呼气检测在消化系统疾病应用的专家共识

一、共识制定方法学

本共识的制订以患者为本,基于最佳证据和专家共识,旨在为临床实践提供可靠建议。2024年3月,由中华医学会消化病学分会胃肠微生态学组发起,确定共识主题与适用范围,并组建多学科工作组,成员包括胃肠微生态学组成员、《中华消化杂志》编辑委员会相关临床专家、方法学专家、统计学专家等,以保证本共识制定的专业性和规范性。工作组成员的利益冲突管理依据世界卫生组织(World Health Organization, WHO)对利益冲突管理的指导原则执行,并按照WHO指南手册的要求,规范本指南的具体工作流程。

1. 证据检索、整合与分级:系统检索 PubMed、EmBase、Web of Science、Cochrane 图书馆、中国知网、维普网、中国生物医学文献数据库和万方数据知识服务平台。在英国国家卫生与保健优化研究所(National Institute for Health and Care Excellence, NICE)、国际指南协作网(guidelines international network, GIN)等指南数据库查找相关指南,翻阅其参考文献目录作为补充检索。使用 RoB 2.0 和ROBINS-I 工具评估研究质量。证据分级采用推荐等级的评估、制定与评价(grading of recommendations assessment, development, and evaluation; GRADE)系统[10],考虑研究设计、偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性、报告偏倚、证据整体质量。将证据质量分为高、中等、低、极低4个等级。

2. 利用证据到决策框架(evidence to decision framework, EtD)形成推荐意见:决定推荐意见的因素除了证据质量外,专家组成员通过共识会议对利弊平衡、安全性、成本、公平性和患者偏好等因素进行系统回顾和详细讨论,采用德尔菲法解决分歧(尤其在证据不足时),每条推荐意见的通过率阈值设定为80%。推荐强度分为强推荐、弱推荐或最佳实践声明。

共识报告遵循临床指南研究与评估(appraisal of guidelines for research and evaluation, AGREE)[11]和卫生保健实践指南报告清单 reporting items for practice guidelines in healthcare, RIGHT)[12]。

二、呼气检测在成人消化系统疾病中的应用

1. 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, HP)感染:HP 感染与SIBO 存在相关性,两者均可导致腹胀、腹痛等消化不良症状。HP 感染可损伤消化道黏膜屏障,引起炎症,影响胃酸分泌,加剧肠道菌群紊乱[13];HP 根除治疗会干扰胃肠道微生物群的组成,增加SIBO的发生风险。SIBO可能通过改变胃肠道

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微环境平衡,影响HP的感染状态,故有必要评估HP 感染者的肠道菌群和胃肠道炎症状态。代谢气体H₂、CH₄呼气检测作为一种简便、安全的SIBO辅助诊断方法被北美共识推荐作为评估腹胀、胃肠道微生物定植的无创替代方法,可用于评估HP 感染者的肠道微生态,为临床治疗提供了便捷的检测方法[4]。

临床问题1: H₂、CH₄、H₂S呼气试验对HP 感染者合并SIBO的诊断价值如何?对根治方案的选择有何指导意义?

推荐意见1:建议对有消化不良症状的HP 感染者同时进行H₂、CH₄、H₂S呼气试验,较全面地评估HP 感染者是否合并SIBO,为临床治疗提供进一步客观依据。(推荐强度:最佳实践声明)

国外多项横断面研究发现,HP 感染与 SIBO 存在相关性[13-15]。HP 感染与成人较高的 SIBO 患率相关[OR = 1.82,95% 置信区间(95% confidence interval,95% CI): 1.29~2.58, P<0.001] [13]。我国纳入有消化道症状患者的两项研究显示,HP 感染会增加 SIBO 发生风险[16-17]。HP 根除治疗使用的抗生素、质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)等药物会改变肠道菌群构成,影响 SIBO 的发展。一篇 meta 分析表明,使用 PPI 在一定程度会增加SIBO 的发生风险[18]。一项随机对照研究将 HP 感染合并 SIBO 患者分为两组,并分别给予泮托拉唑 + 阿莫西林 + 利福昔明,或泮托拉唑 + 阿莫西林 + 甲硝唑治疗,结果显示两组 HP 根除率差异无统计学意义,但加用利福昔明治疗组患者腹部症状改善更显著[9]。这提示对 HP 感染者行 H₂、CH₄、H₂S 呼气试验有助于评估肠道微生态失衡情况并指导治疗。

推荐说明:HP 感染与 SIBO 存在相关性,基于现有证据,使用H₂、CH₄、H₂S呼气试验鉴别 HP 感染是否合并 SIBO,对临床诊疗有一定帮助。

临床问题2: H₂、CH₄、H₂S呼气试验对HP 感染合并SIBO患者根除治疗后的疗效评估有何价值?

推荐意见2:建议HP 感染合并 SIBO 患者在根除治疗前后进行H₂、CH₄呼气试验测定,通过对比检测结果,评估SIBO症状的改善情况。(推荐强度:最佳实践声明)

2018年一项针对 HP 感染合并 SIBO 患者的研究显示, HP 根除治疗后 $H_2$ 呼气值明显降低[19]。2022年一项研究发现, 53 例经含阿莫西林、甲硝唑四联疗法根除 HP 成功的患者中, 66.7% 的患者 $H_2$ 或 $CH_4$ 呼气试验结果转为阴性, 且治疗后患者整体症状、特别是腹胀显著改善 $(P<0.001)$ [16]。对于合并 $H_2$、$CH_4$ 呼气试验阳性的 HP 感染者, 使用含阿

莫西林、甲硝唑的四联方案可在获得良好的 HP 根除率的同时有效改善 H₂ 和 CH₄ 呼气试验结果, 缓解患者症状[16]。因此, 对于 HP 合并 SIBO 人群, H₂、CH₄ 呼气试验对 HP 根治后 SIBO 状态的评估有参考价值。

推荐说明:HP 感染合并 SIBO 患者进行 HP 根除治疗后,H₂、CH₄呼气试验结果转阴提示肠道微生态紊乱有所改善,但关于H₂S呼气试验的研究鲜有报道。目前缺乏比较不同HP根除方案对消化代谢气体呼气测定结果影响的研究,对于合并H₂、CH₄呼气试验阳性的HP 感染者的最佳治疗方案尚不明确。

2. 功能性消化不良(functional dyspepsia, FD): FD 指具有上腹部饱胀感、上腹痛、早饱感等症状,但无法用器质性、系统性或代谢性疾病解释的一组临床症候群[20]。FD 发病机制涉及胃肠运动功能障碍、内脏高敏感、十二指肠低度炎症、肠道菌群失衡和肠-脑互动异常等诸多因素[21-22]。对于FD 合并肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)和(或)SIBO 重叠综合征,或难治性FD患者,可通过代谢气体呼气测定进一步评估胃肠功能紊乱,以指导用

临床问题3:H2、CH4、H2S呼气试验对FD的诊断和治疗有何价值?

推荐意见3-1:推荐$H_2$、$CH_4$、$H_2$S呼气试验用于FD合并IBS和(或)SIBO重叠综合征的辅助诊断和治疗效果评估。(证据级别:低;推荐强度:强推荐)

一篇纳入7项研究(含263例FD患者和84名健康对照者)的meta 分析显示,FD患者发生SIBO的概率高于健康对照组(OR = 4.3,95% CI: 1.1 ~ 17.5)。然而,由于H₂、CH₄底物法呼气试验使用的底物种类不同,结果存在一定异质性:①乳果糖底物法诊断的FD患者SIBO患病率高于葡萄糖底物法[53.4% (95% CI: 33.9% ~ 71.9%)比17.2% (95% CI: 8.6% ~ 31.6%)];②使用葡萄糖作为底物(3项高质量病例对照研究,共200名受试者),FD患者合并SIBO的风险比健康对照组高2.8倍(95% CI: 0.8 ~ 10.0),该分析的异质性最小。同时,不同FD亚型患者SIBO患病率差异无统计学意义[24]。

另一项研究发现,使用乳果糖H₂呼气试验诊断SIBO时,FD患者中餐后不适综合征与上腹痛综合征两类人群的呼气试验SIBO阳性率均高于健康人,且H₂呼气试验结果与消化不良症状严重程度呈正相关;利福昔明治疗后,餐后不适综合征患者

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$H_2$呼气水平从治疗前的(53.5±14.0)×$10^{-6}$下降为(20.6±8.0)×$10^{-6}$($P<0.001$),上腹痛综合征患者$H_2$呼气水平从治疗前的(48.5±11.0)×$10^{-6}$下降为(15.6±7.27)×$10^{-6}$($P<0.001$),且两组消化不良症状评分也均下降,餐后不适综合征患者由(7.88±1.54)分下降为(4.73±1.69)分($P<0.001$),上腹痛综合征患者由从(7.95±1.38)分下降为(3.98±1.64)分($P<0.001$)[25]。该研究提示$H_2$呼气试验不仅可帮助诊断FD合并SIBO等重叠综合征,还能在抗生素治疗后结合症状综合评估疗效。

根据目前证据,FD与SIBO间存在紧密联系,但由于诊断SIBO的H₂、CH₄呼气试验方法不同,存在临床异质性,需要更恰当的设计来研究SIBO与FD之间的联系。对于H₂S呼气试验在诊断FD合并SIBO中的临床价值亦需要更多的研究去阐明。

推荐说明:目前缺少相关领域的高质量研究,主要以观察性研究报告为主,证据有限。由于FD易重叠 IBS, IBS 易合并 SIBO, SIBO 与临床症状和疗效反应具有一定的关联,结合临床需求,从利弊、可接受性、可行性等方面考虑,推荐 FD 患者行 $H_2$、$CH_4$、$H_2S$ 呼气试验,协助 FD 合并 IBS 和 (或) SIBO 重叠综合征的诊断和治疗。

