中国慢性髓系白血病个体化全程管理专家共识

1 疾病概述

CML是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤,占成人白血病的15%,全球年发病率为1.6/100 000~2.0/100 000[2]。中国CML患者较西方更为年轻化,中位发病年龄为45~50岁。竞

争性结合三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)口袋的一代TKI伊马替尼一线治疗使CML患者的10年生存率达85%~90%[15],氟马替尼、尼洛替尼、达沙替尼等二代ATP-TKI能够获得更快更深的分子学反应,逐步成为CML患者的一线治疗方案之一[16-17]。近年来创新机制靶向ABL1肉豆蔻酰口袋(specifically targeting ABL myris-toyl pocket, STAMP)的阿思尼布[13],增强疗效的同时最大限度地降低脱靶效应,国家药品监督管理局(national medical products administration,NMPA)已批准阿思尼布用于CML慢性期一线治疗[18]。

2 基于患者需求的全周期个体化管理框架

2.1 诊断与初始评估阶段

2.1.1 标准化诊断程序 为确保 CML 的精确诊断、风险分层及制定有效治疗策略,必须严格遵循标准化诊断流程:包括血常规与外周血细胞形态分析,并通过规范化的骨髓穿刺/活检进行骨髓细胞学(提示慢性期或进展期特征)与遗传学分析(采用传统核型分析或FISH技术检测Ph染色体)。定量逆转录聚合酶链反应检测BCR::ABL1 融合基因水平是诊断和疗效监测的金标准,必须使用国际标准化(IS)方法进行检测并报告。此外,诊断时必须完成基础病毒学筛查,重点关注乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒血清学标志物,以预防后续治疗中潜在的再激活风险。同时进行基础脏器功能评估,不仅是指导安全治疗的基石,也是后续药物相关 AE评估的关键基线数据。

2.1.2 风险分层 基于当前权威指南及研究证据,慢性期患者(chronic phase,CP)的风险分层主要依赖三大临床预后积分系统[19]:Sokal 评分、Euro 评分以及 EUTOS 评分,三者均基于初诊时的临床参数(如年龄、脾脏大小)和血液学指标[血小板计数(PLT)、原始细胞百分比、嗜碱性粒细胞百分比等]计算风险值(低、中、高危)。后续开发的评分系统EUTOS长期生存ELTS评分在疾病相关死亡风险预测中展现优势[20-21]。近年来,中国学者联合临床常用变量建立了一线伊马替尼治疗失败积分系统(IMTF)[22]、TKI治疗失败评分系统[23]和一线伊马替尼分子学反应预测模型[24],分别用于预测伊马替尼或TKI治疗失败的可能性和主要分子学反应(major molecular response,MMR、深度分子学反应(deep molecular response,DMR)的累积获得率。但目前尚无明确的循证医学证据判定这些系统在预测治疗反应方面的绝对优劣,临床实践中选择任一种均可接受,但关键点在于应用并识别出高危患者。无论采用哪种系统,均推荐对高危患者实施更严格的早期分子学反应监测和更积极的初始管理策略(如选择二代

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TKI或STAMP药物以获得更快更深的分子学反应)。同时必须强调,风险分层是指导初始治疗决策的重要工具而非唯一决定因素,患者个体状况、药物可及性、经济因素及患者偏好等都需纳入综合考量。

2.1.3 全面初始评估 基于“生物-心理-社会”医学模式和个体化治疗原则[25],推荐 CML 进行全面的整合性初始评估:系统性评估患者的社会支持网络(如家庭/照护者可用性与能力)、经济承受能力(包括医保覆盖、药物可及性与自费负担)、职业状况与工作负担等;详细记录并评估心脑血管疾病、糖尿病、慢性肺/肾疾病、骨代谢异常/骨质疏松等基础疾病及其严重程度;明确治疗目标和对治疗强度的耐受期望等;动态评估患者及照护者对 CML认知度、TKI用药知识的基线水平,识别其信息获取偏好(如图文材料、视频指导、数字化工具支持),进而定制个体化宣教策略以填补认知缺口。

推荐意见:在CML诊断与初始评估中,必须严格实施标准化诊断流程(包括血常规、外周血及骨髓形态学、遗传学与规范化BCR::ABL1S定量检测)及病毒学、脏器功能基线评估;基于权威预后评分系统进行风险分层,识别高危患者并强化其分子学监测和积极干预策略;同时建议开展“生物-心理-社会”多维初始评估(涵盖共病、社会支持、经济承受力、治疗偏好等),为制定个体化治疗目标及安全用药奠定基础。

2.2 治疗目标设定

通过医患沟通明确患者治疗目标优先级,实现动态个体化调整。

2.2.1 核心目标 ①长期生存:实现与年龄匹配普通人群无差异的预期寿命;②TFR导向[26]:年轻的适宜患者或期望功能性治愈的患者(满足TFR条件),追求持续DMR以争取TFR机会;③个体化目标;老年/有合并症患者更强调耐受性/安全性与疗效的兼顾与平衡。

2.2.2 患者报告结局[27] 基于患者报告结局(patient-reported outcomes, PROs)在隐匿性症状识别、治疗耐受性化及生活质量干预中的价值,推荐将生活质量(quality of life,QoL)和功能状态恢复确立为关键的治疗目标,需使用标准化工具[如欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷-C30(EORTC QLQ-C30)[28]、欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷-CML24(EORTC QLQ-CML24)[29]、慢性髓系白血病症状量表(MDASI-CML)[30] ]量化追踪,相关量表见附录(表S1~S3)。

2.2.3 功能性生活目标 鼓励患者重返工作/学习、维持家庭/社会角色、生育等生活价值实现。

推荐意见:CML 患者的治疗目标设定应以医患共同决策为基础,并动态调整。

2.3 个体化治疗方案制定

2.3.1 靶向治疗选择原则 基于当前 CML 诊疗相关指南共识,靶向治疗选择需多维整合临床与患者特征。①不同疾病分期治疗原则:CP优选靶向单药治疗(伊马替尼/二代 TKI/STAMP 药物阿思尼布);加速期(accelerated phase, AP)/急变期(blast phase,BP)需强化治疗;②风险分层与目标导向:Sokal/ELTS高危或追求快速 DMR/TFR 者倾向一线选用二代 TKI或STAMP 药物;心血管风险者规避尼洛替尼;肺部共病慎用达沙替尼;老年/有合并症者优先选择兼顾疗效和耐受性的药物;③功能性需求与经济现实:如计划妊娠,可参考以快速 DMR/TFR 为目标的治疗选择,或选择低生殖毒性的伊马替尼或尼洛替尼;经济受限考虑仿制药等。

2.3.2 治疗启动前患者教育 在启动 CML 靶向治疗前,需进行结构化患者教育:①明确告知服药(如尼洛替尼/氟马替尼严格空腹服用等)和随访(定期监测 BCR::ABL1 融合基因等)注意事项[13],不同 TKI 随访监测项目见附录(表 S4);②ATP-TKI 和阿思尼布,其药代动力学特性复杂,常通过肝脏的细胞色素P450(CYP450)酶系(尤其是CYP3A4)和转运蛋白(如P-糖蛋白,P-gp)进行代谢和转运。因此,凡是通过抑制或诱导 CYP3A4或抑制或诱导 P-gp的药物,都有可能与 TKI 产生显著的相互作用,影响疗效或增加毒性。临床实践中应尽量避免与强效/中效 CYP3A4 抑制剂/诱导剂合用,无法避免时应践行剂量调整和严密监测,推荐进行 TKI 血药浓度测定,不同 TKI 药物相互作用见附录(表 S5);③基于所选 TKI 预警关键AE进行必要的用药教育;④强调每天按时服药的必要性、治疗前3个月密切监测血常规和生化水平,及早发现 AE,必要对症处理,避免随意减停药物。

推荐意见:CML 个体化治疗方案制定需遵循“分层整合决策+规范教育”原则:①CP优选单药TKI治疗,PAP/BP期强化治疗;②高 Sokal/ELTS风险或追求 TFR 倾向二代 TKI/阿思尼布,心血管风险避用尼洛替尼,肺部共病慎用达沙替尼;③老年/共病者优先平衡耐受性,计划妊娠需考量生殖毒性(如优选伊马替尼/尼洛替尼);经济受限优先考虑仿制药;④启动治疗前必须开展规范化用药教育。

2.4 治疗反应监测与评估

2.4.1 标准化分子学监测 按照指南共识推荐定期监测 BCR::ABLI 融合基因,建议在具有IS认可的实验室监测。

2.4.2 疗效评价标准与里程碑 明确不同时间点

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的疗效定义,指导治疗决策。根据治疗反应、AE、合并症进展、患者偏好等情况,与患者协商调整后续治疗方案、随访和监测频率。

