫海燕）；华中科技大学同济医学院附属同济医院（罗小平）；解放军总医院第五医学中心（何玺玉）；南京医科大学第二附属医院（于宝生）；山东大学附属生殖医院生殖医学研究中心 山东省生殖健康技术创新中心（高媛）；上海复旦大学附属儿科医院（罗飞宏）；上海交通大学医学院附属新华医院（邱文娟）；首都儿科研究所附属儿童医院（陈晓波）；首都医科大学附属北京儿童医院（巩纯秀、王毅）；首都医科大学附属北京妇产医院（阮祥燕）；中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院（戚庆炜、朱惠娟）；中南大学湘雅医院（邬玲仟）；中日友好医院（张知新） 参考文献（略）

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