推荐意见3-2:建议行$H_2$、$CH_4$呼气试验以评估FD 胎排空及腹胀、腹部膨隆等气体相关症状。(证据级别:低;推荐强度:强推荐)

$H_2$、$CH_4$ 呼气试验北美共识的适应证部分建议在评估伴有腹胀的疾病时进行呼气检测[4]。Maity等[26]的研究表明，在消化性溃疡病(peptic ulcer disease, PUD)和非溃疡性消化不良(non-ulcer dyspepsia, NUD)患者中，呼气$H_2$水平不同，摄入柠檬酸后，HP 感染的 NUD 患者呼气$H_2$水平增高，HP 感染的 PUD 患者呼气$H_2$水平降低，而 HP 未感染人群呼气$H_2$水平在正常参考值范围内，表明 HP 相关的消化性溃疡和 FD 与呼吸$H_2$水平之间存在潜在联系，提示$H_2$呼气试验可作为诊断消化性溃疡的新策略。近期两项临床研究同样表明，消化性溃疡患者呼气$H_2$、NO 水平与非溃疡患者明显不同[14,27]。以上皆提示呼气检测可以作为鉴别消化性溃疡与 FD 的新方法。

推荐说明:呼气试验无创便捷,临床开展的患者接受度高。特别是$H_2$的菌群产生和代谢路径与消化道胀气等症状相关,推荐用于FD相关症状的评估。

3. 乳糜泻：目前认为乳糜泻是由于遗传易感者暴露于膳食麸质后引起的慢性自身免疫性小肠疾

病,主要造成小肠黏膜上皮内淋巴细胞增多、隐窝增生和不同程度的绒毛萎缩[28]。越来越多的证据表明,乳糜泻的发病与肠道微生物群的生态失衡密切相关[29],主要表现为革兰氏阴性菌数量的增加和革兰氏阳性菌数量的减少[30]。乳糜泻患者由于小肠黏膜受损,常常伴随LI、果糖吸收不良和SIBO等问题。因此,代谢气体呼气测定在乳糜泻的诊断和治疗中具有潜在的应用价值。

临床问题4:H₂呼气试验在乳糜泻筛查中的应用价值如何?

推荐意见4-1:建议$H_2$呼气试验作为乳糜泻筛查的检测手段之一,$H_2$呼气试验对亚临床乳糜泻的诊断价值优于血清特异性抗体。(证据级别:低;推荐强度:强推荐)

意大利学者 Corazza 等[31]研究发现,未经治疗的乳糜泻患者的空腹 H₂ 水平[(22.5 ± 19.3) × 10$^{-6}$]高于健康志愿者[(5.8 ± 3.1) × 10$^{-6}$]、功能性肠道疾病患者[(6.6 ± 4.4) × 10$^{-6}$]、经治疗的乳糜泻患者[(9.9 ± 8.1) × 10$^{-6}$]和除乳糜泻以外的小肠疾病患者[(7.0 ± 6.7) × 10$^{-6}$]。未经治疗的乳糜泻与细菌过度生长患者的空腹呼气 H₂ 水平比较[(22.5 ± 19.3) × 10$^{-6}$]比(14.7 ± 14.0) × 10$^{-6}$],差异无统计学意义。除外细菌过度生长的患者(43.7%),未经治疗的乳糜泻患者空腹 H₂ 水升高的比例高于健康对照组(58.8%比 8.0%, P<0.001)。14 例乳糜泻患者无麸质饮食(gluten-free diet, GFD)治疗前后,空腹 H₂ 水平从(26.6 ± 18.0) × 10$^{-6}$降至(11.6 ± 10.0) × 10$^{-6}$,仅肠黏膜愈醇 H₂ 水平恢复至正常参考值范围内。该研究结果表明,空腹 H₂ 水平高是未经治疗的乳糜泻的特征之一,空腹 H₂ 水平恢复至正常参考值后微囊后,HP 感染的 NUD 患者呼气 H₂ 水平增高,HP 感染的 PUD 患者呼气 H₂ 水平降低,而 HP 未感染人群呼气 H₂ 水平在正常参考值范围内,表示 3.8%比 8.0%, P<0.001)。本次组织实验中有效性病患者在研究上,以水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水、水

意大利学者 Tursi 等[32]比较了山梨糖醇 H₂ 呼气试验与抗肌内膜抗体(anti-endomysium antibody, EMA)在亚临床和(或)无症状乳糜泻诊断中的效果,并对亚临床和(或)无症状乳糜泻患者的组织病理学表现进行了比较。在96 例亚临床乳糜泻患者中,山梨糖醇 H₂ 呼气试验阳性率[97.9% (94/96)]高于 EMA 阳性率[80.2% (77/96)],差异有统计学意义(P<0.001);在27 例无症状乳糜泻患者中,山梨糖醇 H₂ 呼气试验阳性率[96.3% (26/27)]高于 EMA 阳性率[63.0% (17/27)],差异有统计学意义(P<0.001)。该研究表明,95%以上的亚临床和(或)无症状乳糜泻患者的组织病与组织病理学表现存在明显相关性,相较于肠道损

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伤轻微的患者,肠道损伤严重的患者呼气$H_2$峰值浓度更高,达峰时间更短(均$P<0.001$)。EMA在亚临床和(或)无症状疾病中的阳性率低于预期。因此,山梨糖醇$H_2$呼气试验可能成为一项早期诊断乳糜泻的手段。

Tursi 等[33]同时比较了山梨糖醇 $H_2$ 呼气试验和血清特异性抗体,如抗麦胶蛋白抗体(anti-gliadin antibody, AGA)、EMA 和组织转谷氨酰胺酶(tissue transglutaminase, tTG)抗体作为筛查试验在检测和估计乳糜污1级亲属患病率方面的有效性。研究发现,AGA、EMA 和抗 tTG 抗体仅在严重肠道损伤(Marsh III b-c 病变)患者中表现出强阳性,AGA、EMA 和 tTG 抗体的总体阳性率分别为36.7%、38.8%和44.9%,而山梨糖醇 $H_2$ 呼气试验在轻度组织学损伤患者(Marsh I-III a 病变)中也表现出强阳性,总体阳性率为83.7%。因此,仅通过血清学筛查乳糜泻患者亲属的患病率可能会有部分漏诊,而山梨糖醇 $H_2$ 呼气试验在提高乳糜泻筛查阳性率方面具有潜在价值。

D-木糖 $H_2$ 呼气试验已被证明可用于成人乳糜泻的诊断。Casellas 等[34]研究发现,D-木糖 $H_2$ 呼气试验在诊断成人和老年乳糜泻中的灵敏度分别为0.83和0.71,特异度分别为0.51和0.50。D-木糖 $H_2$ 呼气试验对筛查老年人乳糜泻有一定价值。

推荐说明:现有证据支持$H_2$呼气试验在临床中可作为乳糜泻的筛查和早期诊断的手段,特别是在传统检测指标难以覆盖的亚临床或无症状患者群体中更具价值。纳入的研究均为小样本观察性研究,研究结果一致性较好。该推荐需要更多大样本研究来进一步验证其有效性和普适性。

推荐意见4-2:建议乳糖H₂呼气试验阳性的患者进行乳糜泻血清学筛查。(证据级别:低;推荐强度:条件推荐)

Ojetti 等[35]评估了乳糖 $H_2$ 呼气试验阳性患者乳糜泻的患病率。这项研究纳入了来自意大利南部的54例出现 LI 症状(因摄入牛奶或乳糖而腹泻、腹胀)的患者,这些患者的乳糖 $H_2$ 呼气试验呈阳性,葡萄糖 $H_2$ 呼气试验呈阴性。此外,该研究还从相似的人群中抽取 50 省献血者,匹配性别和年龄,作为献血对照组。通过测量血清中 EMA、tTG 抗体和总免疫球蛋白 A 抗体的水平,筛查所有患者是否患有乳糜泻。这些标志物中至少有一项呈阳性的患者推荐接受上消化道内镜检查。研究发现,24%的乳糖 $H_2$ 呼气试验阳性患者表现为乳糜泻相关抗体阳性,而献血对照组为 2% (P < 0.001)。与献血对照

组相比,乳糖$H_2$呼气试验阳性的患者乳糜泻患病率较高。在这些受试者中,乳糖酶缺乏似乎是乳糜泻的唯一表现。因此,该研究建议所有$H_2$呼气试验阳性、有LI症状的患者在LI治疗之前进行乳糜泻血清学筛查。

推荐说明:基于上述小样本病例对照研究,推荐乳糖H₂呼气试验阳性的患者在开始排除乳制品饮食前进行乳糜泻血清学筛查,以避免误诊和处理不当。然而,由于样本量小、人群差异等因素,临床需开展更多大样本研究以验证这一筛查策略的有效性和临床价值。

临床问题5: $H_2$呼气试验在乳糜泻患者治疗管理中的临床价值如何?

