妇科肿瘤遗传咨询指南（2025版）

1 肿瘤遗传咨询的重要性和必要性

肿瘤的遗传咨询对患者及其家族成员具有重要的意义:

(1)早期风险识别:遗传咨询能帮助评估患者及其家族史,识别高风险个体,尤其是那些可能携带遗传性肿瘤易感基因的家庭成员。

(2)制订个性化筛查计划:根据遗传信息,制定个人及家系成员个性化的肿瘤筛查和预防策略,实现对家族遗传性肿瘤的“闭环管理”,有效预防肿瘤的发生及传递。例如,高风险家族成员可能需要在较年轻的年龄开始更频繁的筛查。

(3)风险分层和干预:遗传咨询不仅帮助识别高风险个体,还可以对风险程度进行分层,从而采取更有针对性的干预措施,如定期检查、预防性手术等。

<BeginOfPara>(4)心理支持和教育:遗传咨询帮助患者和家庭成员了

·指南与共识 ·

<EndOfPara>解遗传性肿瘤的风险，缓解他们的焦虑，并提供应对可能出现的心理问题的支持。

(5)生殖干预:对有生育需求的遗传性肿瘤家系,遗传咨询可以通过胚胎植入前遗传学诊断阻断致病基因的遗传,减少后代患病风险。

(6)个性化治疗决策:遗传检测结果可以指导患者选择最适合的治疗方案，针对BRCA1/2、TP53等基因变异的患者,采取个性的手术或靶向治疗,降低二次肿瘤风险。

总之,遗传咨询对于高风险个体的早期筛查、干预和个性化治疗决策至关重要，是减少遗传性肿瘤风险和提高治疗效果的关键步骤。

2 肿瘤遗传咨询的妇科人群

肿瘤遗传咨询可以帮助识别高风险个体，指导治疗决策，帮助家庭成员评估肿瘤风险。针对于以下群体，遗传咨询更应受到特别关注:

2.1 有遗传性肿瘤家族史的妇女肿瘤家族史是遗传咨询的重要依据。直系亲属中存在多例肿瘤病例，例如母亲、姐妹或女儿中有乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等，在此情况下需要考虑进行遗传咨询以评估肿瘤风险。

2.2 早发性肿瘤患者 遗传性肿瘤的平均发病年龄相对较轻,如早发性卵巢癌:若患者在50岁之前被诊断为卵巢癌或乳腺癌,建议进行遗传咨询。早发性子宫内膜癌:患者若在50岁之前被诊断为子宫内膜癌,尤其是有家族史时,应进行遗传咨询。同时,早发性肿瘤患者进行遗传咨询也可以根据咨询结果和生育意愿寻求是否进行保育的治疗方案。

2.3 特殊肿瘤亚型患者部分遗传性肿瘤往往与一些肿瘤特定亚型相关。如宫颈型腺癌、卵巢黏液性肿瘤及环小管性索间质肿瘤与Peutz-Jeghers综合征(Peutz-Jeghers syn-drome,PJS)关联,软组织肉瘤与李-法美尼综合征(Li-Fraum-eni syndrome,LFS)关联。如遇此类特殊的妇科肿瘤类型,也可以考虑进行遗传咨询并评估遗传性肿瘤的致病基因。

2.4 遗传性肿瘤综合征相关致病基因的携带者已知致病/可能致病的肿瘤综合征风险基因携带者，如BRCA1/2基因变异携带者面临较高的乳腺癌和卵巢癌风险。Lynch综合征(Lynch syndrome,LS)基因(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM)携带者与子宫内膜癌及卵巢癌的风险增加相关。

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2.5肿瘤术后已行基因检测的患者对于肿瘤术后已行基因检测的患者，遗传咨询可以解释结果的意义及相关的医疗风险，如将结果与患者的个人及家族肿瘤史相结合进行解释;讨论阳性结果对治疗的影响并制订个体化用药策略;帮助家属了解基因检测并评估患癌风险。

推荐意见:遗传咨询在评估妇科肿瘤风险中十分重要，特别是对于有肿瘤家族史者、早发性肿瘤患者、特殊肿瘤亚型患者、致病基因携带者，以及术后已行基因检测者。通过咨询，患者和家属可以获得个体化的肿瘤预防和管理建议，降低患病风险并提高生活质量(1类推荐)。

3 咨询人员和团队组建

肿瘤遗传咨询的目的是为遗传性肿瘤患者、亲属或其他高风险人群提供遗传性肿瘤风险评估、基因检测、风险管理和生殖遗传阻断等信息和支持，这一过程需要多学科协作进行。

3.1 主要成员及建立多学科合作体系对于本人或亲属罹患遗传性肿瘤综合征相关肿瘤、本人或亲属基因检测已发现携带致病/可能致病(pathogenic/likely pathogenic, P/LP)变异,或有保留生理、生育功能愿望的年轻的恶性肿瘤患者,都建议转介至专业的遗传咨询师进行肿瘤遗传咨询。许多国家和地区设有专门的遗传咨询师认证机构，如美国的遗传咨询委员会(American Board of Genetic Counseling,ABGC)、加拿大的遗传咨询认证委员会(Canadian Association of Genetic Counsellors,CAGC)等,可对完成课程培训、临床训练、考核通过的候选人进行认证。国内尚无完善的遗传咨询师培训和认证体系,妇科肿瘤的遗传咨询通常由具有遗传性肿瘤诊治、风险管理经验的妇科肿瘤医师团队主导。

整个遗传咨询过程还需要各个领域的专家参与协作:包括对基因检测解读的生信分析师、分子病理学专家，进行综合风险评估、风险管理建议的遗传咨询师/肿瘤专科医师，以及生殖医学专家、妇科内分泌专家;心理咨询师的参与对遗传性肿瘤患者、P/LP变异携带者及亲属都有一定的支持作用。建立一个成员相对稳定的多学科团队(multidisciplinary team,MDT)，确保接受咨询的个体和家系信息全面、准确地在协作团队中共、转诊顺畅，可提高高风险人群的检出率和实施恰当的风险管理 ${}^{[1-2]}$ 。

3.2 咨询的模式传统的面对面咨询仍然是目前的主流模式。随着通讯发展、医院信息化建设的提高,远程咨询(包括电话咨询、视频咨询、线上问诊咨询等)也逐渐成为肿瘤遗传咨询的组成部分 ${}^{[3]}$ 。尤其是对于生活在较为偏远地区的遗传性肿瘤综合征患者或亲属,可采用较为便利的远程咨询,必要时通过获得认证的检测机构进行基因级联检测,可提高高危人群的筛查率,进而更好地对这部分高风险人群进行风险管理 ${}^{[4]}$ 。

3.3 教育和培训体系 民众对遗传性肿瘤的知晓程度与对基因检测的接受程度及风险干预相关[5]。多种式的科普有助于对遗传性肿瘤高风险人群的筛查、干预和生殖遗传阻断，从而使遗传性肿瘤的一、二级预防成为可能。

妇科肿瘤遗传咨询所涉及的遗传学、基因检测及解读、遗传性肿瘤风险评估、生殖医学等领域研究进展迅速、知识迭代越来越快,因而提供遗传咨询的医学工作者需要持续的学习。各类继续医学教育学习班，从肿瘤的遗传学、基因组学基础，到基因检测的解读以及肿瘤的靶向治疗和遗传咨询实践都可进行卓有成效的教学和研讨，可为有志于开展妇科肿瘤遗传咨询的医疗工作者提供系统学习的机会。

推荐意见:建议妇科肿瘤遗传咨询由具有遗传性肿瘤诊治、风险管理经验的妇科肿瘤医师团队主导，建立包括生信分析师、分子病理学专家、遗传咨询师、肿瘤专科医师、生殖医学专家、妇科内分泌专家以及心理咨询师参与的分子肿瘤专家组(molecular tumour board,MTB)合作体系(1类推荐)。

4 娱传咨询的内容与流程

4.1 遗传检测前咨询

4.1.1咨询者初访与咨询者的初次面谈是遗传咨询的重要环节之一,不仅需获取肿瘤个人史或家族史信息,还应倾听咨询者需求，建立信任，明确咨询目标。

(1)建立信任与初步交流:面谈的最初几分钟至关重要，可以从家庭关系等轻松话题切入，逐步过渡到肿瘤相关信息。要全面了解肿瘤史及咨询目的，帮助咨询者梳理需求，并说明某些问题可能暂时无法明确回答。

(2)获取知情同意:咨询过程中需遵循自愿和保密原则,详细说明检测目的、样本类型(如外周血、口腔黏膜等)、检测的益处与风险,并获得书面同意。未成年人不建议进行某些遗传基因检测 ${}^{[6]}$ 。

(3)采集家族史并绘制家系图:使用专业符号绘制家系图，详细记录三至四代家族成员的病史及相关信息，如发病年龄、治疗效果、血缘关系等，确保准确性。家系图应包含咨询者的识别信息、绘制时间及签名 $^{[7]}$。