2.4.3 结合临床评估和 PROs 建议在定期随访中系统评估患者 QoL、心理状态等。

推荐意见:严格按照指南推荐进行分子学监测,结合AE/共患病/患者意愿动态调整治疗方案,建议随访增加PROs评估。

2.5 TKI 相关 AE 识别与耐受性管理

总体原则上,在CML全程管理中,药物安全性须转化为患者治疗耐受性,须对药物安全谱、患者健康状况、生活与心理状态综合考量,最重要的是AE的及时识别、分级干预。不同靶向治疗药物的AE谱有所不同(表1),中国已上市靶向药物治疗CML患者的AE事件管理总览[31]见附录(表S6)。

表1 不同靶向药物 AE 谱汇总

||伊马替尼|达沙替尼|尼洛替尼|氟马替尼|泊那替尼|奥雷巴替尼|阿思尼布| |---|---|---|---|---|---|---|---| |血液学 AE|+|++|(+)|(+)|++|++|(+)| |生化异常|||||||| |谷丙转氨酶|+|0|+|++|+|+|0| |胆红素|0|0|+$^{a}$|+|0|(+)|+$^{a}$| |肌酐|+|0|0|+|0|(+)|0| |胆固醇|0|0|++|(+)|0|0|0| |葡萄糖|0|0|+|0|0|++|0| |低甲状腺素(T4)|0|0|0|0|+||0| |血管 AE|||||||| |动脉血栓事件|0|(+)|+||++|++|0| |动脉高血压|0|(+)|+|(+)|++|++|(+)| |肺动脉高压|0|+|0|0|0|(+)|0| |杂项 AE|||||||| |皮炎/皮疹|+|+|++|(+)|+|++|(+)| |皮肤色素沉着|+|0|0|0|0|+++|0| |胸腔积液|(+)|++|(+)||(+)|(+)|(+)| |心包积液|0|+|0||0||0| |周围水肿|++|0|0|(+)|0|(+)|0| |液体潴留|+|0|0|(+)|0|(+)|0| |腹泻|+|(+)|0|++|0|(+)|0| |胰腺炎|0|0|+||(+)|0|(+)| |疲劳|+|+|+|+|+|+|+| |肌肉痉挛|++|0|0|0|0|0|0| |新认识的罕见 AE|||||||| |$GAVE^{c}$|(+)|0|0|0|0|0|0| |滤泡性淋巴组织增生|0|(+)|0|0|0|0|0|

注:表格修改自 ELN 2025 指南。表格内容主要基于一线研究数据并结合说明书和专家意见。0:相对极少见或未被描述;(+);相对罕见;+;相对罕见;++;相对常见;+++;相对非常常见;表林中未表示无可用数据。a表示非结合型高胆红素血症,在 Gilbert 综合征中常见且无害;b表示色素沉着改变,在非白人群体中更常见;c表示 GAVE(胃窦血管扩张症),是一种罕见的上消化道出血原因。

2.5.1 血液学 AE 血液学 AE 在所有靶向药治疗中都很常见, 最常见的血液学 AE 包括贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症。达沙替尼、泊那替尼、奥雷巴替尼血液学 AE 发生率较高。泊那替尼[32]的说明书建议在治疗开始时及前几个月进行密切的血常规检测, 这也适用于所有 TKI。

严重血液学 AE 通常发生于治疗初期, 随着TKI 暴露时间的延长, AE的严重性会减轻。

发生3~4级血液学AE时,暂停靶向治疗同时可以考虑对症治疗[33],如使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和促红细胞生成素(EPO)和血小板生成调节因子,但目前商缺乏明确公认的指导原则。尽管均未获批用于此适应证,研究显示G-CSF对伊马替尼引起的中性粒细胞减少症有效[34],而EPO对其继发性贫血有效[35],白介素-11可能改善与TKI 相关的血小板减少[36](图1)。

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![graph TD\n A1[血液学AE] --> A2[CML-CP]\n A1 --> A3[CML-AP/BP]\n A2 --> A4[ANC<1.0x10^7/L或PLT<50x10^7/L]\n A2 --> A5[持续中性粒细胞减少]\n A2 --> A6[3~4级血液学AE]\n A3 --> A27[ANC<1.0x10^7/L或PLT<50x10^7/L]\n A4 --> A7[首次发生]\n A4 --> A8[再次发生]\n A5 --> A10[考虑对症治疗]\n A6 --> A11[暂停用药]\n A7 --> A12[暂停用药]\n A8 --> A13[暂停用药]\n A9[达到恢复标准] --> A18[“说明书恢复时间”内]\n A9 --> A19[超过“说明书恢复时间”]\n A9 --> A20[远超过“说明书恢复时间”且未恢复]\n A10 --> A14[参考说明书减量治疗]\n A11 --> A15[考虑对症治疗]\n A12 --> A16[达到恢复标准]\n A12 --> A17[未达到恢复标准]\n A16 --> A28[参照说明书减量治疗]\n A17 --> A29[参照说明书减量治疗或终止治疗]\n A18 --> A21[恢复原剂量治疗]\n A19 --> A22[减量治疗]\n A20 --> A23[终止治疗]\n A24[达到恢复标准] --> A25[恢复原剂量开始治疗]\n A26[反复发作血细胞减少] --> A32[逐步减低剂量治疗（第二、三级减量）]\n A27 --> A31[原发病相关血细胞减少]\n A27 --> A33[TKIs相关血细胞减少]\n A31 --> A24\n A33 --> A12\n](1/parseimages/figurebc7258491b464d949985b6ceee8410f6_0_1.png) $^{a}$伊马替尼、氟马替尼、奥雷巴替尼、泊那替尼达到恢复标准为ANC(中性粒细胞绝对计数)≥1.5×10$^{9}$/L、PLT≥75×10$^{9}$/L,达沙替尼、尼洛替尼、阿思尼布达到恢复标准为ANC≥1×10$^{9}$/L、PLT≥50×10$^{9}$/L。达沙替尼以7d内恢复为界限,尼洛替尼、氟马替尼、阿思尼布以2周内恢复为界限,伊马替尼与奥雷巴替尼未说明恢复时间。

2.5.2 皮肤类 AE 皮疹是靶向治疗时最常见的皮肤类 AE[37]。奥雷巴替尼治疗 CML-CP 患者的相关皮肤色素沉着(83.1%)、皮疹(12.7%)非常常见,需避免日晒或采取恰当的防晒措施[38]。皮肤AE的严重程度与用药剂量相关,但多数为轻至中度且具有自限性,需由皮肤科医生指导治疗。轻至中度的AE 可通过外用疗法(如洗剂或糖皮质激素)、系统性抗组胺药治疗或短期糖皮质激素进行管理。对于重症病例,则需要中断治疗或暂时减量。少数极严重的皮肤 AE患者需永久停药。如为暂时停药,进行每周监测并启动泼尼松(每日1mg/kg)治疗,同时在症状好转后以相同或减低的剂量重启靶向治疗。通常,在重新启动相同靶向治疗时(尤其是减量使用),皮疹不会复发[39]。若尽管采取了所有支持性措施,皮肤反应仍未消退,需评估更换为其他药物的可能性。若无可替代方案用于控制 CML,即使皮肤反应持续存在,也可考虑在联合使用口服糖皮质激素的情况下继续应用原药物进行治疗。

2.5.3 胃肠道 AE 使用TKI期间,恶心、呕吐和腹泻等胃肠道 AE 很常见。对于伊马替尼和尼洛替尼,最常见的AE为恶心、腹泻、腹痛和呕吐,消化不良和便秘相对少见。绝大多数患者可耐受,并在治疗的前2~3个月内改善[40-41],采取预防措施可以降低胃肠道 AE的风险,例如伊马替尼随餐服用。氟马替尼腹泻的发生率最高[42],应该在有胃肠道合并症的患者中谨慎使用。

轻度和一过性的恶心、呕吐及腹泻,除对症缓解和饮食调整外,通常无需特殊治疗,除非其严重影响了患者生活质量。对于症状较重者,应使用对症治疗,并需关注药物相互作用和水分补充,同时遵循AE管理的普遍原则。若发生腹痛,必须排除胃和胰腺问题。尽量避免使用质子泵抑制剂,必须抑酸时优先选择H2受体拮抗剂[33]。

2.5.4 肝脏 AE 靶向治疗期间,丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移、胆红素和(或)淀粉酶升高的情况已有多项报道[43-44]。泊那替尼的说明书中包含严重肝毒性的黑相警告[32]。据报道氟马替尼肝酶升高的发生率高于伊马替尼[42]。联用对乙酰氨基酚可能升高伊马替尼的肝毒性,应谨慎[45]。接受洛耶替治疗的患者,特别是有吉尔伯特综合征的患者,常出现无症状的胆红素升高,一般无需干预。肝功能障碍患者应谨慎使用TKI,阿思尼布适用且无需调整剂量[46]。

建议在治疗的第1年内每3个月监测肝功能,并告知患者及时报告如黄疸或“茶色”尿液等症状,应该尽量减少或避免饮酒和与其他肝毒性药物的合用。对于3级肝功能异常,倾向于暂停治疗直至毒性降至≤1级,随后以较低剂量恢复用药或换用TKI[12]。出现4级AE时,建议直接换用其他靶向治疗。虽然没有经验证的具体支持性证据,但有报告称使用熊去氧胆酸等护肝药物可用于肝脏AE的管理[47]。