推荐意见5: 推荐使用$H_2$呼气试验作为筛查乳糜泻合并SIBO的有效方法。(证据级别:中等;推荐强度:强推荐)

2022年一篇纳入14项研究的 meta 分析表明,乳糜泻中 SIBO 的合并患病率为18.3%(95% CI: 11.4%~28.1%),与健康对照组相比,乳糜泻患者的 SIBO 发病率更高(OR = 5.1, 95% CI: 2.1~12.4, P=0.0001)。利用H₂呼气试验诊断乳糜泻中 SIBO 的合并患病率为20.8%(95% CI: 11.9%~33.7%)。在接受GFD治疗期间,无反应性乳糜泻患者SIBO的合并患病率为17.1%(95% CI: 9.5%~28.7%),与反应性乳糜泻患者相似(OR = 1.5, 95% CI: 0.5~5.0, P = 0.511)[36]。美国一项研究表明,乳糜泻合并SIBO的总体患病率较低(8.7%, 95% CI: 6.1%~11.9%),而在亚洲(22.1%, 95% CI: 15.4%~30.2%)和欧洲(23.3%, 95% CI: 17.5%~29.9%)的研究中患病率均较高[36]。乳糜泻合并SIBO患者在接受抗生素治疗后,95.7%(22/23,95% CI: 78.0%~99.9%)的患者的胃肠道症状得到改善。合并乳糜泻的SIBO与小肠组织学或乳糜泻血清学表现的严重程度变化无关[36]。与无SIBO的患者相比,乳糜泻合并SIBO的患者往往年龄更大,吸收不良的表现更严重,如血红蛋白、血清β-胡萝卜素、白蛋白水平较低,以及粪便脂肪水平均较高[36]。

2017年一篇纳入11项研究的 meta 分析表明,乳糜泻中 SIBO 的平均患病率为20% (95% CI: 10%~30%)[37]。与无症状对照组相比,乳糜泻患者发生 SIBO 的风险较高 (OR = 10.52, 95% CI: 2.69 ~ 41.21, P = 0.0007)。空肠抽吸物培养评估乳糜泻的 SIBO 患病率为11% (95% CI: 3%~19%),而呼气试验可获得更高的阳性率(23%, 95% CI: 10%~

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37%)。GFD治疗但仍有症状的乳糜泻患者SIBO合并患病率为28%(95% CI:10%~47%),高于无症状的乳糜泻患者(10%,95% CI:3%~16%,P=0.060)[3])。因此,SIBO可能是麸质戒断后乳糜泻症状持续的原因。

Rana 等[38] 对来自印度北部的87例乳糜泻患者和87名年龄、性别匹配的健康对照组进行80g葡萄糖H₂呼气试验以诊断SIBO。2h内呼气H₂浓度>基线值10×10$^{-6}$被认为是SIBO。该研究发现,20.7%(18/87)的患者H₂呼气试验阳性,提示SIBO,而健康对照组H₂呼气试验结果均为阴性。

GFD 治疗后症状持续或无反应的最常见原因是持续摄入麸质。同时,可能涉及其他疾病的共存,例如 SIBO、胰腺功能不全、贾第鞭毛虫病、食物过敏、淋巴细胞性结肠炎、溃疡性空肠炎和难治性乳糜泻[39]。一项来自沙特阿拉伯的研究表明,在GFD无反应的乳糜泻患者中,乳果糖H₂呼气试验诊断SIBO的患病率为31%,空肠抽吸物定量培养诊断SIBO的患病率为15%[40]。Tursi 等[41]研究发现,SIBO是麸质戒断后乳糜泻症状持续的最常见原因,66.7%的乳糜泻患者麸质戒断后存在持续性胃肠道症状,适当的抗生素治疗可使SIBO症状消失,从而消除对难治性乳糜泻的怀疑。

亚太地区关于胃肠道疾病中 SIBO 的共识在声明5指出,SIBO的患病与各种胃肠道和非胃肠道疾病相关,乳糜泻是与SIBO患病相关的胃肠道疾病之一[42]。

推荐说明:SIBO 是乳糜泻患者常见且需要关注的合并症,且SIBO可能是治疗无反应、疗效不佳的根源。基于上述证据,推荐乳糜泻患者(尤其是对于GFD治疗无反应或症状持续的乳糜泻患者)通过$H_2$呼气试验筛查或排除SIBO,这不仅有助于早期识别和治疗SIBO,改善患者的临床症状和生活质量,还能降低误诊为难治性乳糜泻的风险,提高乳糜泻患者的整体管理水平。

临床问题6:H₂呼气试验能否作为乳糜泻患者GFD 治疗前后治疗效果的评价方法?

推荐意见6:推荐$H_2$呼气试验作为评估乳糜泻GFD 治疗前后效果评价的有效手段,包括肠道黏膜恢复情况。(证据级别:中等;推荐强度:强推荐)

Casellas 等[43]研究发现,D-木糖为底物的$H_2$呼气试验是评估治疗反应的简单可靠的测试手段,并可预警并发症。17例乳糜泻患者中有11例在治疗后临床症状有所改善,D-木糖$H_2$呼气试验结果恢复至正常参考值范围内;而在6例无反应的乳糜泻

患者中,5例患者的D-木糖H₂呼气试验结果依旧保持较高水平。因此,D-木糖为底物的H₂呼气试验是乳糜泻治疗效果随访的实用检测方法。

Ojetti 等[44] 研究发现, 24%的乳糖吸收不良(lactose malabsorption, LM)且无SIBO的患者受到无症状乳糜泻的影响。该研究团队探讨了乳糖H₂呼吸试验评估高脂饮食对LM的影响,以及与乳糜泻患者十二指肠病理活体组织检查(以下简称活检)正常化的关系。该研究对15例乳糖H₂呼气试验阳性和葡萄糖H₂呼气试验阴性的乳糜泻患者进行GFD治疗,治疗6个月后通过乳糖H₂呼气试验进行重新评估,治疗12个月后进行乳糖H₂呼气试验和上消化道内镜活检。该研究发现,15例患者中有1例在GFD治疗6个月后乳糖H₂呼气试验结果恢复至正常参考值范围内,其余14例中有9例在GFD治疗12个月后恢复至正常参考值范围内。十二指肠活检显示8例患者绒毛正常,5例患者绒毛部分萎缩,2例患者绒毛完全萎缩。该研究表明,很大一部分乳糜泻患者在接受GFD后,LM症状有所缓解。这可能与小肠绒毛刷状缘的正常化和乳糖酶活性的提高有关。对于行GFD的乳糜泻患者,应在GFD治疗12个月后进行乳糖H₂呼气试验,以评估LM是否持续或消失,从而避免不必要的无乳糖饮食。

Tursi 等[45] 比较了山梨糖醇 H₂ 呼气试验与EMA 和 tTG 抗体在乳糜泻随访中评估组织学恢复的有效性。研究发现,在GFD 治疗6、12和18个月后,患者平均H₂浓度从饮食前的63×10$^{-6}$下降至35×10$^{-6}$、19×10$^{-6}$和12×10$^{-6}$,差异有统计学意义(P<0.001),与组织学恢复具有相关性;EMA 和 tTG 抗体变化与组织学改善无相关性。因此,山梨糖醇 H₂ 呼气试验与组织学损伤有良好的相关性,在用于随访GFD开始后乳糜泻患者组织学恢复方面优于EMA 和 tTG 抗体。

推荐说明:通过上述3项前瞻性队列研究的综合评估,H₂呼气试验能够有效评估乳糜泻患者GFD治疗的疗效,具有较高的临床应用价值。

综上所述,H₂呼气试验在乳糜泻的诊断和管理中具有应用和研究价值。CH₄、H₂S、NO呼气检测在乳糜泻的研究中尚未得到广泛应用。乳糜泻作为一种涉及肠道黏膜损伤和微生态失衡的免疫介导疾病,呼气检测可部分反映肠道内微生物代谢物的变化,尤其是与发酵过程相关的气体。未来的研究可以探索这些气体与肠道通透性、炎症反应和肠道微生物群改变之间的关系,为乳糜泻的早期诊断、疗效监测和个体化治疗提供新的研究方向。

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4. IBS: IBS 是一种功能性胃肠病(functional gastrointestinal disorder, FGID)。基于罗马IV分型, 根据排便习惯改变和 Bristol 粪便性状量表,可将 IBS 分为腹泻型,便秘型、混合型和未定型。

肠道菌群改变是 IBS 发病的重要因素之一[46]。肠道菌群失衡与 IBS 及其重叠的其他 FGID 症状相关。Zhu 等[47]基于无监督机器学习算法,并结合症状和消化气体代谢特征对 FGID 患者进行聚类,发现仅有单纯 IBS 症状的患者合并 SIBO 的比例为 51.6%,而重叠早饱、餐后饱胀症状的 IBS 患者 SIBO 发生率达 100.0%,且呼气中 H₂、H₂S、CH₄ 的水平最高。另有研究也显示, IBS 与 SIBO 患者的症状特征和菌群结构比较,差异均有统计学意义[28]。因此,识别与 SIBO 相关的 IBS 症状谱并完善消化代谢气体呼气检测有助于检出 IBS 合并 SIBO 患者,指导后续治疗。

临床问题7: H₂、CH₄、H₂S呼气试验对诊断不同亚型 IBS 患者及其肠道菌群失衡的价值如何?