4.1.2 临床印象与初步方案

(1)形成基本临床印象:在妇科肿瘤遗传咨询中，医师在医学检查前，应以简明易懂的方式向患者及家属解释核心概念，如遗传的不是肿瘤本身，而是增加风险的基因变异，以及家族病史的重要性和常用检测技术的目的与局限性。这一过程旨在帮助医师初步评估患者的遗传风险，缓解患者的焦虑，为后续检测和个体化管理方案奠定基础。

(2)讨论初步临床方案:即采用哪些遗传基因检测技术,检测的步骤和顺序,检测需要获取哪一类检测样本。许多研究发现,检测前充分了解整个流程的咨询者,能够更好地接受检测结果,并积极配合后续的健康管理。随着基因检测技术的不断进步,从单基因到多基因组合检测,再到全基因组测序,选择合适的检测技术至关重要。因此,建议患者接受专业的遗传咨询,以确保检测方案贴合自身需求,并为检测结果的解读、治疗及预防管理提供指导。

4.2 遗传检测流程

4.2.1遗传基因检测技术的选择 从肿瘤遗传咨询的基本原则来讲，建议首先对先证者，通常为初次确诊的恶性肿瘤患者进行基因检测，如检测结果为阳性，存在致病性变异，再

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根据家庭需求对家族中健康的高危人群进行基因检测及遗传咨询。肿瘤遗传基因检测按其适用临床范畴和咨询目的分为:

(1)诊断性检测:一般针对某些已知高度怀疑的遗传性肿瘤,通常患者及其家族成员有相应的临床表现,遗传检测的目的是为了进一步证实临床诊断，进行亚型分类，并提供针对性预后信息与家族筛查方案。例如,LS家族成员往往携带有DNA错配修复基因的胚系变异，据此我们可以诊断LS相关的子宫内膜癌或结、直肠癌。

(2)预测性检测或高危人群筛查:这类检测多针对一些特定肿瘤的高风险个体，尤其是这些个体有特定的肿瘤家族史或家族中先证者已确诊为遗传性肿瘤者。这类检测主要用于预测咨询者未来的肿瘤风险，帮助其及早制订系统全面的预防干预管理策略。例如，BRCA基因变异的携带者，如确诊为致病性变异，需结合该家族中先证者发病年龄、症状体征、治疗效果等，与咨询者共同讨论针对其肿瘤风险的预防、筛查和干预管理方案。

(3)指导治疗性检测:为患者选择最合适的药物或新疗法，优化个体化治疗。分子靶向和免疫疗法研究进展迅速，检测结果可指导参与临床试验及特定治疗方案的选择。

4.2.2遗传检测样本获取根据检测目的，选择合适的样本,确保伦理合规并获得明确知情同意。

(1)胚系遗传基因变异检测:用于诊断或预测检测,样本选择血液或唾液，适合于肿瘤患者及健康高危人群。

(2)体细胞遗传基因变异检测:用于治疗方案制订,采集肿瘤组织样本，如新鲜或石蚁包埋组织，尤其在治疗周期长、复发率高的卵巢癌中，需选取与病情阶段匹配的样本，确保结果准确。

4.3遗传检测结果解读与随访

4.3.1检测结果解读在接收检测结果后,肿瘤遗传咨询师应迅速安排咨询者复诊,帮助咨询者及其家属理解检测过程、结果及临床意义。解读过程中,咨询师需提供客观、全面且个性化的信息,同时敏锐地把握咨询者的心理状态。常见的问题如“是否应进行降低风险的输卵管卵巢切除术(risk-reducing salpingo oophorectomy,RRSO)"等,需要咨询师解释肿瘤的遗传风险并指出多种可选的预防和干预手段,结合国内外研究和家族史进行个体化分析。此外,对意义未明的基因变异,需参考数据库及文献,持续更新信息,确保提供最新、准确的解读。

4.3.2治疗方案的确定和干预措施的选择若确定实施降低风险手术，必须遵循规范操作并确保病理取材严谨。同时，遗传咨询师应具备多肿瘤领域知识，协助临床医师为患者制订全面的管理计划。例如，LS患者可能涉及子宫内膜癌、卵巢癌和结直肠癌风险，需MDT合作制订方案。

<BeginOfPara>4.3.3肿瘤患者及健康高风险人群的随访从咨询者初次就诊开始，就需要对其建立风险档案，并仔细记录咨询全过程。对于BRCA1/2P/LP携带者或有明确家族史的女性，建议从35岁起每6个月进行妇科检查、经阴道超声和血清

CA125检测，以密切监测肿瘤风险。

4.3.4 生殖健康管理与咨询

(1)生育力及内分泌功能保护:为年轻肿瘤患者提供个性化生育力保护建议，如胚胎或卵母细胞冻存、卵巢组织冻存等方法。卵巢组织冻存在无法延迟治疗的患者中尤为重要，目前该技术正在国内逐步推广，建议在正规中心实施。

(2)生育计划管理:对携带遗传性肿瘤相关基因变异的高风险性，需提供生育计划指导。BRCA1/2基因变异者尤其关注生育与降低风险手术的平衡，需在充分沟通的基础上制订保护生育力的个性化计划。

4.4遗传咨询的开展模式传统的肿瘤风险评估咨询需要多次咨询，包括检测前和检测后分别面谈。但是为了克服就医困难，遗传咨询还可以通过小范围座谈会、电话遗传咨询和视频线上遗传咨询等形式进行，即远程遗传学 ${}^{[8]}$ 。研究表明，电话遗传咨询在信息传递和咨询者心理状态方面效果与面对面会谈相当，不影响满意度或风险管理效果。视频遗传咨询也能提升信息掌握度，且咨询者满意度较高，负面情绪并未增加 ${}^{[9]}$ 。

4.4.1电话遗传咨询研究发现，传统面谈遗传咨询与电话遗传咨询检测前和检测后相关信息获取程度和咨询者的心理状况(如咨询造成的伤痛)并无明显差别 ${}^{[10]}$ ,值得注意的是,咨询者处于比较普遍的心理状态(如焦虑)时,电话结果告知与面谈结果告知相比并无劣势。在罹患肿瘤的痛苦、抑郁症、对未来的不确定性、对基因检测的满意度以及对风险管理策略的行为意向方面，两种就诊咨询方式之间差异无统计学意义 ${}^{[11]}$ 。

4.4.2视频遗传咨询使用远程视频会议的在线遗传咨询形式替代面谈遗传咨询，视频咨询后咨询者能更好地掌握咨询信息和内容，满意度更高，产生的负面情绪也无明显增加$^{[12]}$。

4.4.3嵌入式遗传咨询服务模式有学者探索在妇科肿瘤门诊中“嵌入”肿瘤遗传咨询师来增加患者遗传咨询转诊率和遗传咨询普及率，“嵌入”遗传咨询师后，转诊率(高达85%)和遗传咨询普及率都有所提高。研究表明采用这种模式可使遗传咨询完成效率明显提高 $^{[13]}$ ,而从转诊至咨询完成的时间间隔明显缩短 $^{[14]}$ 。

4.4.4 MDT会诊模式推荐由遗传咨询师和多学科医师团队(如肿瘤内科、外科、心理、生殖专家等)共同完成肿瘤风险评估并制订诊疗计划,为患者提供全面和个性化的管理方案。

推荐意见:有已知或可疑遗传性肿瘤的家族史,或遗传性肿瘤综合征，或携带有已知基因变异的患者及其直系家属，建议进行妇科肿瘤遗传咨询。内容包含:遗传检测前咨询，遗传基因检测技术的选择，检测样本获取，遗传检测结果解读，高风险人群的随访，降风险和干预措施的选择，生殖健康管理与咨询等(2A类推荐)。临床实践中，肿瘤遗传咨询的模式，从面谈、电话、视频咨询，发展到嵌入式和MDT为特色，以服务家庭为单位、满足个体化需求为导向，提供肿瘤精

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准诊疗和高风险人群管理及咨询建议(2A类推荐)。

5 遗传性妇科肿瘤的患癌风险评估

遗传性肿瘤风险评估(hereditary cancer risk assessment,HCRA)是遗传咨询中至关重要的一环，涉及MDT的协作，包括遗传咨询师、肿瘤学家、遗传学家和心理健康专家的共同参与。HCRA通过综合分析个人病史、家族病史、基因检测结果以及环境和生活方式因素，评估罹患遗传性肿瘤的风险，旨在为个体提供更精准的健康管理策略。妇科医师常在识别和转诊有潜在风险的女性中起重要作用。