2.5.5 代谢相关 AE 在靶向治疗开始之前,应通过生活方式调整和(或)药物控制代谢性疾病,并需要在整个治疗过程中定期监测,以降低代谢相关AE的风险及动脉闭塞事件(arterial occlusive events,AOEs)风险。对于合并糖尿病的患者,应警惕尼洛替尼导致高血糖风险的增加,需要更频繁地监测血糖[48]。其他需要考虑的生化异常包括脂质、磷酸盐和钙代谢相关的异常。奥雷巴替尼、尼洛替尼相关的高脂血症较为常见,需在治疗前和治疗期间注意监测血脂水平[49]。低磷血症和低钙血症大多发生在伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼治疗中。伊马替尼和达沙替尼可能对骨骼代谢产生影响[50]。长期使用TKI药物可能会影响CML儿童的生长(伊马替尼的影响已有报道[51])。在伊马替尼和尼洛替尼治疗之前和治疗期间需要定期监测

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血清磷和钙水平[52]。低磷血症、低钙血症或低维生素D血症应在TKI治疗前和治疗期间予以纠正。对于有持续高胆固醇的患者,考虑使用他汀类药物的同时需要关注可能药物相互作用。

2.5.6 肌肉痉挛 肌肉痉挛是伊马替尼治疗相关常见AE[53]。该AE的机制可能涉及钙和磷酸盐稳态的紊乱,因此治疗前和治疗过程中应注意监测、及时纠正血电解质[54]。肌肉痉挛的非药物管理包括保持适当的水分摄入。

2.5.7 肺部 AE 所有 TKI 均有诱发胸腔积液的风险,达沙替尼的发生率明显更高[55-56]。与大多数其他 AE 不同,胸腔积液可能在治疗的任何时间出现,甚至发生在治疗几年后。应告知患者及时报告可能与肺部 AE 相关的任何症状。如患者出现胸痛或不适、持续性咳嗽和呼吸急促、发热或低氧血症等肺部症状时,建议进行胸部X光检查。管理胸腔积液的建议包括治疗中断、剂量减少和对应药物治疗。根据放射学特征,1类胸腔积液(少量液体堆积在基底部)的患者不需任何干预。对于被分类为2类(中量液体在侧卧位时流至最低点)或更高且无症状的患者,应中断治疗,并在存在液体潜

留的情况下开始使用利尿剂。在胸腔积液消退后可以恢复治疗,若后续再发,应减少剂量。对于2类或以上的有症状患者,或3类(大量液体克服肺的回缩力而“爬升”至侧胸壁)及以上的无症状患者,靶向药物应中断,并启动皮质类固醇治疗。另外,建议进行治疗性胸腔穿刺,完善相关检查以排除其他引起胸腔积液的原因。若胸腔积液消退,可以考虑继续使用原TKI。若有症状的患者出现≥2类的胸腔积液或无症状患者出现≥3类的胸腔积液复发,需停止靶向药物治疗[57]。

胸腔积液患者通常在超声心动图中显示出肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)[58]。虽然达沙替尼相关PAH的死亡率较低,但仍需引起重视。建议尽早诊断并停止达沙替尼治疗。终止治疗后,患者症状通常改善,但这可能并不意味着完全的血流动力学恢复,须进行针对性PAH药物治疗(如西地那非和他达拉非、内皮素受体拮抗剂等)[59]。尽管罕见,伊马替尼治疗也有肺炎的报道[60],可以考虑使用口服类固醇。对于有肺部疾病史或被认为有发生胸腔积液风险的患者,应尽量避免达沙替尼[10](图2)。

![graph TD\n A1[胸腔积液AE] --> A2[1类]\n A1 --> A4[≥2类]\n A1 --> A14[其他]\n A2 --> A3[不需任何干预]\n A4 --> A5[无症状]\n A4 --> A10[有症状或≥3类无症状]\n A5 --> A6[中断TKI治疗]\n A6 --> A7[利尿剂治疗(存在液体潴留时)]\n A7 --> A8[消退]\n A7 --> A11[复发]\n A8 --> A9[TKI原剂量治疗]\n A10 --> A12[中断TKI治疗]\n A10 --> A17[建议治疗性胸腔穿刺，完善检查排除其他病因]\n A12 --> A13[启动皮质类固醇治疗]\n A14 --> A15[治疗前告知患者及时报告可能与肺部AE相关的任何症状]\n A14 --> A18[有肺部疾病史或被认为有发生胸腔积液风险的患者]\n A14 --> A20[肺动脉高压(达沙替尼)]\n A14 --> A23[肺炎(伊马替尼)]\n A15 --> A16[如有胸痛或不适、持续性咳嗽和呼吸急促、发热或低氧血症等]\n A16 --> A19[建议进行胸部X光检查]\n A18 --> A19\n A20 --> A21[停止治疗]\n A21 --> A22[启动针对性PAH药物治疗(如西地那非和他达拉非、内皮素受体拮抗剂等)]\n A23 --> A24[考虑口服类固醇治疗]\n](1/parseimages/figure290dae64bed347cc8879011719d5798a_0_8.png) 图 2 TKIs 胸腔积液 AE 管理流程图

2.5.8 肾功能 AE 伊马替尼治疗可能引起潜在不可逆的急性肾损伤,长期治疗可能导致肾小球滤过率出现具有临床意义下降。在一项105例先前接受干扰素治疗后使用伊马替尼的患者研究中,7%发生急性肾损伤,并有12%的患者进展为慢性肾功能衰竭,这些影响可能可逆[61-62]。在针对CML或Ph+急性淋巴细胞白病(ALL)的尼洛替尼Ⅰ/Ⅱ期研究中,无患者报告肾功能衰竭(尽管仍存在肿瘤溶解综合征的可能性)[63]。氟马替尼治疗也可导致5.36%的患者肌酐升高[64]。肾功能不全患者(包括肾功能障碍至透析),阿思尼布无需调整剂量[46],尼洛替尼可用于接受血液透析的患者[65]。伊马替尼、氟马替尼、奥雷巴替尼治疗的患者需监测血清肌酐水平;对于使用达沙尼替的患者可能会出现类似肾病综合征的症状,如蛋白尿升

高,需监测蛋白尿水平[66]。尼洛替尼、阿思尼布治疗的患者无需常规监测。2.5.9 心血管 AE 新诊断 CML 患者在选择靶向药物治疗前建议先采用 SCORE2/SCORE2-OP[67-68]等风险评估工具以识别高心血管风险患者。对于心血管风险高和极高危的 CML 患者,应避免使用具有毒性(表1)或与心血管药物有相互作用(附录表S5)的药物[69]。

尽管在所有靶向治疗中均有心脏AE报告,但伊马替尼和达沙替尼在心脏、血管高风险或合并症的患者中显示出较高的安全性[70-71]。对于尼洛替尼、泊那替尼和奥雷巴尼,由于特定心脏和血管AE的风险增加,需要在整个治疗过程中进行额外监测[72]。尼洛替尼包含QT间期延长的黑框警告,因此,建议在线和治疗期间定期进行心电图

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监测[73],且不应与食物同服,尤其是高脂饮食。治疗期间发生心律失常应立则中断治疗并紧急请心内科会诊。若明确与尼洛替尼相关,须永久停用。泊那替尼也有心力衰竭的黑框警告,因此对使用泊那替尼的患者进行心脏功能监测至关重要[74]。针对洛那替尼的心血管事件管理已提出相关建议,包括在临床实践中应用针对心血管疾病的欧洲预防指南,以评估和管理CML患者的心血管风险[75]。对使用奥雷巴替尼、伊马替尼、达沙替尼或氟马替尼的患者也建议进行心脏功能监测。

缺血性心脏病、缺血性脑血管事件或外周动脉闭塞性疾病(PAOD)的血管事件在泊那替尼或尼洛替尼治疗中被报道[76]。现有数据未表明使用阿思尼布、伊马替尼、达沙替尼或氟马替尼治疗的患者动脉事件风险增高。多项试验数据表明,治那替尼给药剂量对其血管AE的发生具有重要影响[77]。因此,泊那替尼导致的血管事件不仅发生率更高,

性质上也不同于尼洛替尼,且对这两种药物进行序贯治疗可能带来更高风险[78]。

鉴于PAOD可能呈不可逆性,预防和早期识别至关重要。治疗前及治疗期间,应遵循相关指南[79]记录患者的心血管风险评分,评估内容应包括外周动脉搏动触诊、强烈推荐对>65岁的初诊CML患者以及存在心血管危险因素或提示间歇性履行症状的年轻患者,通过踝肱指数(ankle-brachial index,ABI)或双功超声筛查无症状性 PAOD。对接受泊那替尼或尼洛替尼治疗的患者,建议每6~12个月复查ABI(或双功超声),必要时在血管外科或相关专科医师指导下进行。泊那替尼或尼洛替尼治疗期间新发轻度PAOD,建议根据患者缓解状况及合并症,换用其他靶向治疗。中重度PAOD应立即终止靶向治疗,积极治疗PAOD[80],待PAOD好转后换用低风险靶向药物继续治疗(图3)。