推荐意见7:推荐使用$H_2$、$CH_4$、$H_2S$呼气试验对不同亚型 IBS 患者症状及其肠道菌群失衡状态进行评估。(证据级别:中等;推荐强度:强推荐)

依据1篇 meta 分析和3项基于16S rRNA 的研究,美国胃肠病学院发表的SIBO 临床指南指出,IBS患者存在SIBO 为特征的肠道菌群失衡,IBS患者中SIBO 发生率可达78%,推荐使用$H_2$、$CH_4$呼气试验评估IBS患者是否合并SIBO[6]。Villanueva-Millan等[48]开展的包含171例IBS患者的观察研究结果显示,便秘型IBS患者呼气$CH_4$水平较高,与粪便中产甲烷菌相对丰度升高、肠道传输时间延长相关。Liu 等[49]的一项前瞻性队列研究纳入127例腹泻型IBS患者和49名$H_2$、$CH_4$呼气试验阴性健康对照者,结果显示,与$H_2$、$CH_4$呼气试验阴性的健康对照者和腹泻型IBS患者比较,呼气检测结果阳性的腹泻型IBS患者呼气$H_2$水平较高,可能与粪便中毛螺菌科、瘤胃菌科等碳水化合物发酵菌富集相关。也有研究报道呼气检测结果$H_2$水平较高与便秘或腹泻相关,这主要与硫酸盐还原菌富集相关[50-51]。呼气试验结果可以将便秘型和腹泻型IBS与不同肠道菌群类型相关联。

推荐说明:基于2020年美国胃肠病学院临床指南及上述4项观察性研究和前瞻性队列研究结果[6],推荐使用H₂、CH₄、H₂S呼气试验不同亚型IBS患者症状和肠道菌群失衡状态进行评估。

临床问题8: 对于 IBS 患者, H₂、CH₄呼气试验对选择抗生素治疗方案的价值如何?

推荐意见8:推荐 IBS患者进行H₂、CH₄呼气试验,以指导临床抗生素治疗方案的选择。(证据级别:中等;推荐强度:强推荐)

一项前瞻性队列研究纳入127例腹泻型 IBS患者,予利福昔明治疗(400 mg/次、2次/d、28 d),对治疗后的15例呼气试验阴性腹泻型 IBS患者和24例呼气试验阳性腹泻型 IBS患者进行随访,发现合并SIBO的IBS患者在利福昔明治疗后消化道症状得到不同程度的缓解,治疗效果优于H₂、CH₄呼气试验阴性的患者(P<0.001)[49]。Low等[52]对74例CH₄呼气试验阳性的IBS患者的回顾性研究结果显示,利福昔明联合新霉素治疗呼气CH₄阳性IBS患者(27例)的效果优于单独使用新霉素的患者(8例)和单独使用利福昔明的患者(39例),呼气CH₄水平降低的比例依次为78%、33%和28%(P=0.001),提示利福昔明联合新霉素的治疗方案更适合呼气CH₄阳性的IBS患者,在临床症状缓解和减少CH₄载量方面具有优势。

推荐说明:基于2022年美国胃肠病学会临床实践指南建议腹泻型 IBS 患者使用利福昔明可改善症状[53],《2020年中国肠易激综合征专家共识意见》[54] 推荐肠道不吸收的抗生素改善非便秘型 IBS患者的总体症状,以及腹胀、腹泻症状,并结合现有的前瞻性队列研究和回顾性队列研究证据,推荐IBS患者应用H₂、CH₄呼气试验指导临床治疗方案的选择。

临床问题9:对于IBS患者,肠源NO评估肠道异常及监测抗生素治疗反应的价值如何?

推荐意见9: 推荐使用呼气末 NO 评估 IBS 患者肠道功能紊乱及肠道不吸收抗生素治疗的反应。 (证据级别:低; 推荐强度: 条件推荐)

NO 是一种氧化还原介质,参与宿主及肠道菌群对胃肠道氧化还原反应的调控[55-56],在调节胃肠道黏膜屏障功能、平滑肌功能、内脏高敏感方面发挥重要作用[57],参与IBS的肠功能紊乱[58]。呼气末NO可通过电化学法测定,设定口呼气流速≥200 mL/s,可用肺泡或小气道处NO浓度代表消化道弥散出的NO水平[59]。陈坚等[59]以空腹时呼气NO体积分数≥1×10$^{-8}$为切点,发现合并SIBO的IBS患者呼气NO阳性率高于不合并SIBO的IBS患者(90%比40%,P<0.010)。另一项前瞻性队列研究对37例合并SIBO的IBS患者予利福昔明治疗(200 mg/次3次/d、14 d),SIBO转阴率为52.8%,呼气NO转阴率为41.7%,提示呼气NO可作为评估IBS患者SIBO相关肠道功能紊乱的辅助检查,监

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测呼气 NO 水平可用于评估 IBS 合并 SIBO 患者对利福昔明治疗的反应[60]。

推荐说明:需要开展更多高质量研究,进一步明确源NO对IBS患者肠功能紊乱的诊断价值及对IBS治疗的指导价值。

5. 炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD); IBD包括克罗恩病和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)。IBD患者存在肠道微生态失衡[61],肠道代谢气体是UC潜在的诊断和治疗标志物[62]。有研究显示,在IBD中产H₂的脆弱拟杆菌属和类杆菌属减少[63],而瘤胃球菌属增多[64];产甲烷古细菌(如史氏甲烷短杆菌)减少[65];产H₂S的硫酸盐还原菌(如脱硫弧菌)增多[66]。此外,IBD还可能合并SIBO[67];尤其是克罗恩病患者的回盲瓣功能和肠道运动功能受损,其SIBO患病率高于健康人群[68]。SIBO还会引起腹胀、腹泻等消化道症状,使IBD症状加重[69-70]。

NO 由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)催化,以L-精氨酸为底物产生,参与了炎症反应过程。IBD患者中的促炎性细胞因子如内毒素、白细胞介素-1和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)能够在多种炎症细胞(如巨噬细胞、中性粒细胞和血管内皮细胞)中使诱导型 NOS产生 NO[71]。

临床问题10:H₂、CH₄和H₂S呼气试验在IBD的病情评估中有何价值?

推荐意见 10-1: 推荐将 H₂ 呼气试验用于检测 IBD 患者中的肠道微生态失衡。(证据级别:中等; 推荐强度:强推荐)

推荐意见 10-2:建议将 CH₄ 和 H₂S 呼气试验用于检测 IBD 患者中的肠道微生态失衡。(证据级别:中等;推荐强度:条件推荐)

在$H_2$呼气试验的研究中,Eadala 等[72]的病例对照研究纳入了70例克罗恩病患者、95例UC患者和30名健康对照者,发现IBD患者空腹$H_2$呼气基线浓度高于健康对照者,UC患者、克罗恩病患者和健康对照者中,空腹$H_2$呼气水平高于均值+2倍标准差的比例分别为42.0%、41.0%和14.3%;病变累及小肠、小肠和结直肠、结直肠的克罗恩病患者空腹$H_2$呼气基线浓度高于均值+2倍标准差的比例分别为73%、56%和15%。这反映了疾病间胃肠道产$H_2$微生物的差异。一篇meta 分析纳入了11项底物法呼气试验的病例对照研究[10项$H_2$呼气试验研究(葡萄糖或乳果糖为底物)]和1项$CO_2$呼气试验研究($^{14}$C-甘氨胆酸为底物)],共包含1175例

IBD患者和407名健康对照者[73]。结果显示,UC患者SIBO患病率为14.30%(95% CI: 10.52% ~ 18.08%),克罗恩病患者SIBO患病率为25.40%(95% CI: 22.48% ~ 28.34%),均高于健康对照者[OR = 7.99(95% CI: 1.66 ~ 38.35)、10.86(95% CI: 2.76 ~ 42.69)]。然而,在克罗恩病患者中并未发现SIBO与疾病活动度存在相关性,并且缺乏SIBO与UC活动度关联性的研究。此外,目前尚无证据表明克罗恩病患者的SIBO患病率与使用硫唑嘌呤或生物制剂相关[74-75]。相反,抗生素治疗可显著改善IBD患者的SIBO发生率[57例IBD患者,治疗后呼气试验转阴率为92.9%(95% CI: 86.4% ~ 99.6%)][73]。

在CH₄呼气试验的研究中,McKay 等[76]的病例对照研究纳入了40例 UC患者、40例克罗恩病患者和142名健康对照者。研究发现,UC、克罗恩病患者空腹CH₄呼气基线浓度低于健康对照者[(0.47±0.33)、(0.43±0.33) µmol/L 比(0.77±0.52) µmol/L, P<0.001],与H₂呼气结果相反。此外,IBD患者中也可能存在CH₄主导型SIBO。一篇纳入7项底物法(6项葡萄糖,1项乳果糖)CH₄呼气试验、共626例IBD患者的meta分析发现,CH₄主导型SIBO在IBD患者中的患病率为5.6%(95%CI: 2.6%~11.8%),其中UC患者的CH₄主导型SIBO患病率是克罗恩病患者的4倍[20.2%(95%CI: 12.8%~29.4%)比5.3%(95%CI: 3.0%~8.5%)],但CH₄主导型SIBO患病率与健康对照者相比,差异无统计学意义(OR=0.5,95%CI: 0.2~1.3)[77]。

与$H_2$和$CH_4$呼气试验不同,$H_2S$呼气试验研究仅见于非底物负荷的空腹呼气测试研究,反映的是肠道硫酸盐还原菌和半胱氨酸分解代谢菌产$H_2S$水平,以及肠上皮细胞代谢含硫氨基酸的水平[62]。一篇纳入3项病例对照研究(共包含82例UC患者、178例克罗恩病患者和85名健康对照者)的meta 分析发现,无论是UC患者还是克罗恩病患者,呼气$H_2S$水平与健康对照者相比,差异均无统计学意义(UC效应值=0.427,95% CI: -0.075~0.929, P=0.095,$I^2=0.47$;克罗恩病效应值=-0.018, 95% CI: -0.814~0.779, P=0.965,$I^2=0.83$)[62,77-78]。有两项研究发现,克罗恩病患者呼气$H_2S$浓度低于UC患者(效应值=-0.416, 95% CI: -0.685~0.146, P=0.003,$I^2=0$)[77-79]。Dryahina等[79]研究发现,IBD患者呼气$H_2S$浓度与疾病活动度不相关。

2020年美国胃肠病学会SIBO指南建议将$H_2$、$CH_4$和$H_2$S呼气试验联合用于检测肠道微生态失衡[6]。

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推荐说明:IBD患者应用H₂呼气试验,包括SIBO,可检出显著微生态失衡的证据较为充分,但阴性结果需考虑患者近期抗生素治疗史等。UC与克罗恩病患者的CH₄和H₄呼气试验结果呈现差异,需更多高质量研究,控制异质性,研究其确切临床价值。

临床问题11:NO呼气试验在IBD的病情评估中有何价值?

