标准与规范 | 间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议（2024版）

一、本专家建议制订方法学

本专家建议以“anaplastic lymphoma kinase”“tyrosine kinase inhibitor”和“non-small cell lung cancer”作为关键词在Pubmed、American Association for Cancer Research Annual Meeting、American Society of Clinical Oncology Annual Meeting、European Society for Medical Oncology Congress和World Conference on Lung Cancer进行检索，纳入了截至2023年9月30日关于ALK-TKI在NSCLC中的Ⅰ~Ⅲ期临床研究、荟萃分析、病例报告等文献。大型随机对照临床研究和严谨的荟萃分析视为高证据级别；小型随机对照临床研究、一般质量的荟萃分析、设计良好的大型回顾性研究和病例对照研究视为稍低证据级别；非对照的单臂临床研究、病例报告和专家观点视为低证据级别。本专家建议推荐意见由来自肿瘤科、肿瘤内科、呼吸与危重症医学科、呼吸内科、胸外科、放疗科、病理科、感染科等科室的74位专家通过两轮电子邮件审阅后决定，由75%~100%专家达成共识视为推荐；由50%~74%专家达成共识视为存在分歧但推荐；由<50%专家达成共识视为不推荐。本专家建议主要供中国的肿瘤科医生和涉及ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者诊疗的相关学科医生使用。

二、临床现有ALK-TKI药物情况

ALK-TKI通过抑制ALK融合蛋白磷酸化发挥抗肿瘤作用。截至2023年6月27日，被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市的ALK-TKI包括：克唑替尼（crizotinib）、塞瑞替尼（ceritinib）、阿来替尼（alectinib）、恩沙替尼（ensartinib）、布格替尼（brigatinib）、洛拉替尼（lorlatinib）和伊鲁阿克（iruplinalkib）（按照获得NMPA批准上市时间排序）（表1）。已经发表研究结果尚未被NMPA批准上市的ALK-TKI有依奉阿克（envonalkib）、康太替尼（conteltinib）、复瑞替尼（foritinib）、TGRX-326及SY-3505。

三、ALK融合基因检测

推荐意见1：推荐所有病理诊断为肺腺癌或者含有腺癌成分的NSCLC患者检测ALK融合基因。其他病理类型的NSCLC患者，也可尝试进行ALK融合基因检测（推荐）。

推荐意见2：检测推荐使用肿瘤组织标本，包括手术切除、活检及细胞学标本，若肿瘤标本无法获得或质量不佳，血液标本、经病理评估后的细胞学标本上清液可作为替代（推荐）。

常见的ALK融合基因检测方法有：荧光原位杂交（FISH）、免疫组织化学（IHC）、实时荧光定量聚合酶链反应（RT-qPCR）和二代测序（NGS）。FISH技术曾被认为是ALK融合基因检测的金标准，但由于FISH检测存在的一些局限性，其金标准的地位受到挑战，同时结果判读可能出现不典型信号，例如单绿信号（5′端荧光信号）或伴扩增等，造成假阴性，目前临床更多将其作为其他检测方法的验证技术。IHC检测与FISH检测的一致率达95%，并且具有成本低、方便快捷的优点，特别是商业化的检测试剂盒Ventana ALK（D5F3）CDx临床广泛应用，其检测结果不仅灵敏度高，同时判读简单（二元判读），但应强调的是需要对参与判读的病理医生进行培训，减少发生结果判读的假阳性情况，对于染色结果不确定的病例可使用其他检测技术验证。IHC方法不能检出ALK融合基因变异型。RT-qPCR检测操作及结果判读简单、快捷，准确性高，但该检测方法对标本的RNA提取质量有一定要求，且无法检测未知的融合类型，存在假阴性的可能。NGS技术在检测已知或未知的ALK融合基因的同时，还能发现ALK融合基因具体位点、耐药突变及其他驱动基因变异，但由于探针设计问题也有可能存在检测结果的假阴性情况。推荐实验室将RT-qPCR、NGS技术与IHC方法同时应用，结果相互补充，以保证ALK融合基因检测结果的准确性。选择检测方法时，应综合考虑送检标本类型、标本质量、费用、耗时等因素。ALK融合基因规范化检测具体可参考《中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识》［9-13］。

四、ALK融合基因阳性晚期NSCLC的靶向治疗

（一）一线治疗

推荐意见3：ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的一线治疗药物包括：克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克（按照获得NMPA批准上市时间排序）。优先推荐阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克（推荐）。

PROFILE 1014研究［14, 15］和PROFILE 1029研究［16］显示了克唑替尼的疗效优于培美曲塞联合铂类药物方案化疗。以研究的主要终点无进展生存（PFS）为例，PROFILE 1014研究克唑替尼组的中位PFS为10.9个月（95%CI：8.3~13.9个月），培美曲塞联合铂类药物组的中位PFS为7.0个月（95%CI：6.8~8.2个月），两组对比的HR为0.45（95%CI：0.35~0.60，P<0.001）。PROFILE 1029研究克唑替尼组的中位PFS为11.1个月（95%CI：8.3~12.6个月），培美曲塞联合铂类药物组的中位PFS为6.8个月（95%CI：5.7~7.0个月），两组对比的HR为0.402（95%CI：0.286~0.565，P<0.001）。在ASCEND-4研究［17］中，塞瑞替尼的疗效优于培美曲塞联合铂类药物方案化疗，塞瑞替尼组的中位PFS为16.6个月（95%CI：12.6~27.2个月），培美曲塞联合铂类药物组的中位PFS为8.1个月（95%CI：5.8~11.1个月），两组对比的HR为0.55（95%CI：0.42~0.73，P<0.001）。