![graph TD\n A1[心血管AE] --> A2[有心血管病史]\n A1 --> A3[无心血管病史]\n A2 --> A4[尽量避免使用尼洛洛替尼与泊那替尼]\n A2 --> A5[积极进行心血管风险管理]\n A3 --> A6[采用弗雷明汉风险评分、ACC/AHA心血管疾病风险评分、PREVENT、SCORE心血管疾病风险评分等评估心血管风险]\n A4 --> A7[治疗期间的心血管AE管理]\n A5 --> A7\n A6 --> A7\n A7 --> A8[ECG提示QT间期≥480ms]\n A7 --> A16[出现心血管毒性相关症状（心律失常、缺血性心脏病、动脉血栓形成及栓塞性疾病、心包积液、心悸等）]\n A7 --> A22[PAOD的预防与管理]\n A7 --> A32[其他：具体药物管理]\n A8 --> A9[暂停用药，同时保证血钾、镁在正常范围]\n A9 --> A10[监测ECG，至少每日1次]\n A10 --> A11[QT间期恢复正常且在基线20ms以内]\n A10 --> A12[QT间期恢复正常后开始治疗]\n A12 --> A13[原药剂量治疗]\n A12 --> A14[恢复用药7d后监测QT间期]\n A12 --> A15[恢复用药7d后监测QT间期]\n A16 --> A17[1~2级AE]\n A16 --> A18[≥3级AE]\n A17 --> A19[观察并监测心血管方面体征和症状（如晕厥、头昏、胸痛、心悸或麻木等）]\n A18 --> A20[监测心血管方面体征和症状，协同心脏科共同处理]\n A19 --> A21[恢复至0~1级或基线水平]\n A22 --> A23[治疗前与治疗期间]\n A22 --> A29[管理]\n A23 --> A24[建议记录患者的心血管风险评分（包括外周动脉搏动触诊）]\n A23 --> A25[建议采用踝肱指数或双功超声筛查无症状性PAOD]\n A23 --> A26[接受泊那替尼或尼洛洛替尼的患者]\n A23 --> A28[65岁初诊CML患者、有心血管危险因素或间歇性跛行症状的年轻患者]\n A26 --> A27[建议每6~12个月复查ABI（或双功超声），必要时在血管外科或相关专科医师指导下进行]\n A29 --> A30[新发轻度PAOD]\n A29 --> A31[中重度PAOD]\n A30 --> A32[根据患者缓解状况及合并症，换用其他靶向治疗，必要时协同血管外科或相关科室共同处理]\n A31 --> A33[暂停用药]\n A33 --> A34[根据患者状况对症治疗，必要时协同心血管外科或相关科室共同处理]\n A34 --> A35[PAOD恢复]\n A35 --> A36[换用其他低风险靶向治疗]\n A37[QT间期恢复至450~480ms] --> A38[减量后开始治疗]\n A38 --> A39[若发生心血管事件：建议停用尼洛替尼]\n A32 --> A40[若右心导管确诊肺动脉高压：建议停用达沙替尼]\n A33 --> A41[若发生心血管事件：建议停用泊那替尼]\n A38 --> A42[开始用药3个月后复查血脑谱]\n A32 --> A43[若发生心血管事件：建议停用尼洛替尼]\n A39 --> A44[若右心导管确诊肺动脉高压：建议停用达沙替尼]\n A40 --> A45[若发生心血管事件：建议停用泊那替尼]\n A41 --> A46[若发生心血管事件：建议停用泊那替尼]\n A42 --> A43\n A43 --> A44\n A44 --> A45\n A45 --> A36\n A47[QT间期>480ms且持续≥2周] --> A48[终止治疗]\n A48 --> A49[再次≥480ms]\n A49 --> A50[暂停用药]\n A50 --> A51[参考说明书减量或停药]\n A51 --> A52[监测QT间期]\n A49 --> A50\n A50 --> A51\n A51 --> A52\n A52 --> A36\n](1/parseimages/figure643a322e8b144c9697e3a166063cc7fd_0_5.png) 推荐意见:①全国前期移式管理;推荐在治疗的初始评估阶段有基础基病谱和向药物AE谱,完成AE风险基线评估,并明确随访计划与监测频谱。②医用各通道与AE标识用;通用语溶性对患者解EAE,进行数据量的治疗,加强解药与从消毒中减量或停药。

凝停药物。同时鼓励患者及时报告症状、影响生活质量的AE以实现早期识别。③AE分级管理与综合结局导向:优先可逆性干预,对症支持治疗、短期停药,必要时剂量要(≥2级持续AE);对于≥3级AE或明确器安全性风险者,启动多学科协作(MDT/医联转诊)安全处置;若干预无效,或表捷TIK药(选择低交叉毒性替代药物);

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剂量调整需平衡疗效风险(如减量后验证 BCR::ABL1$^{18}$ 稳定性);对反复/不可控 AE 患者,永久停药并切换替代方案。

2.6 TKI 剂量优化与停药

2.6.1 剂量优化 随着靶向治疗的应用，CML-CP患者的预期寿命已接近正常人群。然而，治疗相关AE对患者生活质量构成长期挑战，这些AE多呈现剂量依赖性[81]。此外，可能导致永久性器官损害的特定毒性事件(如AOEs)也呈现剂量依赖性。尽管TFR是治疗的终极目标，但大多数患者仍需持续接受治疗，在需要兼顾疗效和耐受性背景下，越来越多的患者开始尝试剂量优化策略。本共识总结了目前已发表的关于TKI药物量优化的研究(附录-表S7)。

①因不耐受被动减量策略。当前靶向治疗的标准剂量方案基于短期Ⅰ期临床试验数据,可能存在一定局限性。因AE减量不影响疗效,多数情况下,这些患者在减量后仍可维持甚至获得更深的反应,这表明靶向治疗耐受性也会影响疗效[82]。达沙替尼初始70 mg,bid方案导致28%的患者发生胸腔积液[16],后续研究发现100 mg,qd可在维持疗效的同时降低胸腔积液发生率[83]。CML-CP患者达沙替尼标准剂量一线与后续治疗一致,均为100 mg qd,但越来越多证据表明一线较低剂量(50 mg qd)可能更合适[84]。老年及虚弱患者更需个体化起始剂量,DAVLEC研究显示≥70岁患者采用20 mg qd起始,按疾病缓解情况开阶梯的策略(未达 MMR 每3个月增加20 mg),12个月MMR 率提升至60%(标准剂量组仅46%),且AE发生率更低[85]。泊那替尼减量研究结果相似。即使无AE,临床出于AOEs 担忧亦建议减量:超90%预防性减量至15 mg qd患者维持主要细胞遗传学反应(MCyR),约89%维持MMR[86]。

②分子学反应引导的动态剂量调整策略。分子学反应引导的动态剂量调整是长期治疗安全性的核心保障。泊那替尼的OPTIC试验[87]建立“BCR::ABL1≤1%即减量”模型:初始45mg qd达标后减至15mg qd。反应驱动的减量似乎较既往经验(45mg起始,出现AE后再减量)降低了AOEs风险。大多数患者减量后维持反应:45mg$\rightarrow$15mg减量组25%失去反应,恢复原始剂量后67%重获反应。分子学反应深度是减量安全性的关键决定因素:DESTINY研究将已获至少MMR患者的伊马替尼、达沙替尼或尼洛替尼剂量减半。174例患者中12例(7%)丧失MMR,已获得DMR的患者丧失MMR率低于获得MMR者(2% vs 19%),且所有丧失MMR者均使用伊马替尼[88]。

③整合药效动力学(PD)/药代动力学(PK)特

征的剂量优化策略。当前TKI采用固定剂量策略,可能忽视体重、吸收、代谢等影响PK/PD的特征。已报告伊马替尼更高的血浆浓度与更高的分子学反应率和更高AE率相关[89]。但也存在争议,有研究认为坚持标准剂量结局更佳[90]。达沙替尼血药浓度与治疗反应和胸腔积液发生率密切相关[91]。达沙替尼治疗第7~10天血药浓度谷值>3 nmol/L的患者(占人群30%)随机分为继续标准剂量(仅因耐受性调整)vs剂量递减(进一步监测Cmin并以20 mg递减调整至目标浓度)。结果显示各组反应率相似,但高浓度且仅被动减量组胸腔积液风险增加2倍以上,提示基于血浆浓度的主动剂量管理可能有益[92]。

④结合目前证据,临床减量决策需严格分层,适用减量人群需满足:持续MR4/MR4.5≥1年、Sokal低中危、老年或不耐受标准剂量、经济压力难以承受者。不建议减量人群包括:未达持续MMR者或伴ASXL1等高危突变患者[93-94]。剂量优化在CML管理中日益重要,合理实施可改善QoL且不损害生存预期,但高危患者仍需维持足量治疗,并在减量后强化分子学与器官功能监测。值得关注的是,目前研究多集中被动减量,针对个体患者的最佳起始剂量尚不明确。理想情况下,需要更深入地了解跨种族和民族群体的药代动力学特性,并确定治疗反应和毒性相关的生物标志物。最终个体化减量模型需整合三要素:基线疾病风险、治疗目标,以及药物特性,将推动CML治疗从“固定剂量-被动减量”转向“动态预警-主动优化”的新模式。