5.1患癌风险评估的理论基础

5.1.1 延迟显性和不完全外显率 大多数肿瘤综合征并非伴随 100%的患癌风险，因为它们多为常染色体显性遗传病，具有延迟显性和不完全外显率。这意味着即使个体携带致病基因变异，可能在早年不发病而到了一定年龄后才发病，并且在其一生中未必会发展成肿瘤。这也解释了为何同样携带致病变异的不同个体，患癌风险和发病情况会有所不同。认识到这一点对于进行个性化的肿瘤风险评估和提供精准的健康管理策略非常重要。常见的参考工具包括 Gene-Reviews 和 Online Mendelian Inheritance in Man(OMIM),可查询目标基因的外显率信息;ASK2ME平台则提供目标基因在不同癌种中 85岁前各年龄段的发病概率。此外，文献检索和内部数据分析也是有效的参考方法。

5.1.2 患癌风险分类 在患癌风险评估中,风险分类是评估个体未来罹患肿瘤概率的关键步骤，在指导肿瘤处理决策中具有重要作用。通常，患癌风险被划分为高风险、中等风险和低风险，这种分类基于个体在一生中在患肿瘤的百分比概率[15-16]。评估个体风险对于制定适合风险严重程度的筛查和预防策略至关重要，可避免不必要的筛查和过度治疗。以下是风险划分标准:

(1)高风险:终身罹患某种肿瘤的概率显著高于普通人群,通常在20%以上。这种高风险通常与高外显率基因的携带有关。高外显率基因是指那些具有较高外显率的致病基因,即携带这些基因变异的个体在其一生中有较高的概率表现出疾病。例如，BRCA1和BRCA2是与乳腺癌和卵巢癌相关的高外显率基因。携带BRCA1变异的个体,其终身罹患乳腺癌的风险可高达60%~80%,卵巢癌的风险在30%~60%之间。

(2)中等风险:终身罹患肿瘤的概率高于普通人群,但低于高风险标准,通常在5%~20%之间。中等风险个体可能具有一些家族病史或携带中等外显率的基因变异，例如CHEK2、BRIP1或PALB2等基因。虽然这些基因变异不会像BRCA1/2那样大幅度提高患卵巢癌风险，但其仍可使个体患癌的概率高于普通水平。中等风险人群的管理策略通常包括加强监测和定期随访，以及在必要时调整筛查频率和方法。

<BeginOfPara>(3)低风险:终身罹患肿瘤的概率与普通人群相当或略高,一般为5%以下。据估计,多达90%的肿瘤不是由潜在的胚系致病/可能致病性变异引起的。一般来说,被评估为

<EndOfPara>患有遗传性肿瘤综合征风险较低的家庭不需要考虑基因检测,也不需要根据家族史进行任何额外的肿瘤筛查。

在某些情况下，如关键的家族史信息丢失或不确定等，即使经验丰富的肿瘤遗传咨询师也不能判断其患癌风险。这时候,需要告知咨询者,根据现有的信息不能提供任何的风险评估,直到获得额外的信息后才能作出风险评估。

5.1.3 患癌风险的表达遗传性肿瘤综合征的患病风险主要通过临床观察研究和流行病学研究得出。遗传风险信息通常使用概率来表达,例如相对风险、绝对风险或终身风险,或在一定时间范围内呈现的绝对风险(例如5年肿瘤复发风险)等。以BRCA1/2对卵巢癌的风险为例,通过比较携带BRCA1或BRCA2基因变异的患者,以及一般人群中不携带这些基因变异的患者,确定在特定年龄段内BRCA1/2基因变异携带者发生卵巢癌的比例,并将这个比例与一般人群中相同年龄段的肿瘤发生比例进行比较。通过这种方法可以计算出相对风险(relative risk,RR)或危险比(hazard ratio,HR),这两个指标可以反映BRCA1/2基因变异带者相比于普通人群,发生特定肿瘤的风险增加了多少。而终身风险是指一个人在其整个生命过程中罹患某种疾病的概率,例如BRCA1致病变变异的携带者,终身罹患卵巢癌的风险为30%~60%。终身风险是基于统计数据和人口研究得出的,实际风险因个体的遗传因素、生活方式、环境暴露和其他健康因素而有所不同。

建议使用绝对风险而非相对风险[如比值比(odd ratio,OR)或HR等],例如BRCA1致病变异携带者的终身罹患乳腺癌的绝对风险为60%~80%，比普通人高5倍。由此可见,绝对风险更直观地体现个体在其一生中或在特定时间内罹患肿瘤的实际概率,更容易正确地被理解和接受。

5.2 量化肿瘤风险的方法在肿瘤风险评估过程中，应用数学模型进行肿瘤风险量化已成为一种重要的方法。数字风险模型主要以两种方式使用:一种是评估在个体身上发生遗传倾向的可能性，这可以指导基因检测决策和资格。第二种是尝试根据个人和家族史风险因素对个体患上某种肿瘤的风险进行评估，综合考虑遗传和非遗传因素对患癌风险的影响。对遗传性妇科肿瘤的患癌风险评估中，我们可能更关注遗传倾向性，也需要综合考虑个人和家族情况来进行个体化评估。

下面介绍现有的一些量化肿瘤风险模型。如果怀疑遗传性乳腺癌和卵巢癌家族中存在BRCA基因变异，则有几种模型可用于预测个体携带此类变异的概率，这些模型包括Couch、Penn II、Myriad、BRCAPRO、Tyrer-Cuzick和 BOADI-CEA模型。也有类似的模型可用于预测疑似 LS家族中错配修复(mismatch repair,MMR)基因变异,包括 Wijnen、MMRpro、MMRpredict和PREMM。此外,目前已建立了针对LFS和Cowden综合征(Cowden syndrome,CS)的变异概率模型。每一种模型都有其优点和缺点,临床医师应根据实际情况选择合适的模型。了解每种模型的特性和局限性至关重要,以确保其在临床上的适用性。因此,还需要进行更多研

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究来验证这些肿瘤风险评估模型在实际医疗中的临床实用性。

5.3常见妇科肿瘤综合征的患癌风险评估与妇科肿瘤相关的综合征非常多,以下是其中一些常见的综合征,我们主要讨论其对卵巢癌、子宫内膜癌为主的妇科肿瘤的发病风险的影响(表2)。

表2遗传性肿瘤综合征相关肿瘤风险评估表

|综合征|相关肿瘤|风险评估(终身积累风险,至75岁)| |---|---|---| |HBOCS|卵巢癌|BRCA1:39%~58%| |||BRCA2:13%~29%| |||ATM:2%~3%| |||BARDI:证据不足| |||BRIPI:5%~15%| |||CDH1:证据不足| |||CHEK2:证据不足| |||RAD51C:10%~15%| |||RAD51D:10%~20%| |||BRCA1:>60%| |||BRCA2:>60%| |LS||ATM:20%~30%| |LS||BARDI:17%~30%| |LS||BRPII:证据不足| |LS||CDH1:41%~60%| |||CHEK2:20%~40%| |||RAD51C:17%~30%| |LS|子宫内膜癌|注:具体咨询中应提供携带者到特定年龄的具体风险[17]。| |||MLH1:34%~54%| |||| |||MSH2/EPCAM:21%~57%| |||| |PIS|卵巢癌|MLH1:4%~20%| |PIS||MSH2/EPCAM:8%~38%| |PIS||MSH6:≤1%~13%| |PIS||PMS2:1.3%~3.0%| |PJS|非上皮性卵巢癌|注:最新证据未表明MSH6和PMS2携带者的卵巢癌终身累积风险明显增加。| |PJS||子宫内膜癌| |CS|宫颈癌|STK11:10%| |CS|乳腺癌|STK11:32%~54%| |CS||胰腺癌| |CS|子宫内膜癌|PTEN:19%~28%| ||乳腺癌|PTEN:40%~60%|

注:遗传性乳腺癌/卵巢癌综合征(hereditary breast and ovarian cancer syn-drome, HBOCS)

5.4患癌风险评估中的考量因素初步的风险评估可以通过电话、视频会议或会议体会等方式进行。无论采用哪种形式,评估过程中都需要进行多个步骤,包括:收集详细的个人病史和家庭肿瘤史,对咨询者进行关于检测意义的教育,确保咨询者及其家属知情同意,并在整个过程中进行心理社会评估。这些步骤对于确保咨询者在自愿的基础上作出决策至关重要,同时确保他们理解基因检测在伦理、法律、社会及心理层面的潜在影响。需要考量的因素包括:

<BeginOfPara>(1)关键风险因素的数据收集和捕获至关重要。风险评估不仅仅基于基因信息,还需结合咨询者的个人史(年龄、饮食、吸烟和饮酒习惯、肿瘤筛查史及重大环境暴露等非遗