后续的多项研究对比了新一代ALK-TKI与克唑替尼的疗效。ALEX研究阿来替尼组的中位PFS为34.8个月（95%CI：17.7个月~无法评估），克唑替尼组的中位PFS为10.9个月（95%CI：9.1~12.9个月），两组对比的HR为0.43（95%CI：0.32~0.58，P<0.000 1）［18, 19］。J-ALEX研究阿来替尼组的中位PFS为34.1个月（95%CI：22.1个月~无法评估），克唑替尼组的中位PFS为10.2个月（95%CI：8.3~12.0个月），两组对比的HR为0.37（95%CI：0.26~0.52）［20-22］。ALESIA研究阿来替尼组的中位PFS为41.6个月（95%CI：33.1~58.9个月），克唑替尼组的中位PFS为11.1个月（95%CI：9.1~18.4个月），两组对比的HR为0.33（95%CI：0.23~0.49）［23-24］。eXalt3研究恩沙替尼组的中位PFS为31.3个月（95%CI：20.2个月~无法评估），克唑替尼组的中位PFS为12.7个月（95%CI：9.2~16.6个月），两组对比的HR为0.50（95%CI：0.36~0.71，P<0.001）［25, 26］。ALTA-1L研究布格替尼组的中位PFS为24.0个月（95%CI：18.5~43.2个月），克唑替尼组的中位PFS为11.1个月（95%CI：9.1~13.0个月），两组对比的HR为0.48（95%CI：0.35~0.66，P<0.001）［27］。CROWN研究洛拉替尼组的中位PFS未达到，克唑替尼组的中位PFS为9.3个月（95%CI：7.6~11.1个月），两组对比的HR为0.27（95%CI：0.18~0.39）［28］。INSPIRE研究伊鲁阿克组的中位PFS为27.70个月（95%CI：26.25个月~无法评估），克唑替尼组的中位PFS为14.62个月（95%CI：11.07~16.49个月），两组对比的HR为0.344（98.02%CI：0.226~0.523，P<0.001）［29］。依奉阿克的Ⅲ期临床研究依奉阿克组的中位PFS为24.87个月（95%CI：15.64~30.36个月），克唑替尼组的中位PFS为11.60个月（95%CI：8.28~13.73个月），两组对比的HR为0.47（95%CI：0.34~0.64，P<0.001）［30］。阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克临床试验的结果均显示与克唑替尼相比具有更好的PFS（表2），因此这些药物成为一线治疗的优先选择。但值得注意的是，目前仅有阿来替尼实现了总生存（OS）获益，克唑替尼、赛瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼均未能实现OS获益，洛拉替尼、伊鲁阿克和依奉阿克的OS数据尚不成熟。

（二）二线治疗

1. 克唑替尼耐药后的治疗

推荐意见4：克唑替尼耐药后推荐再次进行肿瘤组织基因和（或）外周血基因检测，以明确耐药机制。若为颅外的寡进展，可在克唑替尼治疗基础上联合局部治疗，也可更换新一代ALK-TKI治疗；若为颅内进展或颅外广泛进展，建议更换新一代ALK-TKI治疗。新一代ALK-TKI包括：塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克（按照获得NMPA批准上市时间排序）。优先推荐塞瑞替尼、阿来替尼和布格替尼（推荐）。

部分新一代ALK-TKI进行了克唑替尼耐药NSCLC患者的Ⅲ期临床研究，包括塞瑞替尼对比培美曲塞或多西他赛的ASCEND-5研究［31］、阿来替尼对比培美曲塞或多西他赛的ALUR研究［32-34］以及布格替尼对比阿来替尼的ALTA-3研究［35］。结果显示，ASCEND-5研究塞瑞替尼组的中位PFS为5.4个月（95%CI：4.1~6.9个月），培美曲塞或多西他赛组的中位PFS为1.6个月（95%CI：1.4~2.8个月），两组对比的HR为0.49（95%CI：0.36~0.67，P<0.001）。ALUR研究阿来替尼组的中位PFS为10.9个月（95%CI：8.1~15.5个月），培美曲塞或多西他赛组的中位PFS为1.4个月（95%CI：1.2~1.6个月），两组对比的HR为0.20（95%CI：0.12~0.33，P<0.001）。ALTA-3研究布格替尼组的中位PFS为19.3个月（95%CI：15.7个月~无法评估），阿来替尼组的中位PFS为19.2个月（95%CI：12.9个月~无法评估），两组对比的HR为0.97（95%CI：0.66~1.42，P=0.867，表3）。此外，还有多项Ⅰ、Ⅱ期临床研究探索了新一代ALK-TKI对克唑替尼耐药NSCLC的疗效。在上述药物对克唑替尼耐药患者的Ⅰ~Ⅲ期临床研究中，塞瑞替尼的客观缓解率（ORR）为32.0%~39.1%［36］，阿来替尼的ORR为50.6%~61.0%［37-38］，恩沙替尼的ORR为52%［39］，布格替尼的ORR为52%~56%［40］，洛拉替尼的ORR为46.0%~79.1%［41-44］，伊鲁阿克的ORR为38.1%~69.9%［45-46］（表4）。虽然这些药物之间没有进行头对头比较的临床研究，但是纳入研究的患者都对克唑替尼耐药。这些药物均可作为克唑替尼耐药后的治疗选择。尚未被NMPA批准上市的ALK-TKI康太替尼［47］、复瑞替尼［48］和TGRX-326［49］的ORR分别为33.3%、65.4%和60.0%（表4）。

2. 新一代ALK-TKI耐药后的治疗

推荐意见5：新一代ALK-TKI耐药后推荐再次进行肿瘤组织基因和（或）外周血基因检测，以明确耐药机制。若为寡进展，可在原ALK-TKI治疗基础上联合局部治疗。若为广泛进展，后续治疗目前仍在探索阶段。除以下可考虑的治疗，也可考虑参加合适的临床试验（推荐）。

塞瑞替尼、阿来替尼联合贝伐珠单抗、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克、复瑞替尼、TGRX-326和SY-3505均开展了包括新一代ALK-TKI耐药人群的临床试验。上述药物均显示出一定的抗肿瘤活性，塞瑞替尼的ORR为25.0%［50］，阿来替尼联合贝伐珠单抗的ORR为8%［51］，布格替尼的ORR为26.2%~34.0%［52, 53］，洛拉替尼的ORR为32.1%~47.6%［41-44］，伊鲁阿克的ORR为40.0%［45］，复瑞替尼的ORR为22.2%［48］，TGRX-326的ORR为29.4%~37.8%［49］，SY-3505的ORR为25.0%~42.3%［54］（表5）。部分ALK-TKI耐药患者的耐药原因可能包括依赖ALK信号转导通路（ALK基因扩增和激酶域突变）和不依赖ALK信号转导通路（旁路激活和组织类型转化）等。旁路激活包括MET扩增/重排、EGFR激活/突变、KRAS突变、KIT扩增/激活、IGF1R激活、NF2突变、YES1扩增、DUSP6缺失等。克唑替尼常见耐药突变为L1196M、G1269A、C1156Y、F1174L等。塞瑞替尼常见耐药突变为G1202R、F1174C/L突变等，阿来替尼常见耐药突变为G1202R、I1171 N/S/T等，恩沙替尼常见耐药突变为G1269A、G1202R、E1210K等。洛拉替尼常见耐药突变以复合突变为主，包括C1156Y/L1198F、G1202R/L1196M、I1171N/D1203N等［55-58］。体外实验结果显示，不同ALK-TKI对不同突变的ALK融合蛋白抑制活性不一致［45］。因此，对于全身进展的患者，推荐在疾病进展后再次进行疾病进展部位肿瘤组织活检，以明确是否存在耐药突变。部分原ALK-TKI耐药突变可能对其他ALK-TKI敏感，例如洛拉替尼L1198F耐药突变可能对克唑替尼治疗敏感［59-60］。因此，需要根据检测结果选择合适的ALK-TKI治疗。此外，对于多种ALK-TKI耐药的患者，可考虑含铂两药或非铂单药方案化疗。