推荐意见11:NO呼气水平反映了UC和克罗恩病的肠道炎症反应,NO呼气试验有助于UC和克罗恩病疾病活动度评估和治疗监测。(证据级别:中等;推荐强度:强推荐)

Boughton-Smith 等[80]的病例对照研究纳入了6例UC患者、4例克罗恩病患者和11名健康对照者。研究发现,UC患者结肠黏膜NOS活性较健康对照者增高8倍,而克罗恩病患者结肠黏膜NOS活性与健康对照者比较,差异无统计学意义。Herulf等[81]的病例对照研究(包含10例活动性UC、6例活动性克罗恩病、6例非活动性UC和24例非炎症对照患者)发现,活动性UC、活动性克罗恩病患者直肠腔内NO水平高于非活动性UC和非炎症对照患者[体积分数:(6983 ± 2 215) × 10⁻$^{9}$、(15 895 ± 4 297) × 10⁻$^{9}$比(460 ± 55) × 10⁻$^{9}$、(593 ± 60) × 10⁻$^{9}$、P < 0.001]。

Avdagic等[82] 的病例对照研究(含30例UC患者、30例克罗恩病者和30名健康对照者)发现, UC和克罗恩病患者血清NO水平均高于健康对照者[15.25(13.47, 19.88)、14.54(13.03, 16.32) µmol/L比13.29(12.40, 13.92) µmol/L/P<0.001]。

NO呼气试验测量的是非底物负荷的空腹呼气中NO浓度。IBD患者呼气NO水平增高可能与前述结肠腔内和血液中NO水平增高相关,也可能与IBD对肺部的影响有关[83-84]。一篇纳入5项病例对照研究(包含134例UC患者,186名健康对照者)的meta分析发现[83-87],UC患者的呼气NO水平高于健康对照者(效应值=0.805,95%CI;0.296~1.314,P=0.002,I$^{2}$=0.77)。另一篇纳入6项病例对照研究(包含158例克罗恩病患者,191名健康对照者)的meta分析发现[83,86-89],克罗恩病患者的呼气NO水平与健康对照者相当(效应值=0.298,95%CI:0.325~0.921,P=0.349,I$^{2}$=0.87)。

在疾病活动度方面, Koek 等[85] 的病例对照研究(包含 24 例 UC 患者、31 例克罗恩病患者和 27 名健康对照者)发现, 呼气 NO 检测值与 UC 和克罗恩病的临床疾病活动度呈正相关($r = 0.63, 0.39, P < 0.05$); Ragnoli 等[84] 的病例对照研究(包含 42 例 UC 患者和 41 名健康对照者)发现, 克罗恩病活动

指数(Crohn's disease activity index, CDAI) ≥6 分的 UC 患者的呼气 NO 水平高于 CDAI <6 分的 UC 患者 [(28.1 ± 12.9) × 10⁻$^{9}$ 比 (7.7 ± 5.7) × 10⁻$^{9}$, P < 0.000 1]。Malerba 等[88] 的病例对照研究(包含 30 例克罗恩病患者, 21 名健康对照者)发现, 克罗恩病患者 CDAI 与呼气 NO 水平呈正相关(r = 0.544, P = 0.001 6)。Quenon 等[89] 的病例对照研究(16 例活动期和 34 例静止期克罗恩病患者)也发现, 活动期克罗恩病患者呼气 NO 水平与 CDAI 呈正相关(r = 0.68, P < 0.01)。但 Protopapas 等[86] 的病例研究(包含 10 例 UC 患者、17 例克罗恩病患者和 39 名健康对照者)并未发现呼气 NO 与 UC 和(或)克罗恩病的临床活动度和 C 反应蛋白水平存在相关性, 考虑可能与研究样本量偏小、检验效能不足等相关。综合以上证据, 可认为 UC 和克罗恩病疾病活动度与呼气 NO 水平存在相关性。

2020年美国胃肠病学会SIBO指南建议未来呼气试验将$H_2$、$CH_4$和$H_2$S联合用于检测肠道微生态失衡[6]。联合NO呼气试验,可能有助于检测IBD肠道微生态失衡和炎症活动。

推荐说明:NO呼气试验可反映UC和克罗恩病患者的肠道炎症活动度,与疾病活动度存在相关性;但研究异质性较高,并且部分结果存在矛盾,尤其在克罗恩病的研究中较为显著。未来需要更多高质量研究分析包括病变部位、疾病活动度等因素的影响,才能得更为确切可信的结果。在解读结果时需考虑慢性肺疾病和吸烟的影响。

6. 结直肠癌:结直肠癌是起源于结直肠黏膜上皮的恶性肿瘤,其发病率和死亡率位居全球恶性肿瘤的第3位和第2位[90]。我国结直肠癌的发病率和死亡率呈逐年上升趋势,2016年中国结直肠癌新发病例为40.8万例,占全部恶性肿瘤新发病例的10.0%,列居所有癌症发病谱的第2位[91]。

结直肠癌的发生、发展大多遵循腺瘤$\rightarrow$癌的演变规律,从癌前病变进展为癌的时间一般为5~10年,故临床上可通过早期筛查发现病变并及时治疗[92]。结肠癌常用检查方法如下。①结肠镜检查和病理活检是诊断结直肠癌的金标准,但结肠镜检查作为一项侵入性操作,患者依从性较差,加之我国人口众多,医疗资源紧张,不适合作为普遍筛查的检测方法;②粪便免疫化学测试(fecal immunochemical test,FIT)对诊断结直肠癌有较高灵敏度,但特异度较低,准确度维持在60%~70%;③多靶点粪便 FIT-DNA 检测费用较高。

粪便隐血试验联合结肠镜检查是当前推荐的结

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直肠癌筛查策略,但仍有待完善。$H_2S$、NO、$H_2$、$CH_4$等代谢气体呼气检测安全、无创、便捷,更适合大规模筛查使用。大量医学基础研究已经发现或证实,气体信号分子$H_2S$、NO等与结直肠癌的发生、发展有关,表现为呼气、血液中相关气体浓度的异常变化或相关组织细胞中酶活性的异常表达[93-95]。

临床问题12:H2/S、NO、H1、CH4代谢气体呼气检测是否可用于结直肠癌筛查?

推荐意见 12: H₂S 呼气测定或 H₂S、NO、H₂、CH₄ 多气体联合检测对结直肠癌早期筛查有潜在价值。(证据级别:低;推荐强度:条件推荐)

越来越多的证据发现结直肠癌发生、发展过程中伴有明显的肠道菌群失衡,特别是某些代谢产生H₂S的细菌(如具核梭杆菌)过度生长。此外,人体细胞也能合成H₂S,表现为结肠癌组织和(或)细胞中H₂S合成酶均高表达(如胱硫醚β-合成酶、胱硫醚-γ-裂解酶、3-巯基丙酮酸转硫酶)[96]。目前一致认可的病理机制是H₂S的双相作用模型:H₂S在低浓度区间内可促进结直肠癌进展,如维持肿瘤细胞的能量合成,促进肿瘤血管生成,支持肿瘤转移和侵袭等;而在高浓度区间(如通过药物外源性提供H₂S)时,H₂S可抑制肿瘤细胞增殖[97]。

一项2021年的临床研究表明,结直肠腺瘤(colorectal adenoma, CRA)患者口、鼻呼气H₂S水平均高于健康对照组[98]。口呼气H₂S水平>28.8×10$^{-9}$时,预测 CRA 的灵敏度为63%,特异度为77%;鼻呼气H₂S水平>13.3×10$^{-9}$时,预测 CRA 的灵敏度为57%,特异度为78%。呼气H₂S对CRA具备一定诊断价值。

Du 等[93]通过病例对照研究分析了结直肠癌患者口和鼻呼气H₂S浓度,发现结直肠癌患者口和鼻呼气H₂S水平均高于健康个体。当口呼气H₂S水平>16.4×10$^{-9}$时,预测结直肠癌的灵敏度为91%,特异度为33%,受试者操作特征曲线的曲线下面积(area under the curve, AUC)为0.73;当鼻呼气H₂S水平>16.6×10$^{-9}$时,预测结直肠癌的灵敏度为90%,特异度为36%,AUC为0.71。同时,呼气H₂S水平还与患者性别、年龄、病变位置和病变程度相关,也提示H₂S可能在结直肠癌相关病理机制中发挥作用。

1977年 Lancet 刊载的一项研究显示,结直肠癌组患者呼气CH₄水平高于普通结直肠疾病组和健康对照组,但是单一指标并不完全适用于结直肠癌的筛查,因为3组人群的呼气CH₄数据存在一定重合[99]。

Liu 等[100] 运用纳库伦呼气分析仪检测了结直肠癌患者;