<EndOfPara>传因素)和家族史,提供全面的风险评估。因此,关键风险因素的数据收集和捕获至关重要。

(2)是否明确遗传性肿瘤中的特定基因。携带LS致病基因变异的女性,其终身福患子宫内膜癌的风险为21%~71%,卵巢癌的终身风险为6%~12%。在患癌风险评估中,需要明确具体是哪个基因对风险数据产生了影响,例如MHL1胚系变异的携带者中,卵巢癌的风险为4%~20%,而PMS2胚系变异的携带者中,该风险略微升高。对于子宫内膜癌风险,MLH1相关携带者的风险为34%~54%,而PMS2相关携带者的风险则为13%~26%。因此,在评估遗传性肿瘤的风险时,不能简单地进行概括,而应根据具体基因的影响进行更为细致的分析和评估。

(3)是否存在基因变异特异性导致的肿瘤风险差异。例如，BRCA1基因变异在特定区域(位点c.2282至c.4071)外的位置与更高的乳腺癌风险相关，但在卵巢癌的风险上，这些区域的变异并未显示出显著的差异。

(4)特定年龄段的肿瘤发生风险往往是受检者关注的重点,这对于制订风险管理方案具有重要意义。例如,一位28岁的未曾罹患过卵巢癌的BRCA1致病变异携带者,更需要提供的是分年龄阶段的患癌风险信息。

(5)需要认识到风险评估存在一定的误差，并且随着时间的推移会逐步更新和优化。

5.5 总体评估在遗传性肿瘤风险评估中,除了生物医学因素,还包括社会心理评估和风险认知的评估。

5.5.1社会心理评估这是评估过程中的关键一步,旨在全面了解咨询者的动机和担忧、心理状况以及应对能力。评估中要考虑以下几个方面:

(1)评估咨询者对HCRAZ的动机和担忧:咨询者对参与遗传性肿瘤风险评估的动机和担忧可能各不相同。一些可能因为家族中已有的肿瘤病例而担忧自身的健康,试图通过评估来确认自己的风险，从而采取适当的预防或管理措施。另一些则可能对参与基因检测和咨询有所顾虑,例如对检测结果的心理压力、可能发现高风险的恐惧或担心由此带来的社会和保险问题。

(2)应对策略:应对策略的评估涉及咨询者如何处理与遗传性肿瘤风险相关的压力及可能的诊断结果。研究指出，其应对策略可能包括问题导向型应对(如主动寻求信息和支持)或情绪导向型应对(如情绪回避或接受)。评估应关注咨询者是否有足够的社会支持系统,如家人、朋友或支持团体,以及他们在应对困难和挑战时的心理韧性。

(3)情绪状态:情绪状态的评估是社会心理评估中不可忽视的部分。焦虑、压力和抑郁等负面情绪不仅会影响咨询者对遗传风险的理解,还会影响他们在面对复杂决策时的行为和判断。因此,医疗团队应关注咨询者的情绪健康状况,尽早识别可能存在心理障碍的患者,并在必要时提供心理支持和干预。

(4)信息处理:信息处理能力的评估旨在了解咨询者在

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获取、理解和应用有关遗传性肿瘤风险信息方面的能力。不同咨询者在信息处理方面存在差异，这与教育水平、健康素养和认知能力有关。

5.5.2风险认知 这涉及评估咨询者对他们遗传性肿瘤风险的理解,以及他们对该风险的看法,确保其在接受信息和作出选择时具备足够的知识和信心。评估中要考虑以下几个方面:

(1)风险理解:需要评估咨询者对遗传性肿瘤风险的理解程度，包括他们是否理解遗传因素，以及这些因素如何影响他们的肿瘤风险。研究表明，咨询者在风险理解上的差异可能受到教育水平、健康素养和信息获取渠道的影响。

(2)风险感知:评估咨询者对个人患癌风险的主观看法，了解他们如何看待自己的患癌风险以及对此的担忧程度。其风险感知可能与实际风险存在差距，尤其是在家族中有较多肿瘤病例的情况下，他们可能会高估自己的风险，或在缺乏肿瘤家族史时低估风险。

(3)风险沟通:需要评估咨询者与医疗团队及家人在风险沟通方面的能力和舒适度。

推荐意见:在进行遗传性妇科肿瘤的患癌风险评估时，首先应全面收集咨询者的个人史及家族史，以识别潜在的遗传性肿瘤风险因素。需要根据每例咨询者的不同致病变异基因及其具体情况，结合临床表现和基因检测结果，提供个体化的风险评估和管理建议，确保精准识别高风险个体并提供针对性的预防措施，以降低肿瘤发生的风险(2A类推荐)。除了患癌风险评估，遗传咨询还应注重对咨询者的教育和心理社会评估，帮助其理解遗传风险的含义，并做好相应的心理准备。良好的沟通技巧在此过程中至关重要，能够促进信息交流，使咨询者充分理解其健康状况、遗传信息及其对未来健康管理的影响，并做出知情决策。此外，遗传咨询还应提供情感支持，帮助咨询者应对可能的心理压力(2A类推荐)。

6遗传咨询中的沟通技巧

在遗传咨询过程中,为了实现最佳效果和目的,需要从倾听、建立信任、共情、信息提供、应对情绪、交流和互动、知情同意等多个角度进行实践,尤其需要重视咨询者的心理状态,这些方面涵盖了遗传咨询所需的各种技能和策略,以达到建立信任、传递复杂信息和支持咨询者决策的目的。

6.1观察和感受

6.1.1 评估认知状态 遗传咨询师应通过与咨询者的深入交谈,判断其对遗传信息的理解程度和决策能力。这可以通过询问咨询者对疾病及其管理策略的看法，观察其语言表达的连贯性和词汇使用，以及分析其反应的速度和准确性来进行。同时，非语言线索如面部表情、肢体语言和语气语也能反映其情绪和理解状况。例如，注意咨询者是否表现出困惑或焦虑，以便及时调整信息传递的方式和内容。

<BeginOfPara>6.1.2 身体关注与非语言交流包括保持眼神接触、开放的身体姿势和适度的面部表情，以建立信任。咨询师需避免表

<EndOfPara>现出紧张或冷漠,并根据咨询者的非语言信号调整沟通策略。例如,在咨询者情绪波动时,适度保持沉默,让他们有时间整理思绪,或通过温和的语气表达支持。

6.2设立咨询目标、设定明确的咨询目标至关重要，咨询师应围绕咨询者的需求，确定检测计划、风险评估和决策支持策略。这要求根据具体情况使用不同类型的问题，以收集关键信息并推动深入的交流:(1)开放性问题:鼓励咨询者全面表达想法，例如“您对遗传检测的期望是什么”或“能否分享您对这种疾病的理解”，这样的问题有助于引导深入讨论和建立信任。(2)封闭性问题:用于确认具体信息，如“您是否接受过相关的健康检查”这样的问题可以快速获取必要的事实，但不宜用于深究。(3)澄清性和引导性问题:用于澄清咨询者表达的内容，并引导其思考潜在问题或决策，例如“您是否能详细描述您刚提到的症状”或“您觉得这个检测结果可能对您的生活有哪些影响”等。

通过这些问题,咨询师可以确保信息准确传达,并引导咨询者进行自我反思,增强对遗传咨询的参与和理解。

6.3解释复杂遗传概念将复杂的遗传学知识转化为咨询者能理解的语言，是遗传咨询的重要技能。可以采用以下策略:(1)简化专业术语:使用通俗易懂的比喻，如将基因比作一本书中的章节。(2)分步骤解释:逐步讲解复杂概念,如解释“复合杂子”时，先介绍基本概念，再逐步深入。(3)视觉辅助工具:使用图表、模型或动画，直观展示遗传信息的传递过程。(4)互动教育与个性化解释:鼓励咨询者提问，确保他们理解每个步骤，并根据其个人背景定制信息传递方式。

6.4信息传递与建议提供(1)传递阳性结果:传递坏消息时，需保持平静、真诚，并为咨询者提供足够的情绪空间。通过评估其理解力，并协助制订下一步计划，减少焦虑感。(2)传递阴性结果:强调检测局限性，解释可能的残留风险，避免咨询者产生错误的安全感。必要时，提出进一步的检测建议。(3)传递不确定结果:强调后续评估的重要性，提供相关信息和情绪支持，帮助咨询者理解不确定性并制订应对计划。(4)传递风险信息:综合定量和定性描述，帮助咨询者量化和理解风险，避免高估或低估威胁。

6.5文化敏感性遗传咨询过程中,文化背景显著影响咨询者的态度和反应。咨询师需尊重不同文化、宗教信仰和个体差异,避免偏见或刻板印象。例如,不应假设某文化背景的咨询者会拒绝检测,而应通过交流了解其实际态度。调适沟通方式,确保咨询者感受到被尊重,并充分理解风险信息。

6.6隐私与知情同意(1)保护隐私:严格遵守保密原则，未经同意不得泄露咨询者信息，医师可以在特定条件下向直系亲属披露该信息(见本指南7.1.4直系亲属遗传信息共享)。知情同意过程中，确保咨询者理解检测目的、风险和益处，并在无外界压力的情况下作出决定。(2)家族知情与特殊情况:鼓励咨询者主动与家族成员分享相关风险信息,并在紧急情况下妥善处理保密和披露的平衡。