推荐意见:①目前CML 减量管理以“反应导向”为核心:获持续MR4/MR4.5≥1年、低中危或老年/不耐受者或经济困难可主动减量,维持疗效的同时降低毒性;②分子监测是安全阀,DMR以上深度缓解下减量丧失反应率<5%,一旦BCR:::ABL1>0.1%即刻恢复原剂量或更换TKI;③年轻患者,TKI耐受良好者、具有高危突变、未达持续MMR者建议保持足量治疗;④个体化模型需整合疾病风险、血药浓度及PK/PD标志物,推动固定剂量向“动态预警-主动优化”转型。

2.6.2 停药 ①TFR可能性。多项停药试验(入组标准和重启治疗阈值略有差异)显示一致性结果40%~50%的患者可持续脱离治疗[95]。法国STIM试验停止伊马替尼治疗12个月无复发生存率达到41%,累积60个月无复发生存率高达38%[96-97]。EURO-SKI研究6个月及36个月时MMR维持率分别为61%和46%[98-99]。但真实世界中实现TFR的比例较上述结果仍存在差距。

②TFR 停药标准。本共识总结了国内外最新指南共识关于 TFR 停药标准(附录-表 S8)。最新的ELN 指南建议:靶向治疗持续治疗>5年(二代

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TKI>4年)且维持DMR>2年。

③复发并启动再次治疗标准。多数研究中MMR 丢失是重启治疗的触发点(>80%发生于停药后6~8个月内),凸显早期密集监测的重要性。通常无需二次确认MMR丢失,以免延误治疗重启。部分患者BCR::ABL1转录水平在MMR与MR4间波动,可能随时间自发改善,此类患者需连续监测。

④复发后再治疗效果。90%~95%分子学复发患者在重启治疗后能重获DMR。停药后复发的患者,多数对停药前靶向药再治疗敏感(除非既往毒性需调整)。

⑤停药复发风险因素。EURO-SKI 最终分析证实[98]:停药前靶向治疗时长与DMR持续时间是预测6个月内MMR丢失的关键因素,此外e14a2转录本是TFR维持的有利预后标志。而对于6个月后的晚期MMR丢失,靶向治疗时长、初诊时外周血原始细胞比例及PLT具有预测价值。36个月研究期内,治疗时长、初诊原始细胞比例及转录本类型均为MMR维持的独立预测因子。

⑥停药后长期随访。停药后长期随访显示,尽管绝大多数复发发生于停药后6个月内。值得注意的是,14%的患者在停药2年后出现MMR延迟丢失[100],故需长期随访。早期复发与晚期复发的动力学特征存在显著差异[101]。

⑦二次停药。首次 TFR 失败患者可尝试二次停药,但再治疗时长决策缺乏数据支持。二次停药 TFR 率虽低于首次尝试,仍具临床意义。DAS-TOP 研究中期分析显示:62 例首次 TFR 后复发患者经达沙替尼再治≥2年(总疗程3年),其6、12、24个月 TFR 率分别达61%、56%、46%[102]。

⑧停药综合征。20%~30%患者停药后出现“戒断综合征”[以肌痛和(或)关节痛为特征] [103-104],多呈轻度自限性,可予非甾体抗炎药或短皮质激素治疗,仅极少数需重启 TKI 缓解症状。

推荐意见:①TFR逐步成为CML治疗的长期目标。在具有高质量分子监测能力和严格者评估的医疗中心,尝试实现TFR通常更安全;②目前确认的TFR标准:TKI>5年(二代TKI>4年)+DMR>2年,在高质量分子监测中心指导下40%~50%可维持TFR;③6个月内应密集监测BCR::ABLI水平,MMR丢失即重启原TKI治疗,90%以上可重获DMR;④首次停药失败后经过治疗达到持续DMR后仍可尝试二次停药。⑤中度戒断综合征对症处理即可。

2.7 特殊人群管理

随着患者生存期显著延长和治疗普及度的提高,临床实践中一个极为重要的现实问题日益凸

显:并非所有患者都能平等地耐受标准治疗或收获理想的治疗获益。特殊人群[老龄、特殊生理时期(如妊娠/儿童)、并存疾病、器官功能障碍等],使其在TKI治疗的选择、耐受性、安全性、依从性及疗效预期等方面面临显著异于常规CML患者挑战的群体,构成了当前CML临床管理的重点和难点。本共识总结了特殊群体管理的核心挑战,总结基于现有循证医学证据的优化管理策略,探讨多学科协作的综合管理模式(表2),期望为临床医生提供可操作的实践参考,致力于改善所有CML患者的长期临床获益。

2.7.1 老年或合并基础疾病患者 管理策略上,老年及合并基础疾病患者因生理功能减退(如肝肾清除能力下降导致靶向药代谢减慢、毒性风险增加)和器官储备功能(心血管、骨髓、黏膜等)减弱,对靶向药毒性的耐受性降低。多种合并症与多重用药常引发药物相互作用,进一步加重风险。且此类患者对疲劳、恶心等非血液毒性反应更易发生且恢复更慢,常导致治疗中断/减量,需密切监测其不适症状[105]。面对上述挑战,管理策略的核心在于个性化风险-获益评估和精细化管理,全面老年评估(comprehensive geriatric assessment, CGA)是基石,综合考量疾病风险、治疗目标、器官功能、基础疾病、药物 AE 谱、药物相互作用、经济负担等关键因素,选择耐受性/安全性较好的药物,确保所选药物能够有效控制 CML,同时不会加重基础疾病的负担,及时剂量优化与多器官状态动态平衡,严格监测计划及 MDT 协同,保障老年患者安全和生活质量[106]。

同时,严格遵循治疗方案对于实现最佳治疗效果至关重要[107]。治疗前风险分层评估见前文2.1.2部分。老年患者的合并症不仅影响 CML 患者的生存,更显著增加了 TKI 相关 AE 的风险。研究显示,41%的患者存在可能影响 TKI 选择的合并症,其中心脏病(影响45%的≥65岁患者)、糖尿病、肺部疾病等尤为常见[108]。虽然研究表明老年(≥65岁)与年轻患者对 TKI 的治疗反应和疾病进展率可能相似(经无关死亡调整后),但超过一半的老年患者需要减量,并且治疗中断率较高,这突显了耐受性问题[109]。不同的 TKI 具有特定的毒性谱,老年人选择 TKI 尤其需要注意:达沙替尼增加胸腔积液和PAH风险(老年尤其常见);尼洛替尼、泊那替尼、奥雷巴替尼有心血管事件和(或)脂代谢异常等,与老年患者的基础疾病谱重叠;氟马替尼胃肠道毒性较为明显;伊马替尼、阿思尼布不增加心血管风险,但仍有疲劳、水肿、肌痛等 AE风险,也有部分患者需要切换。此外,由于多重用药的情况,医生需谨慎评估药物间的相互作用,以及药物与现有疾病之间的相互作用,确保每一种药物

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的使用都能实现药效最大化并最小化潜在风险[110]。必要时与心脏病、肝病或糖尿病等专科医生密切合作,以持续监测患者的基础疾病状态及其对治疗的反应,及时调整治疗方案,优化患者的整体健康状况。

推荐意见:①优选安全性与耐受性高的药物:避免心血管高危药物(如尼洛替尼、泊那替尼)用于有动脉/静脉病史或高风险患者;慎用胸腔积液风险药物(达沙替尼)于肺功能减退者;首选心血管安全性药物(如伊马替尼、阿思尼布),但需监测水肿/疲劳;重视胃肠道毒性管理(如氟马替尼需加强胃肠保护);②动态调整剂量与方案:初始治疗可降低剂量(>50%老年患者需减量);建议定期监测血药浓度;主动筛查非血液学毒性(疲劳、恶心、疼痛),早干预防中断;③MDT协作与精细化监测;联合相关专科,共管基础疾病与药物相互作用;定期评估合并症进展;筛查潜伏感染(如乙肝)、加强免疫防护。

2.7.2 育龄期患者 动物实验证实,伊马替尼、氟马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、奥雷巴替尼、泊那替尼和阿思尼布均具有生殖毒性[12],而无遗传毒性[111-112]。TKI治疗对男性患者生育能力无显著影响,男性CML患者服用TKI期间配偶受孕不会增加先天畸形的风险,女性配偶的流产率亦无明显增加。女性患者妊娠情况较为复杂,女性妊娠期间服用TKI可能增加流产率和致畸风险[113-114]。女性患者服用TKI期间意外妊娠者绝大部分在发现怀孕后停药,多数妊娠结果良好,但大样本病例的报道显示有近10%的畸胎率[115]。伊马替尼可以通过血胎盘屏障,并分泌人乳汁[116]。羟基脲等细胞毒药物具有潜在的致畸作用。分子量较大、不易透过血胎盘屏障的干扰素α(IFN-α)已被较多文献确认为各期妊娠患者的安全选择。