（三）脑转移患者的治疗

1. 脑转移患者的一线治疗

推荐意见6：对于基线有脑转移的患者，优先推荐新一代ALK-TKI治疗，包括：阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克（按照获得NMPA批准上市时间排序）（推荐）。

得益于对分子量、疏水性、氢键等的改造，新一代ALK-TKI较克唑替尼有更强的血脑屏障穿透能力和更少的P-糖蛋白相关的药物外排，颅内控制率更佳［61］。上述ALK-TKI一线治疗Ⅲ期临床研究的亚组分析结果显示了ALK-TKI对于基线伴有脑转移患者的疗效。在基线伴有脑转移的患者亚组中，ALEX研究阿来替尼组的中位PFS为25.4个月（95%CI：9.2个月~无法评估），克唑替尼组的中位PFS为7.4个月（95%CI：6.6~9.6个月），两组对比的HR为0.37（95%CI：0.23~0.58）［18-19］；J-ALEX研究阿来替尼组对比克唑替尼组的HR为0.08（95%CI：0.01~0.61）［20-22］；ALESIA研究阿来替尼组的中位PFS为42.3个月（95%CI：27.8~60.7个月），克唑替尼组的中位PFS为9.2个月（95%CI：5.5~12.2个月），两组对比的HR为0.17（95%CI：0.09~0.33）［23-24］；eXalt3研究恩沙替尼组的中位PFS为11.8个月（95%CI：5.5个月~无法评估），克唑替尼组的中位PFS为7.5个月（95%CI：5.5~9.3个月），两组对比的HR为0.55（95%CI：0.30~1.01，P=0.05）［25-26］；ALTA-1L研究布格替尼组对比克唑替尼组的HR为0.25（95%CI：0.14~0.46）［27］；CROWN研究洛拉替尼组的中位PFS未达到（95%CI：18.2个月~无法评估），克唑替尼组的中位PFS为7.2个月（95%CI：3.7~9.2），两组对比的HR为0.21（95%CI：0.10~0.44）［28］；INSPIRE研究伊鲁阿克组的中位PFS为21.95个月（95%CI：18.23个月~无法评估），克唑替尼组的中位PFS为11.01个月（95%CI：7.46~14.72个月），两组对比的HR为0.242（95%CI：0.119~0.493，P<0.001）［29］；依奉阿克Ⅲ期临床研究依奉阿克组的中位PFS为15.61个月（95%CI：8.34~24.90个月），克唑替尼组的中位PFS为6.47个月（95%CI：4.60~10.12个月），两组对比的HR为0.36（95%CI：0.21~0.63）［30］。虽然不是与克唑替尼头对头比较的临床研究，但阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克对基线伴有脑转移患者的PFS数据均好于克唑替尼（表2）。

2. 克唑替尼耐药后脑转移患者的治疗

推荐意见7：对于克唑替尼耐药后脑转移患者，可选择的新一代TKI包括：塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克（按照获得NMPA批准上市时间排序）（推荐）。

在基线伴有脑转移的患者亚组中，ASCEND-5研究塞瑞替尼组的中位PFS为4.4个月（95%CI：3.5~6.2个月），培美曲塞或多西他赛组的中位PFS为1.4个月（95%CI：1.2~1.6个月），两组对比的HR为0.50（95%CI：0.33~0.76）［31］；ALUR研究阿来替尼组的中位PFS为9.7个月（95%CI：6.9个月~无法评估），培美曲塞或多西他赛组的中位PFS为1.4个月（95%CI：1.2~1.6个月），两组对比的HR为0.12（95%CI：0.05~0.27，P<0.001）［32-34］；ALTA-3研究布格替尼组对比阿来替尼组的HR为0.92（95%CI：0.57~1.49，表3）［35］。在基线有可测量颅内病灶的患者亚组中，塞瑞替尼的颅内ORR为35%~39.1%［31，36］，阿来替尼的颅内ORR为64.0%~68%［34, 35，37］，恩沙替尼的颅内ORR为70%［39］，布格替尼的颅内ORR为67%~73%［35，40］，洛拉替尼的颅内ORR为42%~93.3%［41-43］，伊鲁阿克的颅内ORR为50.0%~64%［45, 46］，尚未获得NMPA批准上市的康太替尼和TGRX-326的颅内ORR分别为33.3%［47］和60.0%［49］（表4）。

五、不良反应管理

推荐意见8：推荐对所有接受ALK-TKI治疗的患者进行ALK-TKI不良反应宣教，以期尽早识别和积极处理。多数ALK-TKI的不良反应是可控的，暂停ALK-TKI和多学科综合治疗后不良反应级别可降低，根据患者不良反应的恢复情况参考药物说明书剂量调整建议进行处置（推荐）。

ALK-TKI治疗时间长，因此不良反应管理十分重要。常见不良反应包括：胃肠道不良反应（恶心、呕吐、腹泻）、药物性肝损伤、高脂血症（高胆固醇血症和高甘油三酯血症）、肾毒性、水肿、周围神经病变等。心脏不良反应（QT间期延长和心动过缓等）和间质性肺病是较为少见的不良反应，但可能造成严重后果。一项针对ALK-TKI安全性的荟萃分析结果显示，塞瑞替尼、布格替尼和洛拉替尼≥3级不良事件发生率约为70%，克唑替尼、阿来替尼和恩沙替尼≥3级不良事件发生率约为40%［62］。