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6.7 处理检测拒绝尊重咨询者的自主选择是遗传咨询的核心原则。咨询师应提供充分的信息解释，确保咨询者的决定基于知情同意，并在记录中详细说明其决策过程。如咨询者拒绝检测，咨询师需保持中立态度，保障其自主权和隐私。

推荐意见:遗传咨询中建议咨询师通过共情和有效沟通建立信任，明确咨询目标，简化复杂概念，并灵活运用提问技巧收集信息和支持咨询者决策。同时，尊重文化差异，避免偏见，严格遵循知情同意和隐私保护原则，确保咨询者的自主权与隐私安全(1类推荐)。

7 基因检测与遗传咨询指南中的伦理与法律问题

基因检测与遗传咨询在妇科肿瘤方面的广泛应用与飞速发展，为个体化的治疗与预防提供了科学依据。同时，这也带来了伦理与法律上的挑战。本章节旨在为医务人员提供在基因检测与遗传咨询中应遵循的伦理和法律准则$^{[15,18]}$。

7.1涉及的伦理问题

7.1.1 合法合规 基因检测与遗传咨询管理工作应当遵守国家的法律法规和有关规定。医务人员需严格掌握基因检测的适应证,禁止为商业利益滥用基因检测。基因检测机构必须有合法资质,其检测项目和范围应在卫生行政部门核定范围内。如果涉及人类遗传资源,还需严格遵守《人类遗传资源管理条例》等规定。开展遗传咨询活动时，对于遗传咨询门诊设置、遗传咨询人员资质要求、服务对象及内容等方面，都应严格遵守相关法律法规的规定。

7.1.2知情同意无论是基因检测还是遗传咨询，在开展相应工作时都应遵循知情同意的原则。尊重并保障患者参加基因检测或遗传咨询的权利和自主决定权。在签署知情同意书前，应明确告知患者基因检测或遗传咨询的目的、有效性、可能的结果(包括局限性)、对自身健康、家族成员甚至社会关系的潜在影响以及相关费用。禁止使用欺骗、利诱、胁迫等手段使患者作出违背真实意愿的决定。对于小于18岁的儿童，通常不推荐进行广泛的基因检测，因为其结果对大多数成年后发病的遗传性肿瘤的医学干预决策没有直接影响。然而，存在部分具有明确儿童期发病的遗传性肿瘤综合征(如Peutz-Jeghers综合征、李-法美尼综合征和横纹肌样肿瘤易感性综合征等)，这些情况在儿童期就需要基因检测来指导关键的早期筛查和干预。

7.1.3 保护隐私与个人信息 基因检测结果和遗传信息具有高度个体化特征,对个人及其家庭有终身意义,属于法律规定的"敏感个人信息"。一旦泄露或非法使用,可能导致个人及家族成员隐私和人格尊严受到伤害。因此,在收集、存储、使用、共享这些敏感个人信息时,应制定必要的规章制度并采取严格的安全保护措施。

<BeginOfPara>7.1.4 直系亲属遗传信息共享阳性基因检测结果不仅对受检者本人有意义，对其直系亲属也非常重要。阳性结果可影响亲属的肿瘤风险评估、基因检测建议、早期筛查和/或肿瘤风险降低方案的制订等。医学研究者应建议并鼓励受检

<EndOfPara>者向其直系亲属披露信息，以便及时对遗传性肿瘤进行预防。当未能说服受检者将遗传信息告知相关直系亲属时，医师可以在特定条件下向直系亲属披露该信息:(1)该直系亲属处于可能患有遗传性肿瘤的高风险状态;(2)如不告知，对直系亲属造成伤害的概率高，告知后可能有效避免伤害;(3)仅告知避免伤害所必需的最小范围信息，不得过度暴露受检者个人信息。

根据我国民法典关于结婚的有关规定,一方患有重大疾病(包括严重程度高的遗传性疾病),应在结婚前如实告知另一方,否则另一方有权撤销婚姻关系。因此,这既是法律的要求，也符合伦理原则。

7.2 涉及的法律问题

7.2.1遗传咨询属于诊疗活动，如果造成患者损害，医疗机构应承担赔偿责任遗传咨询师对患者实施的遗传咨询活动属于临床诊疗行为，如根据基因检测结果为遗传性肿瘤患者制订个体化治疗方案，对高风险亲属进行相关肿瘤遗传风险的告知和检测。如某患者及其亲属系经遗传咨询所筛选出的HBOCS高危人群，并据此接受了RRSO。而事后有确凿证据证明遗传咨询结果是错误的，也就是说该患者及亲属其实无需实施RRSO，患者及亲属在本起遗传咨询诊疗活动中受到损害，医院及相关医务人员存在明显过错，在这种情况下医疗机构应承担一定的赔偿责任。

7.2.2遗传咨询活动应当履行告知义务，取得患者明确同意基因检测及遗传咨询，属于法律规定的特殊检查、特殊治疗，相关医务人员应当及时向患者履行告知义务。如进行基因检测前告知可能的检测结果、检测风险、检测局限性包括存在假性与假阴性的风险，甚至影响治疗决策的正确性等，并取得其明确同意，而目前明确同意的有效方式仍然是签署知情同意书。同时，根据遗传咨询的特点，更是要特别注意履行告知义务，如解读基因检测结果时，应当客观、准确、完整、及时地向患者具体说明，并告知患者家庭成员相关肿瘤遗传风险，说明遗传咨询和基因检测对于高风险亲属的重要性，建议患者将遗传信息与亲属共享。

7.2.3 遗传咨询违法行为的法律责任因实施遗传咨询诊疗行为造成患者及其亲属受到实质性损害的，医疗机构除应当承担民事赔偿责任外，具体实施该违法行为的医务人员还将面临着行政处罚的法律责任。近年来颁布的《医疗纠纷预防和处理条例》、《中华人民共和国医师法》等法律法规在提升保障医务人员合法权益的同时，也加大了对违法行为的惩罚力度。如未按照规定履行告知义务或者取得知情同意，泄露患者隐私或者个人信息，伪造或者篡改病历资料等行为，情节严重的将被暂停六个月以上一年以下执业活动直至吊销医师执业资格证书。法律责任贯穿于遗传咨询诊疗活动中,因此医务人员应当树立敬业精神,恪守职业道德,依法依规执业。

推荐意见:为了建立和谐的医患关系并保障医患双方的权益，建议医务人员在提供基因检测与遗传咨询服务时，应

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严格遵守法律法规和诊疗规范，依法执业。同时，必须遵循包括知情同意、保护隐私与个人信息等在内的伦理准则，并在必要时，按照相关规定共享直系亲属的遗传信息(1类推荐)。

8 常见妇科肿瘤相关综合征的遗传咨询

8.1 HBOCS患者的监测与管理 HBOCS是一种具有乳腺癌和卵巢癌高发风险的遗传性肿瘤易感综合征,具有常染色体显性遗传和家族聚集性特征。约80%~90%的HBOCS由BRCA1/2胚系致病性变异引起,其他可导致HBOCS的基因还包括ATM、RAD51C/D、PALB2和BRIP1等。除乳腺癌、卵巢癌外,HBOCS还与其他多种肿瘤的发病风险升高有关,如黑色素瘤、胰腺癌和前列腺癌等 ${}^{[19-20]}$ 。

8.1.1哪些个体需要进行HBOCS评估符合以下情形中任何一种时,需要进行遗传性卵巢癌评估:(1)任何年龄患上皮性卵巢癌(包括输卵管癌和原发性腹膜癌)或有此个人史;(2)具有卵巢癌家族史:一个一级或二级亲属患上皮性卵巢癌(包括输卵管癌和原发性腹膜癌)或预期有>5%的把握度是潜在BRCA1/2P/L变异携带者(基于Tyrer-Cuzick、BRCAPPro、CanRisk等风险预测模型)。

符合以下情形中任何一种时，需要进行遗传性乳腺癌评估:(1)发病年龄≤50岁;(2)三阴性乳腺癌;(3)多原发灶乳腺癌(同时或先后发生);(4)乳腺小叶宗伴弥漫性胃癌个人史或家族史;(5)家族史有≥1个近亲有以下任一情形:①≤50岁患乳腺癌;②男性乳腺癌;③卵巢癌;④胰腺癌;⑤转移性或高危型前列腺癌;(6)家族中有≥3例乳腺癌和/或前列腺癌;(7)预期有>5%的把握度是潜在BRCA1/2P/LP变异携带者(基于Tyr-Czick、BRCAPro、CanRisk等风险预测模型)。

8.1.2 如何对可疑HBOCS患者进行胚系检测根据上述家族史、个人病史等判断是否为HBOCS高风险人群,优先检测BRCA1/2,必要时扩展至ATM、PALB2、RAD51C/D、BRIP1等低外显率基因。