2.7.2.1 已诊 CML 计划妊娠患者应在早期进行规划[13] 治疗开始前:①充分评估 CML 疾病、基础健康状况与风险后,与患者充分沟通病情、生育意愿及计划、治疗目标;②对于有生育计划的女性患者,尽早达到 TFR 后计划妊娠是更首选的路径,一线选择疗效更强的靶向药物(二代 TKI 和 STAMP 药物)是合理的。③如短期内无法妊娠,可讨论卵子冷冻等生育力保存策略;需在血液科与生殖医学协作下短暂停药并严密监测。治疗开始后:①已达并维持 MR4 及以上;可参照 TFR 路径规划妊娠。停药进入严密监测后尝试妊娠;若妊娠失败而出现丧失 MMR,应及时恢复治疗,后续再择期妊娠。②仅达 MMR 而未达 MR4:优先继续当前或更有效 TKI 以期达≥MR 后再妊娠。如短期难以达 MR4 且患者有迫切生育需求,可在严密监测前提下选择以下路径(需充分知情同意):

a. 先停靶向治疗后尝试受孕,按孕期管理策略监测;b. 持续用药并定期妊娠检测,一旦确认怀孕立即停药转入孕期管理;c.与排卵期配合:排卵期停药;2周后查妊娠;阳性则维持停药并按孕期管理;阴性则与医生再评估下一周期安排。③未达MMR:不建议尝试妊娠;应先加深分子反应。对高龄且有迫切生育计划者,可转介生殖医学中心进行生育力保存(卵子冷冻),待达到更深缓解后再行移植或解冻植入。

2.7.2.2 CML治疗期间的妊娠管理 当接受靶向治疗的CML育龄女性疑似或确诊妊娠时,首要措施是立即停用TKI,并及时转诊产科进行早期且规律的胎儿超声检查;每6~8周进行BCR::ABL1基因与全血计数检查(依据临床需求调整)。根据停TKI时的治疗阶段及分子学应答深度,管理分为3类[117-118]:①若未达MR2(BCR::ABL1$^{18}$>1%):先予IFN-α维持,孕16周后若丧失完全血液学缓解(CHR),开始伊马替尼400 mg qd/尼洛替尼最高400 mg qd治疗。②若已达MR2(BCR::ABL1$^{18}$≤1%):在无治疗下继续密切观察,任何时间点可引入IFN-α控制血常规,但其维持分子学应答的能力尚未证实。孕16周后若BCR::ABL1水平快速上升和(或)丧失CHR,可开始伊马替尼400 mg qd/尼洛替尼最高400 mg qd。③符合TFR条件者:按照停药患者管理,孕期密切监测BCR::ABL1。若丧失MRR,可启动IFN-α或在严密观察下继续监测,出现血液学复发[白细胞计数(WBC)>50×10$^{9}$/L]时,孕早期使用IFN-α/白细胞去除术,孕中晚期重启伊马替尼/尼洛替尼治疗。分娩后未复发者继续无治疗观察,复发者重启TKI治疗,但需避免哺乳[114]。

2.7.2.3 在妊娠期确诊 CML 现有证据表明,妊娠本身不影响 CML 进程,CML也不会干扰正常妊娠进程[119]。除非处于AP/BP需要及时干预的更具侵袭性阶段,CML-CP患者无需建议选择性流产。但由于靶向药物在孕早期(尤其器官发生期,孕5~13周)潜在的致畸风险,第一孕期应避免使用所有靶向药物。

CML-CP 管理聚焦于控制高白细胞/血小板以前预防妊娠并发症。建议使用 ELTS 评分并评估是否存在附加染色体异常(additional chromosomal abnormalities, ACA): ①无症状、WBC < 100 × 10$^{9}$/L、ELTS 低/中危、且无 ACA:可行一段时间的“密切观察等待”,以判断疾病演变,尤其在第一孕期尽量避免治疗;任何时点均可考虑引入 IFN-α(注意:WBC < 100 × 10$^{9}$/L 为经验性阈值,实际管理取决于计数变化趋势及症状)。②有症状和(或)WBC≥100×10$^{9}$/L、ELTS 高危、存在 ACA:孕≤16周时,可仅行白细胞去除术(取决于医疗资源与

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静脉通路条件),或IFN-α,或白细胞去除术联合IFN-α。孕16周时,可引入伊马替尼400 mgd;若对伊马替尼不耐受,可考虑尼替尼四极中对血小板增多症患者,可考虑小剂量阿司匹林和(或)低分子肝素。

临近分娩时需警視药物理发的严重血细胞减

少。进展期患者管理优先母亲生存:孕早期确诊者建议终止妊娠以动治疗;孕晚期确诊可尝试提前分娩后强化治疗。需依托多学科团队(血液科、高危产科、遗传学专家和药学)协作,通过血液学指标及孕周动态监控(血常规间隔7~14 d),实现母体疾病控制与胎儿安全的最优平衡(图4)。

![graph TD\n A1[育龄期CML患者管理] --> A2[计划妊娠]\n A1 --> A5[CML治疗期间的妊娠管理]\n A1 --> A26[妊娠期确诊CML]\n A2 --> A3[治疗前]\n A2 --> A8[治疗后]\n A3 --> A4[评估患者病情+基础情况+疾病风险]\n A4 --> A32[沟通生育意愿与计划+治疗目标]\n A5 --> A6[疑似或确认妊娠后停止TKI治疗，并与产科配合监测胎儿状况与反应状况]\n A6 --> A7[停药时为MR4]\n A6 --> A10[停药时为MMR]\n A6 --> A12[停药时为MR2]\n A6 --> A14[停药时为≤MR2]\n A8 --> A9[评估当前分子学缓解深度]\n A9 --> A34[≥MR4]\n A9 --> A39[MMR但<MR4]\n A9 --> A44[<MMR]\n A10 --> A11[继续观察，必要时使用IFN-α]\n A12 --> A13[如果BCR-ABL水平迅速增加和(或)在第16周后失去CHR，开始接受伊马替尼400mg/d或尼洛替尼最高400mg/d]\n A14 --> A15[0~16周]\n A14 --> A17[16周后]\n A15 --> A16[开始IFN-α]\n A17 --> A18[若失去CHR，开始接受伊马替尼400mg/d或尼洛替尼最高400mg/d]\n A19[无症状，WBC<100x10⁹/L，低或中等ELTS评分且无ACA] --> A20[可行一段时间的“密切观察等待”，以判断疾病演变，尤其在第一孕期尽量避免治疗]\n A19 --> A21[继续观察，必要时使用IFN-α]\n A22[有症状，WBC<100x10⁹/L，高ELTS，存在额外ACA] --> A23[0~16周]\n A22 --> A27[16周后]\n A23 --> A24[单独进行白细胞分离术]\n A23 --> A25[单独使用IFN-α]\n A23 --> A29[白细胞去除术联合IFN-α]\n A27 --> A28[引人伊马替尼400mg/d;若伊马替尼不耐受，可考虑尼洛替尼]\n A32 --> A33[一线治疗首选疗效更强的药物以尽快达到TFR(2G TKI和STAMP药物)]\n A34 --> A35[停药并按TFR管理]\n A35 --> A36[严密监测]\n A36 --> A37[尝试妊娠]\n A37 --> A38[妊娠成功后按“CML治疗期间的妊娠管理”]\n A39 --> A40[继续使用TKI以达到≥MR4]\n A39 --> A41[短期难以达MR4且患者有迫切生育需求]\n A41 --> A42[暂停用药后尝试受孕，按孕期管理策略监测]\n A41 --> A43[持续用药并定期妊娠检测，确认怀孕后立即停药转入孕期管理]\n A44 --> A45[不建议尝试妊娠，应先加深分子反应]\n A44 --> A46[高龄且有迫切生育计划:转诊生殖科，冷冻卵子/胚胎，达更深缓解后移植/解冻植入]\n A47[继续观察，无需治疗] --> A48[妊娠失败并丧失MMR]\n A48 --> A49[及时恢复原/更有效TKI以重获缓解]\n A49 --> A50[后续再择期妊娠]\n](1/parseimages/figure7d88ba20ec5d4e5881bf46c1ccf3faf3_0_4.png) 推荐意见:①男性CML患者服用TKI现有资料未见先天畸形或流产风险显著增加,但仍应进行风险沟通与常规产前检查。②女性CML患者在接受TKI期间不建议妊娠;如有明确生育意愿,宜在达到并维持足够深度与稳定的分子学缓解后再规划妊娠路径,且需在具备高质量的分子监测条件及多学科团队支持下实施。③治疗期间意外妊娠应立即停止TKI,根据临床治疗反应采取相应对策(优先采取干扰素或单采,如控制不住可在孕后期重自伊马替尼或尼洛替尼治疗)。④妊娠期确诊CML患者,孕早期应避免所有靶向药物,优先采用观察等待或IFN-α/白细胞去除术控制病情,孕晚期结合分子学反应以及血液学缓解情况可考虑使用伊马替尼等靶向治疗;进展期患者孕早期确诊建议终止妊娠以启动治疗,孕晚期可尝试提前分娩后强化治疗。⑤哺乳期不建议在使用TKI时进行母乳喂养;若需尽快重启TKI,应放弃哺乳。