1. 恶心、呕吐：恶心和呕吐的发生率在克唑替尼中分别约为48%和43%；在塞瑞替尼中分别约为68%和61%；在阿来替尼中分别约为9%和49%；在恩沙替尼中分别约为28%和16%；在布格替尼中分别约为33%和20%；在洛拉替尼中分别约为15%和13%。ALK-TKI的大多数恶心、呕吐为1或2级［63］。推荐患者少食多餐，选择易消化的食品，避免进食甜、油腻食物。对于1或2级恶心和1或2级呕吐，推荐维持原ALK-TKI给药剂量。对于更高级别的恶心、呕吐，推荐暂停ALK-TKI给药并给予5-羟色胺3受体拮抗剂治疗。当不良反应恢复至≤1级后，恢复到原ALK-TKI剂量或降低ALK-TKI剂量给药［64-65］。

2. 腹泻：腹泻的发生率在克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼分别约为57%、80%、10%、44%和22%［63］。恩沙替尼腹泻的发生率<10%［25］。腹泻的治疗可使用洛哌丁胺、益生菌制剂、蒙脱石散，必要时加用可待因、抗菌药物和（或）生长抑素。1或2级腹泻可维持ALK-TKI原给药剂量。对于更高级别的腹泻，推荐暂停ALK-TKI给药。待恢复至≤1级后，降低ALK-TKI给药剂量［64，66, 67］。

3. 药物性肝损伤：丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）升高的发生率在克唑替尼中分别约为37%和29%；在塞瑞替尼中分别约为60%和47%；在阿来替尼中分别约为27%和14%；在恩沙替尼中分别约为50%和38%；在布格替尼中均约为19%；在洛拉替尼中分别约为18%和14%［63］。推荐治疗前、治疗开始后每个月进行一次肝功能检测。重度肝损伤的治疗可使用N-乙酰半胱氨酸；轻中度肝损伤的治疗可使用甘草酸制剂、水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱、双环醇、熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等。若出现≥3级ALT或AST升高伴总胆红素≤2倍正常值上限（ULN），推荐暂停ALK-TKI给药。ALT、AST恢复至≤1级和总胆红素≤2×ULN后，降低ALK-TKI给药剂量。若出现≥2级ALT或AST升高伴总胆红素>2×ULN，推荐永久停用ALK-TK。此外，对于乙肝表面抗原（HBsAg）或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性患者，建议在治疗前、治疗开始后每3个月及肝功能异常时检测乙肝病毒DNA水平，DNA水平高于正常者，同时进行抗病毒治疗［64，66，68］。

4. 高脂血症：高胆固醇血症和高甘油三酯血症的发生率在洛拉替尼中分别约为71%和64%；在克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和布格替尼中报道的数据较少［63］。推荐ALK-TKI治疗前、治疗开始后1个月、2个月，之后每3个月进行一次血脂检测。推荐患者坚持健康饮食，在条件允许的情况下适当运动。高胆固醇血症和高甘油三酯血症的治疗可使用他汀类药物，为避免药物相互作用，首选瑞舒伐他汀、匹伐他汀或普伐他汀，可联合使用依折麦布或非诺贝特加强治疗。对于4级高胆固醇血症或高甘油三酯血症，推荐暂停ALK-TKI给药。胆固醇或甘油三酯恢复至≤2级后，恢复ALK-TKI原剂量给药。若再次出现4级高胆固醇血症或高甘油三酯血症，暂停ALK-TKI给药，待胆固醇或甘油三酯恢复至≤2级后，降低ALK-TKI给药剂量［64，69］。

5. 肾毒性：血肌酐升高发生率在克唑替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼和洛拉替尼中分别约为13%、21%、19%、2%和6%；在阿来替尼中报道的数据较少［63］。对于轻/中度肾功能损害者，无需调整ALK-TKI剂量。对于重度肾功能损害者，目前缺乏相关研究，建议暂停ALK-TKI治疗，尚无足够证据支持药物性肾损伤的护肾药物选择。若有肾替代治疗指征，可采用肾替代治疗。待肾功能恢复后再降低ALK-TKI剂量重新开始治疗［66，70］。

6. 水肿：水肿发生率在克唑替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼和洛拉替尼中分别约为29%、12%、27%、4%和55%；在塞瑞替尼中报道较少［63］。轻度水肿患者可暂不停药，同时使用压力袜、抬高腿部和改变生活方式（增加运动和限制盐的摄入）改善症状。与利尿剂（呋塞米）相结合可有效控制水肿。螺内酯可用于治疗呋塞米单药难治的水肿。若水肿持续存在或加重，需停用ALK-TKI药物同时对症治疗，直至不良反应恢复至≤2级或恢复至基线后降低ALK-TKI剂量继续用药［66，71］。

7. 周围神经病变：周围神经病变发生率在克唑替尼和洛拉替尼中分别约为15%和34%；在阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼中报道较少［63］。维生素B1和维生素B6以及治疗周围神经病变疼痛相关的药物（如加巴喷丁或普瑞巴林）可用于缓解外周神经症状。若发生≥3级周围神经病变，则应暂停ALK-TKI治疗，待恢复至≤2级或基线水平，可尝试降低ALK-TKI剂量重新开始治疗［71］。

8. QT间期延长和心动过缓：QT间期延长和心动过缓发生率在克唑替尼中分别约为13%和12%。在阿来替尼中分别约为3%和30%。塞瑞替尼中QT间期延长发生率约为11%。布格替尼中心动过缓发生率约为5%。QT间期延长和心动过缓在恩沙替尼和洛拉替尼中报道较少［63］。若出现头晕、胸闷、心悸等症状，应尽快完成心肌酶、前脑利钠肽、心电图、超声心动图等检测。对于合并使用可能造成QT间期延长药物的患者，必要时应进行心电监护。对于QTc间期≥501 ms的患者，推荐暂停ALK-TKI给药。当QTc间期恢复至基线水平或QTc间期<481 ms后，降低ALK-TKI给药剂量。如出现尖端扭转型室速、多形性室性心动过速或严重心律失常的症状/体征，则永久停用ALK-TKI。若出现2或3级心动过缓，推荐暂停ALK-TKI给药，心动过缓恢复至≤1级后，若存在其他可引起心动过缓的因素，消除影响因素后恢复ALK-TKI原剂量给药；如若无其他可引起心动过缓的因素或存在不可消除的因素，则降低ALK-TKI给药剂量；若出现4级心动过缓，推荐暂停ALK-TKI给药，心动过缓恢复至≤1级后，若存在其他可引起心动过缓的因素，消除影响因素后降低ALK-TKI给药剂量；如若无其他可引起心动过缓的因素或存在不可消除的因素，则永久停用ALK-TKI［64，72］。