肠癌患者、CRA患者和健康志愿者空腹时口、鼻呼气H₂、CH₄、NO、H₂S等不同气体代谢物的水平,结果显示结直肠癌组口、鼻呼气中的4种气体(H₂、CH₄、H₂S)水平均高于健康对照组。根据logistic 多元回归分析结果,作者构建了新的结直肠癌预测模型(hydrogen, methane, hydrogen sulfide, nitrc oxide; HCHSN),HCHSN评分=0.219×H₂+0.928×CH₄+0.196×H₂S+0.038×NO-11.583。若以HCHSN评分>0.9分为参考值,其预测结直肠癌的精确度优于单变量模型,其AUC为0.962,灵敏度为92.5%,特异度为97.5%。此外,多变量Cox分析表明,该模型可作为结直肠癌的独立预后辅助判断工具。

推荐说明:呼气检测作为一种新型的非侵入性检查方法,对结直肠癌和CRA的诊断具有一定预警价值,但在文献研究和临床开展方面均仍存在亟待解决的问题。①循证依据待积累:上述临床证据主要是针对已确诊结直肠癌患者的观察性研究,对于暂未确诊的高危人群仍缺乏高质量前瞻性队列研究。②评估标准待建立:气体种类方面,结直肠癌中的呼气检测研究以$H_2S$居多,$NO$、$CH_4$、$H_2$报道较少,而各代谢气体和不同组合形式的评估标准有待建立。③实施路径待确证:呼气检测如何与现有的筛查方法协同诊断评估,即阳性结果如何指导下一步的检查,或呼气检测阳性结果能否作为结肠镜检查的指征等问题,都需研究阐明和解决。

7. 呼气检测与肠菌检测

临床问题13:肠道检测能否指导代谢气体测试值升高时的抗生素治疗?

推荐意见13:对代谢气体测试值升高的患者,可以行肠道菌群检测。(证据级别:低;推荐强度:条件推荐)

2019年一项由13个中心参与的前瞻性单臂试验结果显示,呼气H₂阳性的产氢气菌过度生长首选利福昔明治疗,患者反应率为76.5%;对于呼气CH₄阳性的产甲烷菌的治疗,单一的抗生素治疗可能无法有效控制[101]。小规模研究显示呼气CH₄阳性的患者使用利福昔明联合新霉素治疗的临床反应性更优[52],临床反应率为85%,而单独使用利福昔明者的临床反应率为56%(P=0.010),单独使用新霉素者为63%(P=0.150)。同时,利福昔明联合新霉素治疗组的呼气CH₄根除率为87%,显著高于单独使用利福昔明组的28%(P<0.001)和单独使用新霉素组的33%(P<0.001)[52]。在高复发风险的SIBO人群中,一般推荐在反复治疗中交替使用不同

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的抗生素,以减少细菌耐药性的产生。一项回顾性研究发现,交替使用喹诺酮和咪唑类药物的患者H₂、CH₄呼气试验转阴率高于反复使用单一抗生素的患者(70.0%比50.8%,P=0.050),并伴随胃肠生活质量指数显著提升(P=0.035)和腹胀症状的改善(P=0.004)[102]。

推荐说明:抗生素SIBO 和腹泻型 IBS 的重要治疗方法。目前认为,消化道中 H₂、CH₄ 和 H₂S 水平升高由不同的微生物种群导致,因此,需要选择不同的抗生素治疗方案。为避免抗生素长期使用带来的耐药性等问题,未来的研究应结合培养组学和病原体基因检测手段报告病原菌(如大肠埃希菌、克雷伯菌、产甲烷菌等)及其与抗生素敏感性的关系,以提升临床对代谢气体测试值升高病原的理解并指导优化抗生素治疗策略。目前,肠道菌群检测指导代谢气体测试值升高的抗生素治疗相关研究证据有限,有待开展相关研究,并建立更好的临床治疗反应预测模型。

三、呼气检测在儿童消化系统疾病中的应用

1. 儿童 LM 和(或)LI:中国人是儿童 LM 和 LI的高发人群,汉族人群乳糖酶缺乏发生率为75%~95%,少数民族人群发生率为76%~95.5%,儿童乳糖酶缺乏发生率随年龄增长而升高,体现在3~5、7~8和11~13岁不同年龄段儿童中LI发生率分别为12.2%、32.2%和29.0%[103]。乳糖酶(β-半乳糖苷酶)分布在小肠黏膜上皮细胞表面绒毛刷状缘上,其活性从十二指肠近端向远端逐渐增加,在空肠或近回肠处达高峰,末端回肠处水平降低。由于乳糖酶缺乏,乳糖进入小肠后不能被充分消化、吸收,未被吸收的乳糖进入结直肠后,在厌氧菌群作用下发酵产生酸(如乙酸、丙酸、丁酸、乳酸等短链脂肪酸)、代谢气体(如CO₂、H₂和CH₄等)和其他发酵产物。产生的代谢气体大部分弥散入血,或进入肺部,随呼吸排出体外。消化道内未被吸收的产物可引起肠鸣、腹胀和腹痛,甚至腹泻。临床上将因乳糖酶缺乏而导致的乳糖不能被充分分解成单糖(葡萄糖和半乳糖)吸入血称为LM。将未被吸收的乳糖在结直肠发酵而引起的如肠鸣、腹胀、腹痛和渗透性腹泻等消化道症状称为LI[104]。H₂和CH₄的一来源是细菌代谢碳水化合物产生[105]。H₂呼气试验是一种安全、经济有效、非侵入性的检查工具[106],灵敏度(70%~100%)和特异度(69%~100%)均较高[107]。根据H₂呼气测试罗马共识[7]、北美共识[4]和欧洲指南[5]等推荐,底物法H₂、CH₄呼气试验可应用于评估碳水化合物吸收不良、LI

等。儿童诊断标准与成人一致,摄入底物后与底物前H₂水平的差值≥20×10$^{-6}$即为阳性,CH₄任何一次实测值≥10×10$^{-6}$即为阳性。

临床问题$14: H_2$和$CH_4$呼气试验对临床疑似LM和(或)LI患儿是否有诊断价值?

推荐意见 14-1:对临床疑似 LM 和(或)LI 患儿推荐 $H_2$ 呼气试验进行诊断。(证据级别:低;推荐强度:强推荐)

推荐意见 14-2: CH₄呼气试验对儿童 LM 和(或)LI 的诊断具有重要参考意义。(证据级别:低;推荐强度:条件推荐)

一项纳入225名8~18岁受试者的横断面研究, 根据受试者不同肤色和不同年龄段进行分组, 其中白种人154名, 非白种人71名; 8~12岁146名, 13~18岁79名。应用$H_2$呼气试验诊断$LM$。测试前受试者禁食3 h, 摄入250mL全脂牛奶后分别在第60、120和180分钟测定呼气$H_2$浓度, 相对于基线水平增加值>20×10$^{-6}$者诊断为$LM$。研究发现白种人受试者中8例(5.2%)确诊, 非白种人受试者中11例(15.5%)确诊, 两者差异有统计学意义($P=0.020$); 8~12岁学生受试者中15例(10.3%)确诊, 13~18岁学生受试者中4例(5.1%)确诊, 两者差异无统计学意义($P=0.227$)[108]。该研究认为儿童$LM$在非白种人中发生率较高, 种族是$LM$发生率的影响因素之一, 干龄与$LM$发生率无关联。

一项研究对2009至2011年因胃肠不适而就诊于儿科诊所的36名儿童进行$H_2$呼气试验,发现12例阳性,其中8例确诊LI,4例确诊SIBO[109]。该研究认为$H_2$呼气试验是一种简单的、非侵入性且经济有效的检测方法,可用于诊断儿童LI。

一项纳入209名1~17岁儿童行$H_2$和$CH_4$呼气试验的研究发现,48.3%(101/209)的儿童$H_2$和$CH_4$呼气试验均为阴性,5.7%(12/209)仅$CH_4$呼气试验阳性,45.9%(96/209)$H_2$呼气试验阳性,其中32.3%(31/96) $CH_4$呼气试验也呈阳性[110]。研究发现$H_2$呼气试验阳性者均出现消化不适症状,仅$CH_4$呼气试验阳性者平均出现临床症状,接受低乳糖饮食治疗后消化道症状均明显改善,表明$CH_4$呼气试验对LI的诊断具有辅助价值[100]。

一项纳入138名4~17岁受试者行$H_2$和$CH_4$呼气试验的研究发现,$H_2$和$CH_4$呼气试验均阳性者占29.7%,仅$CH_4$呼气试验阳性者占18.1%。结合$H_2$呼气试验临床诊断LM者占31.0%;结合$CH_4$呼气试验时,其确诊率上升至44.0%,因此该研究认为$CH_4$呼气试验可作为LM的辅助诊断

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手段[111]。

一项研究纳入46例9~18岁腹痛患者并均行H₂和CH₄呼气试验,依据临床症状结合呼气检测结果显示,66.6%的患者存在LI;基因检测结果显示64.4%为纯合CC子(基因型为胞嘧啶-胞嘧啶),提示基因检测与呼气试验具有较高一致性[112]。

一项研究随机选择383名3~19岁意大利撒丁岛人行$H_2$呼气试验,发现$H_2$呼气试验阳性率随年龄增长而增高,9岁时达85%,且所有9岁以上个体均具有临床表型,故认为9岁应被视为乳糖酶缺乏基因测试的最低年龄[113]。

推荐说明:本推荐意见主要基于临床疑似LI患儿的呼气试验检测结果进行综合判断,提示呼气试验灵敏度高而特异度较低,但目前缺少灵敏度和特异度均较高的诊断指标。鉴于呼气试验是一项简单的、非侵入性且经济有效的试验,推荐其用于儿童LM和LI的诊断。

临床问题 15: H₂ 和 CH₄ 呼气试验对判断 FGID 患心是否合并 LM 有无诊断价值?