2.7.3 儿童及青少年患者 儿童 CML 的治疗面临多个关键挑战[120]:高白细胞与脾肿大增加淤滞或肿瘤溶解风险;生长发育期对靶向药物毒性高度

敏感,可能引发生长减速、骨代谢异常、性腺抑制及多器官潜在损伤。药代动力学差异使儿童药物清频率高,常需更大剂量达目标药物暴露。青少年依从性问题突出,增加疗效不佳与耐药风险。同时,诊断对学业、社交及家庭关系产生显著心理社会冲击,影响生存质量。此外,治疗目标如停药标准尚不确定,仍在研究中。因此,面对这些叠加的风险与挑战,需综合研究提升疗效与生存质量的策略。

ELTS评分在接受伊马替尼治疗的CML-CP儿童和青少年中,显示出比其他评分更好的PFS分层[121]。靶向治疗现在是儿童CML-CP的标准治疗。在CML确诊之前,高WBC的患者可以开始使用羟基脲,并在确认CML后继续与靶向治疗联合使用,直到WBC降至<10×10$^{9}$/L。目前有2种获批的TKI(伊马替尼和尼洛替尼)作为儿童CML-CP的一线治疗。依据ELTS风险分层:低/中危首选伊马替尼,300 mg/m$^{2}$,最大剂量400 mg,qd;高危推荐足洛替尼 230 mg/m$^{2}$ bid,但二代 TKI的深度缓解优势未转化为生存获益,故不推荐广泛用于低危县[120]。阿思尼布较快的深

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度缓解为未来 CML 惠儿治疗提供了方向。

尽管TKI主要靶向特定的酪氨酸激酶,但它们也可能与其他靶外激酶通路相互作用,从而导致影响生长、青春期、骨骼健康和各种器官功能的意外毒性[122]。儿童和青少年正处于活跃生长期和器官成熟期,对TKI治疗中长期毒性的易感性尤为明显。长期使用伊马替尼的儿童中,有超过70%被记录为低骨密度[123]。接受TKI治疗的儿童还报告了青春期延迟,建议定期监测青春期状态。因此TKI治疗中必须系统监测患儿生长发育与骨骼健康[124]:每6~12个月评估身高/体重百分位及骨龄,年检青春期状态(tanner 分期)和性激素;基线及每1~2年行骨密度扫描,定期监测血清钙磷等骨代谢标志物和维生素D(目标>30 ng/mL)。干预策略以优化维生素D和钙摄入为基础,显著生长迟缓或骨异常需排查TKI毒性、营养及内分泌因素,并转诊儿童内分泌专科评估减量/换用二代TKI或间歇治疗方案的可行性。重组人生长激素治疗仅限确诊生长激素缺乏且符合严格适应证者,需权衡白血病风险。值得注意的是,二代TKI对生长的短期抑制可能轻于伊马替尼,但仍需在疗效与骨骼性间个体化平衡,并加强长期随访数据积累。

TFR是改善生活质量的关键目标:对持续缓

解(伊马替尼≥3年+DMR≥2年)的慢性期患儿, 约50%可成功停药。停药后需每月监测BCR::ABL1(>1%时骨髓分析),复发者重启治疗通常有效[125]。关于儿童二代TKI停药的经验仍有限,专家建议在至少3年同一TKI治疗且获得2年DMR或更深分子响应后才考虑停止治疗,最好在研究环境中进行[126]。针对因治疗失败或警示信号转为二线TKI的儿童,目前不建议此种情况尝试TFR。鉴于儿童停药患者的数据稀缺,TFR的处理应个体化,并在父母/照顾者讨论后谨慎处理[127]。通过这些措施,可以最大限度地降低治疗对儿童及青少年生长发育的负面影响,为他们创造更好的生活质量和未来发展。

推荐意见:儿童及青少年CML管理需多学科团队围绕“疗效-毒性-生活质量”三轴心:①按ELTS风险分层选择靶向治疗:低/中危首选伊马替尼,300 mg/m$^{2}$,最大剂量400 mg,qd;高危推荐尼洛替尼230 mg/m$^{2}$ bid;②全程每6~12个月监测生长、骨密度、青春期,出现毒性及时换用对骨骼抑制较轻的二代 TKI或STAMP药物或调整剂量;③以TFR为远期目标,同一靶向药物≥3年且DMR≥2年可在研究环境下尝试停药,因失败换线者暂不考虑停药;④建议同步提供心理-社会-学业支持,最大化生存质量与长期健康结局。

表2 特殊人群管理

|特殊人群|管理| |---|---| |老年或合并基础疾病患者|选择靶向治疗时建议严格评估患者的具体合并症谱全面评估(疾病风险、治疗目标、器官功能、基础疾病、药物 AE 谱、药物相互作用、经济负担以及医疗服务获取),严格监测计划及MDT协同,保障老年患者安全和生活质量| |育龄期患者[11]|治疗前风险分层评估需谨慎评估药物间的相互作用,以及药物与现有疾病之间的相互作用关注预防性感染的风险对患者的居家养老或护理能力进行充分审视女性CML患者在接受TKI期间不建议妊娠,达到并维持足够深度与稳定的分子学缓解后再规划妊娠路径男性患者应进行风险沟通与常规产前检查治疗期间意外妊娠应立即停止TKI,根据临床治疗反应采取相应对策妊娠期确诊CML患者,孕早期应避免所有靶向药物,优先采用观察等待或IFN-α/白细胞去除技术控制病情;孕晚期可考虑使用伊马替尼等靶向治疗,并依据母亲疾病进展程度综合评估提前分娩时机哺乳期不建议在使用TKI时进行母乳喂养;若需尽快重启TKI,应放弃哺乳儿童及青少年患者| |儿童及青少年患者|按ELTS风险分层选择靶向治疗全程每6~12个月监测生长、骨密度、青春期,出现毒性及时换用对骨骼抑制较轻的二代TKI或STAMP药物或调整剂量以TFR为远期目标,同一靶向药物≥3年且DMR≥2年可在研究环境下尝试停药同步提供心理—社会—学业支持,最大化生存质量与长期健康结局|

2.8 提升患者治疗依从性与自我管理

提升患者的治疗依从性和自我管理能力是改

善治疗效果的重要环节[128]。依从性差可能引发严重的风险和后果,因此需引起足够重视。评估依从

第1期 中国慢性髓系白血病个体化全程管理专家共识工作组.中国慢性髓系白血病个体化全程管理专家共识 $\cdot$ 13 $\cdot$

性障碍时,必须识别出潜在原因,包括经济负担、对不良反应的恐惧、健忘、对治疗方案的怀疑、社交活动受干扰以及情绪问题等。为了制定多维度的依从性提升策略,首先应进行患者教育,强调依从性的重要性和漏服带来的危害,定期举办讲座和提供信息资料来强化认知。其次,可利用用药提醒工具,如智能用药盒、闹钟、手机APP等,甚至让家人参与监督,确保按时服务。鼓励患者按时随访,以保持良好的治疗状态。此外,提供心理支持十分重要,帮助患者消除对不良反应的病耻感,增强对治疗的信心,并提供应对策略以处理服药焦虑,鼓励他们积极参与患者支持组织,以获取社会支持和共享经验。经济援助政策也不忽视,需连接相关医保政策、慈善赠药项目以及患者援助信息,以减轻患者的经济负担。最后,推动远程医疗和简便的沟通渠道,使患者在出现不适或疑虑时,可以方便地与医护人员联系,从而减少就医时间,提高患者的满意度和依从性。

数字医疗技术在提高患者治疗依从性、强化医疗干预与支持以及优化医疗资源配置方面释放出巨大潜能[129-130],极有可能克服CML传统诊疗管理模式的不足,成为提升CML患者治疗依从性以及弥补CML专业医师资源匮乏的创新性解决方案。目前国内外共有9款同类CML数字医疗产品发布[131],其中国内学者开发的数字医疗平台“慢粒学院”具备丰富且独具特色的功能模块,产品质量等级达到国际领先水平,为CML患者和医疗卫生专业人员提供了疾病管理的有力工具,是目前全球范围内管理CML患者群体规模最为庞大的数字医疗产品。同时数据显示“慢粒学院”有效提高了CML患者的治疗依从性[132]。

推荐意见:①通过患者教育、绑定日常习惯的提醒工具(APP/智能药盒)及家人监督,确保按时足量服药;②心理、社会、经济多管齐下:消除病耻感、链接慈善赠药与医保、鼓励参与患者组织,并借远程医疗渠道让医患随时沟通,及时化解疑虑。③数字医疗可作为CML标准管理工具推广,用数据驱动的精准干预弥补专科资源不足,实现持续高质量疾病控制。