9. 间质性肺病：间质性肺病的发生率在ALK-TKI中报道的数据较少［63］。如新发呼吸系统症状或原有症状加重且与ALK-TKI之间存在时间关联时，应尽快进行胸部CT检查，首选高分辨率CT。间质性肺病需要与肿瘤进展、感染性肺炎、放射性肺炎等相鉴别。对于任何级别的间质性肺病，均应立即停止ALK-TKI给药。1级间质性肺病仅需密切监测；2和3级间质性肺病可分别使用泼尼松龙0.5~1 mg/（kg·d）和1~2 mg/（kg·d）或等效药物；4级间质性肺病则建议泼尼松龙500~1 000 mg/d冲击治疗3 d，后续使用1~2 mg/（kg·d）或等效药物，持续2~4周，症状体征恢复后缓慢减量。同时建议增加CT检查频率，以评估间质性肺病的恢复情况。1或2级间质性肺病恢复后，可降低剂量重新使用ALK-TKI，3或4级间质性肺病即使恢复后，也应永久停用ALK-TKI［64，73］。

六、随诊

推荐意见9：推荐ALK-TKI开始治疗后每个月随诊1次，随诊内容包括病史、体格检查、实验室检验（血常规、尿常规、肝肾功能、电解质、血脂等），每2~3个月进行胸、腹部CT或MRI检查，必要时进行其他部位的影像学检查，包括脑MRI、正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）等。按需进行心电图及其他实验室检查（推荐）。

ALK融合是重要的肺癌驱动基因之一，ALK融合基因阳性肺癌患者接受ALK-TKI靶向治疗后PFS通常较长，大部分患者均需要长期使用ALK-TKI。ALK-TKI种类繁多，研究进展迅速。临床实践过程中患者个体差异大，本专家建议引用的文献中对于ALK-TKI一线治疗和克唑替尼耐药后治疗的前瞻性研究较多，而对于新一代ALK-TKI耐药后治疗的研究较少。亟需加强对新一代ALK-TKI耐药后治疗药物的研发，以期为此类患者提供新的治疗选择。

本专家建议在编写过程中最大程度地纳入了最新研究进展，但由于医学在不断发展，新的治疗药物不断涌现，本专家建议不可避免地存在不足之处，因此，在针对ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的诊疗过程中，仍需根据患者的实际情况进行个体化诊疗。本专家建议基于文献和专家的临床经验制订，不具有任何法律效应，仅供相关专业临床医生参考，其内容也会随着研究的深入和证据的积累而不断更新，实施时应结合临床具体情况综合考虑。

本专家建议制订专家组成员名单

顾问：孙燕（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）

组长：石远凯（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）

执笔人：石远凯（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）；郝学志（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）；汪麟（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）；韩晓红（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院临床药理中心）；王征（北京医院病理科）；朱豪华（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）；谢同济（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）；陈馨蕊（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）；谢祖成（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）

专家组成员（按姓氏汉语拼音排序）：曹冉华（内蒙古医科大学附属医院肿瘤内科）；陈建华（湖南省肿瘤医院胸内一科）；陈骏（大连医科大学附属第二医院肿瘤内科）；崔久嵬（吉林大学第一医院肿瘤中心）；单锦露（解放军陆军特色医学中心肿瘤内科）；方健（北京肿瘤医院胸部肿瘤内二科）；冯宇（清华大学附属北京清华长庚医院 清华大学临床医学院肿瘤内科）；顾康生（安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科）；桂琳（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）；郭其森（山东第一医科大学附属肿瘤医院内科）；韩晓红（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院临床药理中心）；韩志刚（新疆医科大学附属肿瘤医院肺内科一病区）；杭晓声（江南大学附属医院肿瘤内科）；郝学志（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）；胡长路（安徽省肿瘤医院肿瘤内科）；胡兴胜（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）；胡艳萍（湖北省肿瘤医院胸部肿瘤内科Ⅱ病区）；黄建安（苏州大学附属第一医院呼吸与危重症医学科）；郏博（北京肿瘤医院胸部肿瘤内一科）；姜达（河北医科大学第四医院肿瘤内科）；蒋日成（天津市肿瘤医院肺部肿瘤内科）；李宝兰（首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤三科）；李高峰（云南省肿瘤医院胸外二科）；李娟（四川省肿瘤医院胸部肿瘤内科）；李卫东（广州医科大学附属肿瘤医院内科一区）；李文广（徐州市中心医院肿瘤内科）；林华（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病案室）；刘春玲（新疆医科大学附属肿瘤医院肺内科二病区）；刘东戈（北京医院病理科）；刘华（南通大学附属医院呼吸与危重症医学科）；刘鹏（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）；刘荣玉（安徽医科大学第一附属医院干部呼吸内科）；刘喜婷（甘肃省肿瘤医院呼吸肿瘤内科）；刘云鹏（中国医科大学附属第一医院肿瘤内科）；罗永忠（湖南省肿瘤医院胸内一科）；马胜林（杭州市第一人民医院肿瘤放疗科）；马学真（青岛市中心医院）；闵婕（解放军空军军医大学第二附属医院肿瘤科）；欧阳伟炜（贵州省肿瘤医院胸部肿瘤科）；邵磊（山东第一医科大学附属中心医院感染性疾病科）；石远凯（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）；宋平平（山东第一医科大学附属肿瘤医院肺外科一病区）；谭榜宪（川北医学院附属医院肿瘤科）；王征（北京医院病理科）；汪麟（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）；王东林（重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科）；王琳琳（山东第一医科大学附属肿瘤医院胸部放疗三病区）；王孟昭（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院呼吸与危重症医学科）；王秀问（山东大学齐鲁医院肿瘤内科）；王哲海（山东第一医科大学附属肿瘤医院）；吴红波（河南省肿瘤医院肿瘤内科）；徐柯（安徽省肿瘤医院呼吸肿瘤科）；邢镨元（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）；许飞（南昌大学第一附属医院呼吸与危重症医学科）；杨建良（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）；杨晟（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）；杨磊（甘肃省肿瘤医院呼吸肿瘤内科）；杨润祥（云南省肿瘤医院内二科）；杨卫华（山西省肿瘤医院呼吸内科）；姚煜（西安交通大学第一附属医院肿瘤内科）；于雁（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院呼吸内科三病房）；岳红梅（兰州大学第一医院呼吸科）；张贺龙（解放军空军军医大学第二附属医院肿瘤科）；张良明（烟台毓璜顶医院肿瘤内一科）；张树才（首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤二科）；张晓春（青岛大学附属医院肿瘤精准医学中心）；张沂平（浙江省肿瘤医院Ⅰ期临床病房）；张宇（南京市胸科医院呼吸一科）；张志红（安徽省肿瘤医院呼吸肿瘤科）；赵健（广州医科大学附属肿瘤医院胸外科）；赵艳秋（河南省肿瘤医院肿瘤内科）；朱州（柳州市人民医院肿瘤内科）；庄武（福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科）；左玮（南昌大学第一附属医院呼吸与危重症医学科）；周生余（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）

利益冲突

所有作者声明不存在利益冲突

参考文献（下滑查看）：

[1]PlanchardD, PopatS, KerrK, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2018, 29(Suppl 4):iv192-iv237. DOI: 10.1093/annonc/mdy275.