推荐意见15:H₂呼气试验可用于FGID 患儿是否合并 LM的辅助诊断,而CH₄呼气试验需进一步研究。(证据级别:低;推荐强度:条件推荐)

一项研究纳入31例FGID患儿均行$H_2$呼气试验[114],发现5例呼气试验阳性者均存在LM,其中3例小肠乳糖酶测定结果呈阳性,1例三重糖筛查$H_2$呼气试验呈阳性,诊断为果糖吸收不良,限制相应糖饮食后临床症状改善。认为FGID患儿可根据$H_2$呼气试验结果判断是否存在LM。

一项研究纳入130例FGID患儿,通过$H_2$呼气试验结合儿童碳水化合物感知问卷调查,临床判断是否存在LM和LI。结果显示41例(31.5%)存在LM,56例(43.1%)存在LI,认为$H_2$呼气试验可判断LM,结合儿童碳水化合物感知问卷调查能更好地评估LI[115]。

一项研究纳入95名儿童受试者接受$H_2$呼气试验,发现阳性者占66.3%,相对于阴性者,其腹泻和肛门排气增多发生率更高(31.7%比9.4%, P = 0.016; 69.8%比40.6%, P = 0.006),腹痛和腹胀发生率差异无统计学意义[116]。研究认为腹泻和肛门排气增多是LI 典型的临床症状,结合$H_2$呼气试验可临床诊断 LI,如将$H_2$呼气试验结合实时问卷评估更有助于确诊。

综上所述,H₂呼气试验对于 LM 和 LI 具有临床诊断价值,CH₄呼气试验具有辅助诊断价值。H₂呼气试验对判断 FGID 是否合并 LM 具有诊断价值,但

$CH_4$呼气试验仍需进一步研究。

推荐说明:①$H_2$和$CH_4$呼气试验无创便捷,是诊断小儿 LI 的可选工具。临床开展时需考虑儿童能否配合呼气试验的要求,灵活运用。②对于儿童$H_2$和$CH_4$呼气试验诊断 LI 的循证医学证据尚不足。③试验底物(乳糖、果糖、葡萄糖)的选择差异是否影响 $H_2$ 和 $CH_4$呼气试验结果的相关临床研究十分有限。④$H_2$和$CH_4$呼气试验用于 LI 的诊断具有临床价值。

2. 儿童消化系统疾病:儿童消化系统疾病因其临床表现常不典型,患儿自述病情能力有限,故临床上极易出现漏诊、误诊等情况。$H_2$、$CH_4$呼气试验作为无创性、简易、便捷的诊断方法,已广泛应用于成人消化系统疾病中 SIBO 的诊断或辅助诊断,而在儿童消化系统疾病如 $H_1$ 感染、IBD、IBS、功能性便秘(functional constipation, FC)中诊断 SIBO 的有效性,尚存在争议。

临床问题16:在儿童消化系统疾病(如HP感染、IBD、IBS、FC)中,H₂和CH₄呼气试验是否具有辅助诊断SIBO的价值?

推荐意见 16: $H_2$ 和 $CH_4$ 呼气试验可作为儿童消化系统疾病合并 SIBO 的辅助诊断技术。(证据级别:低;推荐强度:条件推荐)

$H_2$、$CH_4$ 呼气试验在儿童 HP 感染、IBD 中的诊断价值,目前鲜有相关研究报道。对于在儿童 IBS 中的临床应用,一项研究纳入 43 例 IBS 患儿(试验组)和 56 名健康儿童(对照组),均接受 $H_2$、$CH_4$ 呼气试验结合视觉模拟评分量表进行症状评估,包括腹痛、腹部不适、便秘、腹泻、腹胀,以判断是否存在 $SIBO^{[117]}$。研究发现 IBS 患儿中 $H_2$、$CH_4$ 呼气试验阳性高于对照组[65.1%(28/43)比7.1%(4/56); $OR=3.9, 95% CI: 7.3 \sim 80.1$]。提示伴有腹胀的 IBS 患儿, $H_2$、$CH_4$ 呼气试验阳性结合视觉模拟评分量表可辅助临床判断 IBS 患儿是否合并 SIBO。

便秘在儿科门诊较为常见,其中90%以上为FC。FC病因涉及诸多元素,包括排便抑制行为、肛门直肠功能障碍、饮食变化、运动不足和心理问题等,其中肠道微生物群组成的改变在便秘中发挥重要作用,因此,肠道菌群失调和肠道代谢物的相应变化是评估FC的重要因素之一。CH₄是由结直肠中厌氧菌代谢活动产生,主要由史密斯甲烷短杆菌产生,研究表明CH₄的产生与排便不当存在关联[118]。

一项纳入40例3~13岁慢性便秘患儿的研究分析了慢性便秘患儿$CH_4$呼气试验与结肠传输时间的关系,研究发现$CH_4$呼气试验阳性与阴性者其

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中位结肠传输时间分别为80.5和61.0h(P=0.040),中位右半结肠传输时间分别为17.5和10.5h(P=0.580);中位左半结肠传输时间分别为29.5和10.5h(P=0.001);中位直肠乙状结肠传输时间分别为31.5和27.0h(P=0.202),提示慢性便秘患儿CH₄呼气试验阳性与结肠传输时间延长存在关联性[119]。

一项研究纳入34例3~13岁慢性FC患儿(试验组)和15名健康儿童(健康对照组),行不同底物$H_2$呼气试验评估口-盲肠传输时间,并测量总结肠传输时间和分段结肠传输时间[120]。结果显示34例慢性FC患儿中,21例(61.8%)总结肠传输时间增加(>62 h),13例(38.2%)总结肠传输时间正常(≤62 h)。以乳果糖为底物的$H_2$呼气试验显示,结肠传输时间增加的试验组和正常患儿的口-盲肠传输时间分别为(63.8±16.3)、(66.9±22.9)min,健康对照组口-盲肠传输时间为(65.3±15.5)min,差异无统计学意义(P=0.727)。以豆类为底物的$H_2$呼气试验显示,试验组患儿中,总结肠传输时间增加患儿的口-盲肠传输时间高于结肠转运时间正常的患儿和健康对照组[(252.4±23.2) min)比(227.7±39.6)和(205.3±23.3) min],差异有统计学意义(P<0.05)。认为豆类为底物的$H_2$呼气试验结果能反映总结肠传输时间异常的慢性FC患儿的口-盲肠传输时间[120]。

推荐说明:①$H_2$和$CH_4$呼气试验无创便捷,是诊断儿童消化系统疾病合并SIBO的可选工具。临床开展时需考虑儿童能否配合呼气试验的要求,灵活运用。②上述研究报道了$H_2$和$CH_4$呼气试验用于诊断IBS合并SIBO,以及评估FC的价值,但现有证据资料不充分,尚需要更多的研究证据。③目前缺乏不同底物(乳糖、果糖、葡萄糖)对$H_2$和$CH_4$呼气试验结果影响的相关研究。

临床问题17:乳糖H₂呼气试验可否用于乳糜泻患儿 GFD治疗前疗效评价?

推荐意见17:乳糖H₂呼气试验可用于乳糜泻患儿 GFD 治疗后的效果评价。(证据级别:低;推荐强度:条件推荐)

Murphy 等[121]研究发现,44 例儿童乳糜泻患者中,47.8%(21/44)就诊时乳糖H₂呼气试验呈阳性。85.7%(18/21)的患儿行GFD治疗4周后H₂呼气试验转为阴性,至8周时所有患儿H₂呼气试验结果均转为阴性。提示乳糖H₂呼气试验能客观反映对GFD治疗乳糜泻儿的效果评价。

推荐说明:现有的证据资料有限,尚需要更多的研究证据。

利益冲突 专家组所有成员声明不存在利益冲突

共识起草执笔成员(按姓氏汉语拼音排序):曹海龙(天津医科大学总医院消化内科),陈坚(复旦大学附属华山医院消化内科),陈世耀(复旦大学附属中山医院消化内科复旦大学循证医学中心),陈烨(南方医科大学深圳医院消化内科整合微生态诊疗中心),段丽萍(北京大学第三医院消化科),高峰(新疆维吾尔自治区人民医院消化科),姜泊(北京清华长庚医院消化内科),金雪娟(复旦大学附属中山医院心血管病研究所复旦大学循证医学中心),任渝棠(北京清华长庚医院消化内科),沙卫红(广东省人民医院消化内科),王邦茂(天津医科大学总医院消化内科),谢渭芬[海军军医大学第二附属医院(上海长征医院)消化内科],杨云生(解放军总医院第一医学中心消化内科医学部解放军总医院国家老年疾病临床研究中心),张琳(河北医科大学第三医院儿科),赵笛(上海市第十人民医院结直肠病专科),曹海龙(天津医科大学总医院消化内科),陈东