8.1.3 HBOCS相关肿瘤风险 HBOCS与BRCA1/2基因的胚系致病性变异高度相关，携带者的乳腺癌和卵巢癌风险显著升高。此外，ATM、PALB2、RAD51C、RAD51D等基因的胚系致病性变异也可能增加乳腺癌和卵巢癌的患病风险，但外显率相对较低。这些风险评估数据详见本指南“5.3常见妇科肿瘤综合征的患癌风险评估”部分，为临床提供了个性化治疗、早期筛查、预防性干预以及家系管理的科学依据。

8.1.4 HBOCS的监测和管理

<BeginOfPara>8.1.4.1肿瘤的筛查与检测HBOCS具有肿瘤早发的特点,有必要进行相关肿瘤监测和筛查。对于BRCA1/2基因变异携带女性,乳腺癌监测的主要推荐手段:25岁以上每6~12个月进行常规体格检查和乳腺超声检查,此外还建议每年行乳腺磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)检查[21]。在实施降低风险的双侧输卵管卵巢切除术前,经阴道超声检查联合血清CA125筛查可以作为卵巢癌早期筛查

<EndOfPara>的方法,但目前没有证据显示可以降低卵巢癌死亡率 ${}^{[22]}$ 。

8.1.4.2肿瘤的药物预防复方口服避孕药抑制排卵,可以显著降低卵巢癌发病风险[23]。左炔诺酮缓释宫内节育器可以降低一般风险人群的卵巢癌发病率，尤其适合于同时具有子宫内膜癌高风险的人群$^{[24]}$。

8.1.4.3手术预防手术预防主要指RRSO。由于目前仍没有早期发现卵巢癌的可靠手段，且卵巢癌预后不良，推荐HBOCS易感基因携带者接受RRSO。实施RRSO的推荐年龄:BRCA1为35~40岁;BRCA2为40~45岁;RAD51C/D、PALB2、BRIP1均为40~45岁;RRSO可以降低一般风险人群的卵巢癌发病率。在因非输卵管疾病手术时一并切除双侧输卵管，称为机会性输卵管切除术(opportunistic salpin-gectomy,OS)。对于尚未决定接受RRSO的HBOCS易感基因携带者，可以考虑先行双侧输卵管切除术，再延迟实施双侧卵巢切除术，但应明确告知降低风险的输卵管术切除不能代替 $RRSO^{[26-27]}$ 。

8.1.4.4 生育力的保存相关技术主要包括卵细胞或胚胎冻存。

推荐意见:建议对待合肥HBOCS评估标准的个体进行遗传咨询及相关胚系变异检测(2A类推荐)。推荐HBOCS易感基因携带者接受RRSO(I类推荐)。对于尚未接受RRSO的HBOCS易感基因携带者，可采用经阴道超声和血清CA125联合检查以对卵巢癌进行早期筛查(2B类推荐)。

8.2 LS患者的监测与管理约 5%的子宫内膜癌是遗传性子宫内膜癌,其中最常见的是 LS。建议对所有子宫内膜癌患者进行遗传性子宫内膜癌的筛查 ${}^{[28]}$ ，对怀疑LS的患者进行遗传性子宫内膜癌的筛查 ${}^{[28]}$ ，对怀疑LS的患者进行遗传性。高质量的遗传咨询有助于及早发现LS患者，及时开展相关肿瘤的监测与管理，以期改善预后，阻断致病基因的垂直传播。

8.2.1 哪些个体需要进行 LS评估符合以下情形中的任何一种时,需要进行 LS的评估:

(1)任何年龄患结直肠癌或子宫内膜癌;

(2)同时或异时发生的 LS相关肿瘤(结直肠、子宫内膜、胃、卵巢、胰腺、尿路)，任何年龄，通过聚合酶链式反应(polymerase chain reaction, PCR)、下一代测序(next-genera-tion sequencing, NGS)或免疫组化检测显示肿瘤状态为 MMR缺陷;

(3)在肿瘤组织中检测到的致病/可能致病变异如果确定为胚系变异，则具有临床意义;

(4)家族中有已知LS的致病性变异;

(5)个人有LS相关肿瘤病史和任何以下情况:①诊断年龄<50岁;②同时或异时发生的LS相关肿瘤[结直肠、子宫内膜、胃、卵巢、胰腺、尿路上皮、脑(通常为胶质母细胞瘤)、胆道和小肠，以及皮脂腺腺瘤、皮脂腺癌和角化棘皮瘤]，且无论发病年龄;③一级亲属或二级亲属在<50岁时发生的LS相关肿瘤;④≥2个一级亲属或二级亲属有LS相关肿瘤，无论发病年龄。

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(6)有任何以下的家族史:①≥1个一级亲属50岁以前诊断结直肠癌或子宫内膜癌;②≥1个一级亲属患结直肠癌或子宫内膜癌，以及同时或异时发生的LS相关肿瘤，无论发病年龄;③≥2个一级亲属或二级亲属患LS相关肿瘤，其中≥1个亲属诊断时<50岁;④≥3个一级亲属或二级亲属有LS相关肿瘤，无论发病年龄。

(7)LS预测模型风险增加:根据预测模型(如PREMM5、MMRpro、MMRpredict)估计MMR基因致病性变异的风险≥5%的个体:①PREMM5评分≥2.5%的结合直肠癌和/或子宫内膜癌患者应考虑多基因检测(multi-gene panel testing,MGPT);②没有结直肠癌和/或子宫内膜癌患者应考虑多基因检测(multi-gene panel testing,MGPT);②没有结直肠癌和/或子宫内膜癌患者应考虑多基因检测(multi-gene panel

8.2.2 如何对可疑1S患者进行胚系检测符合上述评估标准的个体具有较高的LS可能性，应在知情同意的前提下，通过胚系检测明确诊断。如果家族中已明确存在LS致病性变异者，可通过Sanger测序对已知致病性变异进行胚系检测。对于其他个体，建议进行胚系多基因检测。

8.2.8.3不同基因变异的LS相关疾病风险 LS不同致病基因会导致各器官发生肿瘤的风险存在差异 $^{[29]}$ 。准确评估这些风险对于制订合适的筛查、预防和早期诊断计划至关重要。MLH1和MSH2基因变异具有较高的肿瘤发生风险，这些基因变异携带者发生结直肠癌、子宫内膜癌和卵巢癌的风险相近。此外，相较于MLH1及MSH6,MSH2变异携带者上尿路肿瘤发生风险更高，尤其在老年阶段(如60岁以后)风险更为显著。MSH6致病性变异导致肿瘤风险在男性和女性中存在差异，其导致女性子宫内膜癌发病的风险高，但在两个性别的人群中结直肠癌风险仅中度增加。PMS2致病性变异携带者的总体肿瘤风险较低，50岁以前患癌风险相对较小。需要注意的是，即使同一基因的相同变异在不同家族中的肿瘤风险也可能存在差异，这可能是由于不同的生物学因素(例如遗传风险修饰因子)和/或社会及行为暴露因素引起的。因此，在评估个体肿瘤风险时，也应当考虑特定的肿瘤家族史以及相关风险因素，包括关键暴露因素(例如烟草、酒精)、饮食(例如加工肉类和红肉的摄入)和生活方式因素(例如体育锻炼)等 $^{[30]}$ 。

<BeginOfPara>在LS患者中，MSH2和MLH1基因变异占所有LS相关肿瘤病例的90%左右。这些基因变异不仅显著增加结直肠癌的风险，还大幅提高子宫内膜癌和卵巢癌的发生率。MSH6和PMS2基因的变异虽然较为少见，但同样与妇科肿瘤的发病有重要关联。EPCAM基因3°端的缺失通过沉默MSH2基因，也会增加这些肿瘤的发生风险。相较于一般人群3.1%的子宫内膜癌和1.1%的卵巢癌终身风险，LS患者的妇科肿瘤发病率显著更高，具体风险因所携带的变异基因而异。

<BeginOfPara>子宫内膜癌:MLH1和MSH2/EPCAM基因变异携带者发生LS相关子宫内膜癌的风险显著高于其他基因变异携带者。MLH1基因变异携带者的终身风险为34%~54%，而

<EndOfPara>MSH2/PECAM的风险则更高，达到21%~57%。相比之下，MSH6基因变异携带者风险相对较低(16%~49%)，PMS2基因变异携带者风险最低(约15%)。

卵巢癌:卵巢癌的风险也因基因类型而异。MSH2/EP-CAM基因变异携带者风险最高(8%~38%),其次为MLH1基因变异携带者(4%~20%),而MSH6和PMS2基因变异携带者的风险相对较低(分别为1%~13%和1%~3%)。

总体而言，MLH1和MSH2/EPCAM基因变异发生子宫内膜癌和卵巢癌的风险显著高于其他基因;MSH6和PMS2基因的风险较低，但仍需根据患者个体情况进行风险评估和管理。其体的风险数据请参考表2。