[2]TanAC, TanD. Targeted therapies for lung cancer patients with oncogenic driver molecular alterations[J]. J Clin Oncol, 2022, 40(6):611-625. DOI: 10.1200/JCO.21.01626.

[3]GoldingB, LuuA, JonesR, et al. The function and therapeutic targeting of anaplastic lymphoma kinase (ALK) in non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. Mol Cancer, 2018, 17(1):52. DOI: 10.1186/s12943-018-0810-4.

[4]SodaM, ChoiYL, EnomotoM, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer[J]. Nature, 2007, 448(7153):561-566. DOI: 10.1038/nature05945.

[5]KoivunenJP, MermelC, ZejnullahuK, et al. EML4-ALK fusion gene and efficacy of an ALK kinase inhibitor in lung cancer[J]. Clin Cancer Res, 2008, 14(13):4275-4283. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0168.

[6]DeardenS, StevensJ, WuYL, et al. Mutation incidence and coincidence in non small-cell lung cancer: meta-analyses by ethnicity and histology (mutMap)[J]. Ann Oncol, 2013, 24(9):2371-2376. DOI: 10.1093/annonc/mdt205.

[7]中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会, 中华医学会肿瘤学分会肺癌专家委员会, 国家病理质控中心. 非小细胞肺癌融合基因检测临床实践中国专家共识(2023版)[J]. 中华病理学杂志, 2023, 52(6):565-573. DOI: 10.3760/cma.j.cn112151-20221111-00946.

[8]ZhangSS, NagasakaM, ZhuVW, et al. Going beneath the tip of the iceberg. Identifying and understanding EML4-ALK variants and TP53 mutations to optimize treatment of ALK fusion positive (ALK+) NSCLC[J]. Lung Cancer, 2021, 158:126-136. DOI: 10.1016/j.lungcan.2021.06.012.

[9]KIMH, YOOS-B, J-YCHOE, et al. Detection of ALK gene rearrangement in non-small cell lung cancer: a comparison of fluorescence in situ hybridization and chromogenic in situ hybridization with correlation of ALK protein expression [J]. J Thorac Oncol, 2011, 6(8): 1359-1366.

[10]LiT, MausMK, DesaiSJ, et al. Large-scale screening and molecular characterization of EML4-ALK fusion variants in archival non-small-cell lung cancer tumor specimens using quantitative reverse transcription polymerase chain reaction assays[J]. J Thorac Oncol, 2014, 9(1):18-25. DOI: 10.1097/JTO.0000000000000030.

[11]PyoJS, KangG, SohnJH. ALK immunohistochemistry for ALK gene rearrangement screening in non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. Int J Biol Markers, 2016, 31(4):e413-e421. DOI: 10.5301/jbm.5000218.

[12]WonJK, KeamB, KohJ, et al. Concomitant ALK translocation and EGFR mutation in lung cancer: a comparison of direct sequencing and sensitive assays and the impact on responsiveness to tyrosine kinase inhibitor[J]. Ann Oncol, 2015, 26(2):348-354. DOI: 10.1093/annonc/mdu530.

[13]中国非小细胞肺癌ALK检测模式真实世界多中心研究专家组, 中华医学会病理学分会分子病理学组. 中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识[J]. 中华病理学杂志, 2019, 48(12):913-920. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2019.12.001.

[14]SolomonBJ, MokT, KimDW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer[J]. N Engl J Med, 2014, 371(23):2167-2177. DOI: 10.1056/NEJMoa1408440.

[15]SolomonBJ, KimDW, WuYL, et al. Final overall survival analysis from a study comparing first-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-mutation-positive non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2018, 36(22):2251-2258. DOI: 10.1200/JCO.2017.77.4794.

[16]WuYL, LuS, LuY, et al. Results of PROFILE 1029, a phase Ⅲ comparison of first-line crizotinib versus chemotherapy in East Asian patients with ALK-positive advanced non-small cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol, 2018, 13(10):1539-1548. DOI: 10.1016/j.jtho.2018.06.012.

[17]SoriaJC, TanD, ChiariR, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study[J]. Lancet, 2017, 389(10072):917-929. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)30123-X.

[18]PetersS, CamidgeDR, ShawAT, et al. Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2017, 377(9):829-838. DOI: 10.1056/NEJMoa1704795.

[19]MokT, CamidgeDR, GadgeelSM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study[J]. Ann Oncol, 2020, 31(8):1056-1064. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.04.478.

[20]HidaT, NokiharaH, KondoM, et al. Alectinib versus crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer (J-ALEX): an open-label, randomised phase 3 trial[J]. Lancet, 2017, 390(10089):29-39. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)30565-2.

[21]NakagawaK, HidaT, NokiharaH, et al. Final progression-free survival results from the J-ALEX study of alectinib versus crizotinib in ALK-positive non-small-cell lung cancer[J]. Lung Cancer, 2020, 139:195-199. DOI: 10.1016/j.lungcan.2019.11.025.

[22]HottaK, HidaT, NokiharaH, et al. Final overall survival analysis from the phase Ⅲ J-ALEX study of alectinib versus crizotinib in ALK inhibitor-naïve Japanese patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer[J]. ESMO Open, 2022, 7(4):100527. DOI: 10.1016/j.esmoop.2022.100527.

[23]ZhouC, KimSW, ReungwetwattanaT, et al. Alectinib versus crizotinib in untreated Asian patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer (ALESIA): a randomised phase 3 study[J]. Lancet Respir Med, 2019, 7(5):437-446. DOI: 10.1016/S2213-2600(19)30053-0.

[24]ZhouC, LuY, KimSW, et al. LBA11 Alectinib (ALC) vs crizotinib (CRZ) in Asian patients (pts) with treatment-naïve advanced ALK+non-small cell lung cancer (NSCLC): 5-year update from the phase Ⅲ ALESIA study [J]. Ann Oncol, 2022, 33: S1563.