2.9 支持性照护与生活质量管理

在支持性照护与生活质量管理中,首先需关注患者的精神心理健康,建议通过常规的心理筛查工具(如GAD-7、PHQ-9S等,见附录表S9,S10),及时识别并转诊那些面临焦虑、抑郁或疾病适应等问题的患者进行心理咨询或治疗。此外,患者家属和照顾者的心理负担也不可忽视,需给予适当的关注和支持。在疲乏管理方面,采用认知行为疗法、制定适度的运动计划、优化休息方式以及进行营养干预,以帮助患者改善疲劳感[133]。疼痛管理同样重

要,建议优先使用非药物疗法,细致评估疼痛的具体原因(如骨痛或肌肉痛),并制定个体化的药物治疗方案,采用阶梯式的方法以适应不同患者的需求[134]。同样,营养评估与咨询也不可或缺,以应对因治疗带来的胃肠道不良反应及体重变化,确保患者得到优化的营养支持[135]。此外,社会支持与服务方面要加强,讨论患者工作场所的适应问题,包括就业权利和灵活工作安排,同时提供经济援助和保险咨询,并确保交通与住宿的支持资源,特别是针对异地就医的患者。同时,应当链接患者支持组织和志愿者服务,以增强患者的社会支持网络。在晚期或终末期的护理考虑中,患者在进入加速或急变期,或当无法耐受治疗时,应当在照护过程中讨论舒缓治疗和临终关怀的原则,确保患者在生命的最后阶段能够获得尊严和舒适的照护。

推荐意见:CML 支持照护以“心理-症状-社会”为核心同步筛查干预:①用 GAD-7/PHQ-9 识别患者及照顾者情绪问题并快速转诊,联合认知行为疗法、运动与营养计划缓解疲乏与疼痛;②同步提供就业、保险、交通住宿等一站式社会资源,链接患者组织与志愿者强化网络;③终末期及时引入舒缓医疗与临终关怀,保障生命最后阶段的尊严与舒适。

2.10 医患沟通和协作平台赋能患者管理

在提升医患沟通和协作中,首先要强化医患沟通技巧,通过使用通俗易懂的语言,鼓励患者提问并共享重要的医疗信息,同时,医生需主动倾听,识别者情绪与未言明的需求。在MDT协作中,需明确各参与角色(如血液科医生、社区医疗/全科医生、护理人员、药师、心理咨询师、营养师、社工等)的职能与协作机制,建立有效的转诊和信息共享平台,以确保患者信息的流通与协调[136]。同时,通过提升患者及其照护者的健康素养与决策能力,提供高质量且易懂的教育材料(如手册、网站和视频)、开展线上线下的教教活动、推荐可靠的信息获取渠道,指导如何获取第二诊疗意见,鼓励患者使用PROs工具主动作症状报告,从而更好地参与到治疗过程。最后,鼓励患者参与相关临床试验,在适当时机纳入患者并确保他们能够充分知情同意,这不仅能够促进科学研究发展,也能增强患者的参与感和责任感。

推荐意见:提升CML医患协作需构建“沟通-团队-赋能”三维路径:强化医患沟通中通俗化表达与情倾听;搭建MDT及信息共享平台,并通过精准惠教工具+PROS引导症状报告参与机制,推动患者成为治疗决策的核心共谋者。

3 结语与展望

本共识建立了CML全程管理的标准化路径,其核心在于构建以患者生存质量为导向的多维度管理框架(图5)。

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未来应着力发展:①诊疗策略的精准化,通过整合BCR::ABL1 诊疗版本动态监测、药物基因组学及PROs系统,实现多分子功能性控制与疗效优化;②跨学科协同机制的制度化,建立由血液科主导,心血管、内分泌学、生殖医学、药学及心理精神科共同参与的CML共病管理体系,并推进数字化管理平台的临冻地理;③卫生政策与保

除体系的完善,推动DMR率、治疗相关生活质量评分(如EORTC QLQ-C30)双重指标纳入药物疗效评估体系,促进医保支付与创新药物(如三代TKI奥雷巴普尼、阿恩尼布)的可及性衔接。本共识将为提升我国CML患者的长期生存质量及疾病管理模式转型提供实践依据,最终实现CML从“疾病治疗”向“慢性病综合管理”的模式转变。

![graph TD\n A1[CML患者全程管理] --> A2[治疗启动前]\n A2 --> A3[治疗初始]\n A2 --> A4[诊断与初始评估阶段]\n A2 --> A5[患者自我管理]\n A3 --> A6[治疗随访]\n A3 --> A7[个体化治疗方案制定]\n A3 --> A8[特殊人群管理]\n A4 --> A9[治疗目标设定]\n A5 --> A12[提升患者治疗依从性与自我管理]\n A5 --> A13[鼓励支持性照护与生活质量管理]\n A5 --> A14[加强医患沟通和协作平台赋能患者管理]\n A6 --> A15[治疗反应监测与评估]\n A6 --> A12\n A6 --> A13\n A6 --> A14\n A7 --> A16[①慢性期优选TKI靶向药物单药治疗(伊马替尼/二代TKIs/STAMP药物阿仑尼布)②加速期/急变期需强化治疗③同时考虑功能性需求和经济现实]\n A8 --> A17[①高龄患者适当放宽疗效标准，需要关注多重用药下药物相互作用风险以及生活质量②育龄期女性建议在达到DMR后计划妊娠，妊娠期间停止TKI治疗。如果基因上升可以启动血细胞去除术/干扰素治疗，权衡利弊后孕中晚期可启动伊马替尼/尼洛替尼治疗③儿童及青少年患者需要重点提升疗效和生活质量，关注长期健康结局④合并严重基础疾病患者应结合疾病谱和靶向药毒性谱综合选择TKI和剂量，并定期监测相关功能]\n A9 --> A18[①实现长期生存②TR导向③量化追踪生活质量和功能状态，与分子学缓解等同优先级④鼓励患者实现功能性生活目标]\n A10[治疗启动前患者教育] --> A11[启动CML靶向治疗前，明确告知患者服药和随访注意事项]\n A15 --> A19[①标准化监测BCR-ABL融合基因②明确不同时间点的疗效③结合临床使用简短量表等评估患者QoL、心理状态及社会功能]\n A15 --> A20[AE识别与管理]\n A20 --> A21[AE: 血液学、皮肤类、胃肠道、肝脏、代谢相关、肌肉痉挛、肺部、肾功能、心血管随访期间应监测相关AE，针对各类AE进行药物剂量调整或停药，并采取对应治疗]\n A20 --> A22[TKI剂量优化与停药]\n A22 --> A23[剂量优化适用减量人群:持续MR4/MR4.5≥1年、Sokal低中危老年或不耐受标准剂量者不建议减量人群:未达持续MR4者、伴ASXL1等高危突变患者]\n A22 --> A24[停药①40%~50%患者符合TFR②停药标准为靶向治疗持续治疗≥5年(2G-TKI>4年)且DMR≥2年③MMR丢失后需立即重启治疗，90%~95%患者重启治疗后重获原有DMR④停药前DMR持续时间是主要复发预测风险因素⑤二次停药TFR率虽低于首次尝试，仍具临床意义]\n](1/parseimages/figured5cb4f8a11314867bcf299c5302d18de_0_5.png) 图5 CML 患者全程个体化管理流程

中国慢性髓系白血病个体化全程管理专家共识 工作组:

组长:

胡豫 华中科技大学同济医学院附属协和医院

执笔专家:

黎纬明 华中科技大学同济医学院附属协和医院

芳 华中科技大学同济医学院附属协和医院

专家组(按姓氏汉语拼音排序):

曹志坚 哈尔滨血液病肿瘤研究所

陈春燕 山东大学齐鲁医院

陈苏宁·苏州大学附属第一医院

迪丽娜孜·阿布来提 新疆医科大学第一附属医院

杜 新 深圳市第二人民医院

段明辉 中国医学科学院北京协和医院

何群 中南大学湘雅医院

洪振亚 华中科技大学同济医学院附属同济医院

黄健 浙江大学医学院附属第一医院

江倩 北京大学人民医院血液病研究所

李国辉 西安国际医学中心医院

刘兵城 中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)

刘晓力 南方医科大学南方医院

刘振芳 广西医科大学第一附属医院

罗建民 河北医科大学第二医院

孟力 华中科技大学同济医学院附属同济医院

施益芬 湿州医科大学附属第一医院

孙京男 吉林大学第一医院

文钦 陆军军医大学第二附属医院

闻艳 云南省第一人民医院

翁建宇 广东省人民医院

许娜 南方医科大学南方医院

杨小飞 苏州大学附属第一医院

第1期 中国慢性髓系白血病个体化全程管理专家共识组,中国慢性髓系白血病个体化全程管理专家共识

杨云帆 四川大学华西医院

张龑莉 河南省肿瘤医院

周励 上海交通大学医学院附属瑞金医院

朱焕玲 南川大学华西医院

朱雨 南京医科大学第一附属医院

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

本文附录见网址: https://lcxy.whuhzzs.com/article/doi/10.13201/j.issn.1004-2806.2026.01.001

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(收稿日期:2025-12-09)

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