8.2.4监测管理应根据LS易感基因携带者的致病性变异基因、其家族中相关肿瘤的发病特征及其自身情况等因素进行综合评估，制订个体化的筛查和管理方案。通常根据致病基因导致肿瘤发生的可能年龄或亲属中最早的肿瘤诊断年龄前2~5年开始筛查。

8.2.4.1结直肠癌在20~25岁时开始进行高质量结肠镜检查，如果家族中的结直肠癌在25岁前被诊断，则在最早结直肠癌诊断前2~5年进行检查，并且每1~2年重复一次。有结直肠癌史、男性、MLH1/MSH2致病性变异、年龄大于40岁和结直肠腺瘤病史的患者结直肠癌风险更高，筛查间隔短至每年一次。MSH6变异患者可从35岁开始每3年重复一次，PMS2变异患者已开始每3年重复一次 ${}^{[31]}$ 。肠镜检查息肉切除可能降低LS结直肠癌的发生风险。阿司匹林可能降低LS结直肠癌的发生风险 ${}^{[32]}$ 。针对MLH1、MSH2和MSH6相关的LS患者，每日服用600mg阿司匹林至少2年，可显著降低结直肠癌发病率。

8.2.4.2子宫内膜癌和卵巢癌应教育患者一旦发生异常子宫内血或绝经后出血应立即就诊，并进行子宫内膜活检病理学评估。可以考虑从30~35岁开始每1~2年进行一次子宫内膜活检筛查。经阴道超声用于绝经后女性子宫内膜癌筛查的敏感性和特异性尚未得到充分验证,可由临床医师自行决定是否使用。目前尚无证据支持对LS患者进行常规卵巢癌筛查。

全子宫切除术、双侧输卵管/卵巢切除术是一种可以考虑的降低风险的选择。全子宫切除术、双侧输卵管/卵巢切除术的时机可以根据生育是否完成、绝经状态、合并症、家族史和LS基因进行个体化调整。对于需要进行结直肠手术如结直肠癌切除术的患者，应考虑同时进行子宫切除术。鉴于MLH1和MSH2P/LP变异患者早期子宫内膜癌和卵巢癌的风险较高，可考虑在40岁时进行全子宫切除术联合输卵管卵巢切除术，对于MSH6P/LP变异者可考虑在40岁进行全子宫切除术联合输卵管切除术,并在50岁时进行双侧卵巢切除术 ${}^{[33]}$ 。PMS2P/LP变异者较上述LS基因变异患者发生子宫内膜癌和卵巢癌风险较低，可考虑从50岁开始进行全子宫切除术联合输卵管卵巢切除术 ${}^{[29]}$ 。卵巢切除术后可考虑进行雌激素替代治疗。

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左炔诺孕酮宫内缓释系统和口服避孕药可能降低 LS相关子宫内膜癌 ${}^{[34]}$ 和卵巢癌的风险。

考虑到IS患者消化系统肿瘤风险增加,建议在行保留生育功能的保守治疗前,接受上消化道内镜和结肠镜的检查。

8.2.4.3胃和小肠癌从 30~40岁开始,使用高质量的上消化道内镜进行上消化道监测,每 2~4年重复一次,最好与结肠镜检查同时进行 ${}^{[35]}$ 。

8.2.4.4其他系统肿瘤目前没有明确的证据支持对 LS患者进行泌尿系统肿瘤(肾、肾盂、输尿管和/或膀胱)的监测。在某些特定个体中可考虑从 30~35岁开始每年进行一次尿液分析。

对于在家族中一级或二级亲属中有≥1位罹患外分泌胰腺癌,且该亲属与已确定的致病或可能致病的胚系变异来自家族同一方(或推测来自同一方)的个体,考虑从50岁开始(或比家族中最早的外分泌胰腺癌诊断年龄早10岁,以较早者为准)进行胰腺癌筛查$^{[36]}$。

患有LS的男性患者应根据LS基因和前列腺癌家族评估前列腺癌的患癌风险。可考虑从40岁开始每年进行一次前列腺癌筛查。

应按发病病例进行乳腺癌筛查,如患者有神经系统肿瘤的迹象和症状，应及时就医。

8.2.4.5生殖选择可能通过胚胎植入前遗传学检查选择健康的胚胎进行移植，从而阻断 LS的垂直传播。因此对于育龄患者，应提供有关产前诊断和辅助生殖(包括植入前遗传学检测)的选择建议，包括这些技术的已知风险、局限性和益处。

8.2.4.6家族管理建议确诊LS的患者告知与他们有血缘关系的亲属可能存在的遗传性肿瘤风险、风险评估的选择以及管理方法。推荐处于风险中的亲属进行遗传咨询并考虑进行基因检测。

推荐意见:建议对符合 LS评估标准的个体进行遗传咨询及相关胚系变异检测，以期明确诊断LS。胚系检测前必须经过知情同意程序，告知胚系检测结果给个体带来的风险和获益(2A类推荐)。应根据LS易感基因携带者的致病性变异基因、其家族中相关肿瘤的发病特征及其自身情况等因素进行综合评估，制订个体化的筛查和管理方案(2A类推荐)。

8.3 PJS患者的监测与管理 PJS是一种罕见的常染色体显性遗传性肿瘤综合征,其典型临床特征是胃肠道的错构瘤性息肉(PJS型错构瘤息肉),临床上经常观察到息肉甚至恶性肿瘤弥漫整个胃肠道(也包括食管、乳房、胰腺、子宫、卵巢、肺和睾丸等其它器官),患者皮肤、黏膜上有色素沉着,主要存在于嘴唇、口腔和指尖,女性PJS患者子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌等的风险显著增加$^{[37]}$。PJS主要由丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶11(STK11)基因的胚系致病性变异引起,该基因表现出常染色体显性遗传模式$^{[38]}$。

<BeginOfPara>8.3.1哪些个体需要进行PJS评估符合以下情形中的任

<EndOfPara>何一种时,需要进行 PJS的评估 ${}^{[39]}$ :(1)≥2个PJS型错构息肉;(2)≥1个PJS型错构瘤息肉,并伴有典型的皮肤黏膜色素沉着;(3)年龄小于10岁出现典型的皮肤黏膜色素沉着;(4)任意年龄出现卵巢环状小管性索肿瘤(sex cord tumor with anular tubules, SCTAT);(5)任意年龄出现宫颈胃型腺癌;(6)≥1个PJS型错构瘤息肉,并≥1个一级/二级亲属符合以下任何一种:①≥1个类似 PJS特征;②≥2个 PJS相关肿瘤(两种肿瘤可出现在同一或不同亲属中);(7)典型的皮肤黏膜色素沉着,并≥1个一级/二级亲属符合以下任何一种:①≥1个类似 PJS特征;②≥2个 PJS相关肿瘤(两种肿瘤可出现在同一或不同亲属中)。[注:类似 PJS特征为典型的皮肤黏膜色素沉着和 PJS型错构瘤息肉;PJS相关肿瘤包括上皮性肿瘤(结直肠、胃、胰腺、乳腺和卵巢)、SC-TAT、宫颈胃型腺癌和睾丸Sertoli细胞瘤[。

8.3.2 如何对可疑 PJS患者进行胚系检测满足上述评估标准的任何个体,建议进行临床基因检测,因大多数PJS病例是由于STK11基因P/LP变异引起 ${}^{[40]}$ ,检出胚系STK11 P/L变异可以明确 PJS诊断。鉴于 STK11基因存在大片段重排现象,推荐将直接测序(Sanger/NGS)和多重连接依赖探针扩增(multiplexigation-dependent probe amplification,ML-PA)相结合或进行序贯检测,以全面评估胚系STK11的P/LP变异。基因检测有时也可在不满足这些标准的情况下进行,但需在遗传咨询师和MDT讨论后决定。如果已鉴定出先证者的胚系STK11P/LP变异,则可通过Sanger测序确认亲属是否具有相同的胚系变异。

8.3.3 PJS的治疗与监测建议 PJS患者出现包括胃肠道肿瘤在内的整体肿瘤的累积风险在40岁后急剧增加，超过一半的患者在60岁时发生肿瘤 ${}^{[41]}$ 。

PJS患者的患肉主要存在于胃(24%)、小肠(96%)、结肠(27%)和直肠(24%) $^{[37]}$ ,因此患者发生胃肠道肿瘤的风险最高。患者的息肉通常发现于10岁之前，但出血、肠梗阻和肠套叠等胃肠道症状通常发生在20~30岁之前。肠套叠首次发作中的位年龄为16岁。95%的肠套叠发生在小肠，其中80%表现为急腹症 $^{[42]}$ 。虽然PJS是一种罕见疾病,并且尚未有验证监测手段有效性的对照试验,但仍强烈建议定期监测整个胃肠道、预防息肉相关的症状,并防范胃肠道相关的肿瘤风险。