[25]HornL, WangZ, WuG, et al. Ensartinib vs crizotinib for patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small cell lung cancer: a randomized clinical trial[J]. JAMA Oncol, 2021, 7(11):1617-1625. DOI: 10.1001/jamaoncol.2021.3523.

[26]SelvaggiG, WuY, WangZ, et al. FP14.12 quality of life and subgroup analysis in a phase 3 randomized study of ensartinib vs crizotinib in ALK-positive NSCLC patients: eXalt3 [J]. J Thorac Oncol, 2021, 16(3): S232-S233.

[27]CamidgeDR, KimHR, AhnMJ, et al. Brigatinib versus crizotinib in ALK inhibitor-naive advanced ALK-positive NSCLC: final results of phase 3 ALTA-1L trial[J]. J Thorac Oncol, 2021, 16(12):2091-2108. DOI: 10.1016/j.jtho.2021.07.035.

[28]SolomonBJ, BauerTM, MokT, et al. Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study[J]. Lancet Respir Med, 2023, 11(4):354-366. DOI: 10.1016/S2213-2600(22)00437-4.

[29]ShiY, ChenJ, YangR, et al. OA03.05 a randomized, phase 3 study of iruplinalkib (WX-0593) vs crizotinib in locally advanced or matastatic ALK+ non-small cell lung cancer(NSCLC)[G]. Singapore: 2023 World Conference on Lung Cancer (WCLC ), 2023.

[30]YangY, MinJ, YangN, et al. Envonalkib versus crizotinib for treatment-naive ALK-positive non-small cell lung cancer: a randomized, multicenter, open-label, phase Ⅲ trial[J]. Signal Transduct Target Ther, 2023, 8(1):301. DOI: 10.1038/s41392-023-01538-w.

[31]ShawAT, KimTM, CrinòL, et al. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2017, 18(7):874-886. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30339-X.

[32]NovelloS, MazièresJ, OhIJ, et al. Alectinib versus chemotherapy in crizotinib-pretreated anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive non-small-cell lung cancer: results from the phase Ⅲ ALUR study[J]. Ann Oncol, 2018, 29(6):1409-1416. DOI: 10.1093/annonc/mdy121.

[33]WolfJ, HellandÅ, OhI, et al. OA02.07 phase 3 ALUR study of alectinib in pretreated ALK+NSCLC: final efficacy, safety and targeted genomic sequencing analyses [J]. J Thorac Oncol, 2019, 14(10): S210.

[34]WolfJ, HellandÅ, OhIJ, et al. Final efficacy and safety data, and exploratory molecular profiling from the phase Ⅲ ALUR study of alectinib versus chemotherapy in crizotinib-pretreated ALK-positive non-small-cell lung cancer[J]. ESMO Open, 2022, 7(1):100333. DOI: 10.1016/j.esmoop.2021.100333.

[35]YangJC, LiuG, LuS, et al. Brigatinib Versus Alectinib in ALK-Positive NSCLC After Disease Progression on Crizotinib: Results of Phase 3 ALTA-3 Trial[J]. J Thorac Oncol, 2023, 18(12):1743-1755. DOI: 10.1016/j.jtho.2023.08.010.

[36]WuYL, ShiY, TanD, et al. Phase 1/2 study of ceritinib in Chinese patients with advanced anaplastic lymphoma kinase-rearranged non-small cell lung cancer previously treated with crizotinib: results from ASCEND-6[J]. Lung Cancer, 2020, 150:240-246. DOI: 10.1016/j.lungcan.2020.10.024.

[37]GadgeelSM, ShawAT, GovindanR, et al. Pooled analysis of CNS response to alectinib in two studies of pretreated patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2016, 34(34):4079-4085. DOI: 10.1200/JCO.2016.68.4639.

[38]YangJC, OuSI, De PetrisL, et al. Pooled systemic efficacy and safety data from the pivotal phase ii studies (NP28673 and NP28761) of alectinib in ALK-positive non-small cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol, 2017, 12(10):1552-1560. DOI: 10.1016/j.jtho.2017.06.070.

[39]YangY, ZhouJ, ZhouJ, et al. Efficacy, safety, and biomarker analysis of ensartinib in crizotinib-resistant, ALK-positive non-small-cell lung cancer: a multicentre, phase 2 trial[J]. Lancet Respir Med, 2020, 8(1):45-53. DOI: 10.1016/S2213-2600(19)30252-8.

[40]GettingerSN, HuberRM, KimDW, et al. Long-term efficacy and safety of brigatinib in crizotinib-refractory ALK+NSCLC: final results of the phase 1/2 and randomized phase 2 (ALTA) trials[J]. JTO Clin Res Rep, 2022, 3(9):100385. DOI: 10.1016/j.jtocrr.2022.100385.

[41]ShawAT, FelipE, BauerTM, et al. Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial[J]. Lancet Oncol, 2017, 18(12):1590-1599. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30680-0.

[42]SolomonBJ, BesseB, BauerTM, et al. Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study[J]. Lancet Oncol, 2018, 19(12):1654-1667. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30649-1.

[43]LuS, ZhouQ, LiuX, et al. Lorlatinib for previously treated ALK-positive advanced NSCLC: primary efficacy and safety from a phase 2 study in People′s Republic of China[J]. J Thorac Oncol, 2022, 17(6):816-826. DOI: 10.1016/j.jtho.2022.02.014.

[44]LuS, ZhouQ, LiuX, et al. MA06.11 Lorlatinib for previously treated ALK-positive advanced NSCLC: updated efficacy and safety data from a phase 2 study in China[Z]. Singapore: 2023 World Conference on Lung Cancer (WCLC), 2023.

[45]ShiY, FangJ, HaoX, et al. Safety and activity of WX-0593 (Iruplinalkib) in patients with ALK-or ROS1-rearranged advanced non-small cell lung cancer: a phase 1 dose-escalation and dose-expansion trial[J]. Signal Transduct Target Ther, 2022, 7(1):25. DOI: 10.1038/s41392-021-00841-8.

[46]ShiY, ChenJ, ZhangH, et al. Efficacy and safety of iruplinalkib (WX-0593) in ALK-positive crizotinib-resistant advanced non-small cell lung cancer patients: a single-arm, multicenter phase Ⅱ study (INTELLECT)[J]. BMC Med, 2023, 21(1):72. DOI: 10.1186/s12916-023-02738-5.

[47]XingP, ZhaoQ, ZhangL, et al. Conteltinib (CT-707) in patients with advanced ALK-positive non-small cell lung cancer: a multicenter, open-label, first-in-human phase 1 study[J]. BMC Med, 2022, 20(1):453. DOI: 10.1186/s12916-022-02646-0.

[48]YangJJ, ZhouJ, ChengY, et al. SAF-189s in advanced, ALK-positive, non-small cell lung cancer: results from a first-in-human phase 1/2, multicenter study [J]. J Clin Oncol, 2022, 40(16_suppl): 9076.

[49]ZhaoH, MaY, YangN, et al. First-in-human, multicenter phase Ⅰ study of TGRX-326 in patients with advanced ALK-positive non-small cell lung cancer [J]. J Clin Oncol, 2023, 41(16_suppl): 9113.

[50]HidaT, SetoT, HorinouchiH, et al. Phase Ⅱ study of ceritinib in alectinib-pretreated patients with anaplastic lymphoma kinase-rearranged metastatic non-small-cell lung cancer in Japan: ASCEND-9[J]. Cancer Sci, 2018, 109(9):2863-2872. DOI: 10.1111/cas.13721.

[51]WatanabeS, SakaiK, MatsumotoN, et al. Phase Ⅱ trial of the combination of alectinib with bevacizumab in alectinib refractory ALK-positive nonsquamous non-small-cell lung cancer (NLCTG1501)[J]. Cancers (Basel), 2022, 15(1):204. DOI: 10.3390/cancers15010204.

[52]NishioM, YoshidaT, KumagaiT, et al. Brigatinib in Japanese patients with ALK-positive NSCLC previously treated with alectinib and other tyrosine kinase inhibitors: outcomes of the phase 2 J-ALTA trial[J]. J Thorac Oncol, 2021, 16(3):452-463. DOI: 10.1016/j.jtho.2020.11.004.

[53]OuSI, NishioM, AhnMJ, et al. Efficacy of brigatinib in patients with advanced ALK-positive NSCLC who progressed on alectinib or ceritinib: ALK in lung cancer trial of brigatinib-2 (ALTA-2)[J]. J Thorac Oncol, 2022, 17(12):1404-1414. DOI: 10.1016/j.jtho.2022.08.018.

[54]ShiY, HuX, LiX, et al. Efficacy and safety of SY-3505, a third-generation ALK TKI, in ALK-positive advanced non-small cell lung cancer: results from a phase Ⅰ/Ⅱ, multi-center study[J]. J Clin Oncol, 2023, 41(16_Suppl):9110.

[55]ShawAT, SolomonBJ, BesseB, et al. ALK resistance mutations and efficacy of lorlatinib in advanced anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2019, 37(16):1370-1379. DOI: 10.1200/JCO.18.02236.

[56]YangY, HuangJ, WangT, et al. Decoding the evolutionary response to ensartinib in patients with ALK-positive NSCLC by dynamic circulating tumor DNA sequencing[J]. J Thorac Oncol, 2021, 16(5):827-839. DOI: 10.1016/j.jtho.2021.01.1615.

[57]CooperAJ, SequistLV, LinJJ. Third-generation EGFR and ALK inhibitors: mechanisms of resistance and management[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2022, 19(8):499-514. DOI: 10.1038/s41571-022-00639-9.

[58]何丽媛, 王玉栋. ALK激酶域耐药突变的研究进展及未来应对策略[J]. 中国癌症杂志, 2022, 32(8):736-746. DOI: 10.19401/j.cnki.1007-3639.2022.08.009.

[59]ShawAT, FribouletL, LeshchinerI, et al. Resensitization to crizotinib by the lorlatinib ALK resistance mutation L1198F[J]. N Engl J Med, 2016, 374(1):54-61. DOI: 10.1056/NEJMoa1508887.

[60]LiJ, SunR, WuY, et al. L1198F mutation resensitizes crizotinib to ALK by altering the conformation of inhibitor and ATP binding sites[J]. Int J Mol Sci, 2017, 18(3):482. DOI: 10.3390/ijms18030482.

[61]Dagogo-JackI, ShawAT. Crizotinib resistance: implications for therapeutic strategies[J]. Ann Oncol, 2016, 27(Suppl 3):iii42-iii50. DOI: 10.1093/annonc/mdw305.

[62]TaoY, ZhouY, TangL, et al. Toxicity profile of anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors for patients with non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. Invest New Drugs, 2022, 40(4):831-840. DOI: 10.1007/s10637-022-01242-6.

[63]LuoY, ZhangZ, GuoX, et al. Comparative safety of anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors in advanced anaplastic lymphoma kinase-mutated non-small cell lung cancer: systematic review and network meta-analysis[J]. Lung Cancer, 2023, 184:107319. DOI: 10.1016/j.lungcan.2023.107319.

[64]ZhouF, YangY, ZhangL, et al. Expert consensus of management of adverse drug reactions with anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors[J]. ESMO Open, 2023, 8(3):101560. DOI: 10.1016/j.esmoop.2023.101560.

[65]中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会. 中国肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治专家共识(2022年版)[J]. 中华医学杂志, 102(39):3080-3094. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20220810-01724.

[66]王可, 李娟, 孙建国, 等. 间变性淋巴瘤激酶抑制剂不良反应管理西南专家建议(2021年版)[J]. 中国肺癌杂志, 2021, 24(12):815-828. DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2021.102.32.

[67]CalifanoR, TariqN, ComptonS, et al. Expert consensus on the management of adverse events from EGFR tyrosine kinase inhibitors in the UK[J]. Drugs, 2015, 75(12):1335-1348. DOI: 10.1007/s40265-015-0434-6.

[68]中国医药生物技术协会药物性肝损伤防治技术专业委员会, 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组. 中国药物性肝损伤诊治指南(2023年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 31(4):355-384. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20230419-00176-1.

[69]中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)[J]. 中华心血管病杂志, 44(10):833-853. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2016.10.005.

[70]National Institute for Health and Care Excellence. Acute kidney injury: prevention, detection and management[M]. London: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), 2023.

[71]BauerTM, FelipE, SolomonBJ, et al. Clinical management of adverse events associated with lorlatinib[J]. Oncologist, 2019, 24(8):1103-1110. DOI: 10.1634/theoncologist.2018-0380.

[72]LyonAR, López-FernándezT, CouchLS, et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS)[J]. Eur Heart J, 2022, 43(41):4229-4361. DOI: 10.1093/eurheartj/ehac244.

[73]抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识专家委员会. 抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 44(7):693-702. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220412-00244.

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