胃肠道以外发生妇科肿瘤的风险如下:卵巢癌(21%)、宫颈癌(10%~23%)、子宫内膜癌(9%)。妇科肿瘤的高发年龄如下:卵巢癌为28岁，宫颈癌为34~40岁，子宫内膜癌为43岁[37],由于妇科肿瘤的发病率也相对较高,因此也建议PJS患者在年轻时进行一些非侵入性的检查以管控妇科肿瘤风险。

女性PJS患者的肿瘤特征主要包括SCTAT、卵巢黏液瘤和宫颈胃型腺癌,需要根据各肿瘤的特征采取针对性防范措施。

基于既往文献证据 $^{[37-38,43]}$ ,对于PJS的监测方式如下，供参考(表3):

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8.4.3 横式肌样肿瘤易感性综合征

8.4.3.1临床表现RTPS是一种常染色体显性综合征,通常诊断于婴儿和3岁以下的儿童。横纹肌样肿瘤(rhabdoid tumor,RT)主要发生于中枢神经系统(65%)和肾脏(9%),其他部位包括头颈部软组织、椎旁肌肉、肝脏、膀胱、纵隔、腹膜后和骨盆 $^{[49]}$ 。累及中枢神经系统的RTPS被称为非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤(atypical teratoid, AT),高达 50%的病例发生在小脑 $^{[50]}$，RTPS与 $RT^{[51-52]}$ 的风险增加相关。SMARCB1胚系变异导致RTPS1,SMARCA4胚系变异则引起RTPS2。

8.4.3.2导致妇科相关肿瘤及监测管理SMARCA4基因位于19p13.2,编码SWI/SNF全景融合中的ATP依赖性染色质重塑亚基,参与DNA修复和基因转录调控,具有肿瘤抑制作用[53]。SMARCA4变异可导致Coffin-Siris综合征4型和RTPS2,增加高钙血症型卵巢小细胞(small cell carcinoma of the ovary of hypercalcaemic type,SCCOHT)和其他侵袭性肿瘤的风险。针对SMARCA4相关肿瘤,靶向药物如EZH2抑制剂、PD-1抑制剂、BET抑制剂等正在研究中,但疗效仍有待进一步确认。

8.4.4 HLRCC综合征

8.4.4.1哪些个体需要进行HLRCC评估对符合以下任一条件的个体进行检测:(1)2型乳头状肾细胞癌(HLRCC相关型,符合WHO病理学定义)或任何年龄的肾小管乳头肿瘤(2);符合任意两项:皮肤平滑肌瘤,或任何组织学类型的肾肿瘤,或年龄<40岁且具有典型组织学特征的子宫平滑肌瘤;(3)皮肤平滑肌瘤,且有一位一级/二级/三级亲属患有肾肿瘤;(4)皮肤平滑肌瘤,且有两位一级/二级/三级亲属患有皮肤平滑肌瘤或年龄<40岁具有典型组织学特征的子宫平滑

<EndOfPara>肌瘤;(5)年龄<40岁且具有典型组织学特征的子宫平滑肌瘤;(6)多发性皮肤平滑肌瘤。

8.4.4.2 临床表现 HLRCC综合征典型表现为三联征:多发性子宫平滑肌瘤、多发性皮肤平滑肌瘤和高级别乳头状肾细胞癌。受影响的个体可能有单个、多个或没有皮肤平滑肌瘤、通常有一个或多个子宫肌瘤,和/或单个或没有肾肿瘤。患者可能会有单个或多个皮肤平滑肌瘤,子宫肌瘤通常数量多且体积较大，伴随月经不调、疼痛等症状，且子宫平滑肌瘤发病年龄偏早。此外，其他表现包括子宫肉瘤和肾上腺结节等。

HLRCC的临床诊断标准包含2条主要标准和4条次要标准，诊断依据2条主要标准+≥2条次要标准(表5)。符合标准正常时，表明HLRCC综合征的可能性很大;若符合2条或以上次要标准，则可怀疑其为HLRCC，需进行进一步的检测以辅助诊断，如免疫组优化分析、基因检测等。

表5 HLTRCC的临床诊断标准$^{[54]}$

|主要标准|①多发性皮肤平滑肌瘤,特别是伴有特征性刺痛②一个或多个毛发平滑肌瘤,伴随特征性刺痛①孤立性皮肤平滑肌瘤和肾细胞癌(Renal cell cancer,RCC)家族史④20岁可能出现Ⅱ乳型头状肾细胞癌③女性在40岁前出现伴有严重症状的子宫肌瘤④符合上述条件之一的一级亲属,二级父系家庭女性成员40岁前出现伴有严重症状的子宫肌瘤| |---|---|

8.4.4.3导致妇科相关肿瘤及监测管理(1)子宫肌瘤:建议成年女性从20岁起每年进行妇科检查，密切监测肌瘤生长。管理策略包括药物治疗(如激素抑制剂)和手术干预,保留生育能力者可选择肌瘤切除术;影像学如MRI可帮助评估病变程度。(2)皮肤平滑肌瘤:儿童期每年由儿科医师检查，成年后皮肤科定期随访。无症状者无需治疗，但若有疼痛，手术切除或激光治疗可缓解症状。(3)肾细胞癌的监测和管理:建议从8岁起每年进行肾脏MRI筛查，若发现病灶，及时手术干预。定期随访由熟悉HLRCC的专科医师进行 ${}^{[55-56]}$ 。8.4.4.4可以检测的致病基因有哪些FH基因致病性变异为HLRCC的病因。FH蛋白在三羧酸循环中起关键作用，其缺失会导致代谢异常。2-琥珀酸半胱氨酸(2SC)作为生物标志物，可提示FH基因改变。所有疑似患者应进行FH基因检测，并接受遗传咨询。

测，并接受遗传咨询。

(1)建议符合CS评估标准的个体应接受遗传咨询及PTEN基因胚系变异检测,结合临床表现评估子宫内膜癌风险,确诊CS的患者建议从35岁起每1~3年开展子宫内膜刷片微量组织学检测或内膜活检,对高风险个体考虑降低风险的子宫切除术(2A类推荐)。

(2)确诊 SLCT或 cERMS的患者应接受遗传咨询及 DIC-ER1基因胚系变异检测;确诊SCCOHT或横纹肌样肿瘤的患者应接受遗传咨询及SMARCA4和SMARCB1基因胚系变异检测。高危人群推荐影像学筛查、靶向药物探索及MDT诊疗(2A类推荐)。

(3)确诊FH缺陷型平滑肌瘤的患者应接受遗传咨询及FH基因胚系变异检测，确诊HLRCC的患者建议从20岁起每

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年进行妇科检查，监测子宫肌瘤和肾细胞癌的风险。通过药物治疗、手术干预及影像学监测控制相关肿瘤风险(2A类推荐)。

肿瘤遗传咨询是精准预防和管理遗传性肿瘤的核心，其科学性和规范性直接影响高风险人群及其家庭的健康结局。本指南明确了遗传咨询的适用人群、检测流程、风险评估模型及MDT协作模式。临床实践中，建议结合患者的个人及家族史、病理分型及基因检测结果，采取MDT协作模式，实现从风险识别到干预措施的全流程管理。未来，随着基因检测技术的进一步普及遗传咨询体系的完善，遗传性肿瘤的防控将更加精准和高效，实现“早筛查、早干预、早获益”的目标。

《妇科肿瘤遗传咨询指南》编委会

主审:

孔北华山东大学齐鲁医院

向阳北京协和医院

主编:

徐丛剑复旦大学附属妇产科医院

康玉复旦大学附属妇产科医院

副主编:

吴焕文 北京协和医院

陈刚华中科技大学同济医学院附属同济医院

王薇 上海市第一妇婴保健院

编委(以下按姓氏笔画排序):

史庭燕复旦大学附属中山医院

冯艳玲中山大学附属肿瘤医院

吕炳建浙江大学医学院附属妇产科医院

刘海鸥复旦大学附属妇产科医院

安宁复旦大学人类表型组研究院

李鹏 山东大学齐鲁医院

李清丽四川大学华西第二医院

何玥 首都医科大学附属北京妇产医院

邹冬玲重庆大学附属肿瘤医院

张硕上海交通大学附属仁济医院

张军玉上海市第一妇婴保健院

张克强湖南省肿瘤医院

陆元志暨南大学附属第一医院

陈默复旦大学附属妇产科医院

陈晓军 同济大学附属第十人民医院

周圣涛 四川大学华西第二医院

周颖中国科学技术大学附属第一医院

胡争 武汉大学中南医院

陶祥复旦大学附属妇产科医院

温灏复旦大学附属肿瘤医院

薛安军上海君康律师事务所

秘书:

姜安绮 复旦大学附属妇产科医院

胥婧复旦大学附属妇产科医院

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(收稿日期2025-07-08)