共识制定成员(按姓氏汉语拼音排序):白飞虎(海南医科大学第二附属医院消化内科),曹海龙(天津医科大学总医院消化内科),陈东风(陆军特色学中心大坪医院消化内科及消化内镜中心),陈坚(复旦大学附属华山医院消化内科),陈启仪(上海市第十人民医院结直结直肠病专科),陈世耀(复旦大学附属中山医院消化内科复旦大学循证医学中心),陈烨(南方医科大学深圳医院消化内科整合微生态诊疗中心),陈颖(复旦大学附属闵行医院消化内科),陈源文(复旦大学附属华东医院消化内科),崔立红(解放军总医院海南医院消化内科),段丽萍(北京大学第三医院消化科),高峰(新疆维吾尔自治区人民医院消化科),顾而立(复旦大学附属华山医院静安分院消化内科),郭旭(中国医学科学院阜外医院消化内科),韩俊岭(秦皇岛市第一医院消化内科),黄锦(解放军联勤保障部队第九八八医院消化内科),黄晓铨(复旦大学附属中山医院消化内科复旦大学循证医学中心),江学良(山东中医药大学第二附属医院消化中心),江逊(空军军医大学第二附属医院儿科),姜柳琴(江苏省人民医院消化内科),姜泊(北京清华长庚医院消化内科),金雪娟(复旦大学附属中山医院心血管病研究所复旦大学循证医学中心),李明松(广州医科大学附属第三医院消化内科),李锐(苏州大学附属第一医院消化内科),李异羚(中国医科大学附属第一医院消化内科),梁彪(广东省第二人民医院消化医学部),梁运啸(广西壮族自治区人民医院消化内科),林江(上海中医药大学附属龙华医院脾胃病科),林以哈(福建省立医院消化内科),吕宾(浙江中医药大学附属第一医院消化内科),毛建山(浙江大学医学院附属第二医院消化内科),毛志芹(中国医科大学附属盛京医院小儿消化科),孟宪梅(内蒙古科技大学包头医学院第二附属医院消化内科),孟祥军(上海交通大学医学院附属第九人民医院消化内科),彭春艳(南京鼓楼医院消化内科),任建林(厦门大学附属中山医院消化内科),任渝棠(北京清华长庚医院消化内科),沙卫红(广东省人民医院消化内科),宛新建(上海市第六人民医院消化内科),王邦茂(天津医科大学总医院消化内科),王丽波(吉林大学第一医院小儿消化内科),王蔚虹(北京大学第一医院消化内科),王歆琼(上海交通大学医学院附属瑞金医院北院小儿内科),温志立(南昌大学第二附属医院消化内科),吴利俊(复旦大学图书馆医科馆),夏璐(上海嘉会国际医院消化内科及内镜中心),谢渭芬[海军军医大学第二附属医院(上海长征医院)消化内科],徐龙(深圳大学总医院消化内科),徐世平(解放军总医院第二医学中心消化内科),杨仕明[陆军军医大学第二附属医院(新桥医院)消化内科],杨文义(河南大学第一附属医院消化内科),杨云生(解放军总医院第一医学中心消化内科医学部解放军总医院国家老年疾病临床研究中心),余熠(上海交通大学医学院附属瑞金医院儿内科),曾欣(同济大学附属东方医院消化内科),曾悦(上海市第

化内科),黄晓铨(复旦大学附属中山复旦大学循证医学中心),江学良(山东中医药大学第二附属医院消化中心),江逊

学中心),江学良(山东中医药大学第二附属医院消化中心),江逊

(空军军医大学第二附属医院儿科),姜柳琴(江苏省人民医院消化内科),姜岳(北京清华长庚医院消化内科),金雪娟(复旦大学附属中山医院心血管病研究所 复旦大学循证医学中心),李明松(广州医科大学附属第三医院消化内科),李锐(苏州大学附属第一医院消化内科),李异玲(中国医科大学附属第一医院消化内科),梁彪(广东省第二人民医院消化医学部),梁运啸(广西壮族自治区人民医院消化内科),林江(上海中医药大学附属龙华医院脾胃病科),林以哈(福建省立医院消化内科),吕宾(浙江中医药大学附属第一医院消化内科),毛建山(浙江大学医学院附属第二医院消化内科),毛志芹(中国医科大学附属盛京医院小儿消化科),孟宪梅(内蒙古科技大学包头医学院第二附属医院消化内科),孟祥军(上海交通大学医学院附属第九人民医院消化内科),彭春艳(南京鼓楼医院消化内科),任建林(厦门大学附属中山医院消化内科),任渝棠(北京清华长庚医院消化内科),沙卫红(广东省人民医院消化内科),宛新建(上海市第六人民医院消化内科),王邦茂(天津医科大学总医院消化内科),王丽波(吉林大学第一医院小儿消化内科),王蔚虹(北京大学第一医院消化内科),王歆琼(上海交通大学医学院附属瑞金医院北京幼儿园内科),温志立(南昌大学第二附属医院消化内科),吴利俊(复旦大学图书馆医科大学),夏璐(上海嘉会国际医院消化内科及内镜中心),谢渭芬[海军军医大学第二附属医院(上海长征医院)消化内科],徐龙(深圳大学总医院消化内科),徐世平(解放军总医院第二医学中心消化内科),杨仕明[陆军军医大学第二附属医院(新桥医院)消化内科],杨文义(河南大学第一附属医院消化内科),杨云生(解放军总医院第一医学中心消化内科医学部解放军总医院国家老年疾病临床研究中心),余熠(上海交通大学医学院附属瑞金医院儿内科),曾欣(同济大学附属东方医院消化内科),曾悦(上海市第

科大学附属第三医院消化内科),李锐(苏州大学附属第一医院消化内科),李异玲(中国医科大学附属第一医院消化内科),梁彪(广东省第二人民医院消化医学部),梁运啸(广西壮族自治区人民医院消化内科),林江(上海中医药大学附属龙华医院脾胃病科),林以哈(福建省立医院消化内科),吕宾(浙江中医药大学附属第一医院消化内科),毛建山(浙江大学医学院附属第二医院消化内科),毛志芹(中国医科大学附属盛京医院小儿消化科),孟宪梅(内蒙古科技大学包头医学院第二附属医院消化内科),孟祥军(上海交通大学医学院附属第九人民医院消化内科),彭春艳(南京鼓楼医院消化内科),任建林(厦门大学附属中山医院消化内科),任渝棠(北京清华长庚医院消化内科),沙卫红(广东省人民医院消化内科),宛新建(上海市第六人民医院消化内科),王邦茂(天津医科大学总医院消化内科),王丽波(吉林大学第一医院小儿消化内科),王蔚虹(北京大学第一医院消化内科),王歆琼(上海交通大学医学院附属瑞金医院北京小儿内科),温志立(南昌大学第二附属医院消化内科),吴利俊(复旦大学图书馆医科馆),夏璐(上海嘉会国际医院消化内科及内镜中心),谢渭芬[海军军医大学第二附属医院(上海长征医院)消化内科],徐龙(深圳大学总医院消化内科),徐世平(解放军总医院第二医学中心消化内科),杨仕明[陆军军医大学第二附属医院(新桥医院)消化内科],杨文义(河南大学第一附属医院消化内科),杨云生(解放军总医院第一医学中心消化内科医学部解放军总医院国家老年疾病临床研究中心),余熠(上海交通大学医学院附属瑞金医院儿内科),曾欣(同济大学附属东方医院消化内科),曾悦(上海市第

化内科,林江(上海中医药大学附属龙华医院脾胃病科),林以哈(福建省立医院消化内科),吕宾(浙江中医药大学附属第一医院消化内科),毛建山(浙江大学医学院附属第二医院消化内科),毛志芹(中国医科大学附属盛京医院小儿消化科),孟宪梅(内蒙古科技大学包头医学院第二附属医院消化内科),孟祥军(上海交通大学医学院附属第九人民医院消化内科),彭春艳(南京鼓楼医院消化内科),任建林(厦门大学附属中山医院消化内科),任渝棠(北京清华长庚医院消化内科),沙卫红(广东省人民医院消化内科),宛新建(上海市第六人民医院消化内科),王邦茂(天津医科大学总医院消化内科),王丽波(吉林大学第一医院小儿消化内科),王蔚虹(北京大学第一医院消化内科),王歆琼(上海交通大学医学院附属瑞金医院北京小儿内科),温志立(南昌大学第二附属医院消化内科),吴利俊(复旦大学图书馆医科大学馆),夏璐(上海嘉会国际医院消化内科及内镜中心),谢渭芬[海军军医大学第二附属医院(上海长征医院)消化内科],徐龙(深圳大学总医院消化内科),徐世平(解放军总医院第二医学中心消化内科),杨仕明[陆军军医大学第二附属医院(新桥医院)消化内科],杨文义(河南大学第一附属医院消化内科),杨云生(解放军总医院第一医学中心消化内科医学部解放军总医院国家老年疾病临床研究中心),余熠(上海交通大学医学院附属瑞金医院儿内科),曾欣(同济大学附属东方医院消化内科),曾悦(上海市第

化内科),毛建山(浙江大学医学院附属第二医院消化内科),毛志芹(中国医科大学附属盛京医院小儿消化科),孟宪梅(内蒙古科技大学包头医学院第二附属医院消化内科),孟祥军(上海交通大学医学院附属第九人民医院消化内科),彭春艳(南京鼓楼医院消化内科),任建林(厦门大学附属中山医院消化内科),任渝棠(北京清华长庚医院消化内科),沙卫红(广东省人民医院消化内科),宛新建(上海市第六人民医院消化内科),王邦茂(天津医科大学总医院消化内科),王丽波(吉林大学第一医院小儿消化内科),王蔚虹(北京大学第一医院消化内科),王歆琼(上海交通大学医学院附属瑞金医院北京小儿内科),温志立(南昌大学第二附属医院消化内科),吴利俊(复旦大学图书馆医科大学),夏璐(上海嘉会国际医院消化内科及内镜中心),谢渭芬[海军军医大学第二附属医院(上海长征医院)消化内科],徐龙(深圳大学总医院消化内科),徐世平(解放军总医院第二医学中心消化内科),杨仕明[陆军军医大学第二附属医院(新桥医院)消化内科],杨文义(河南大学第一附属医院消化内科),杨云生(解放军总医院第一医学中心消化内科医学部解放军总医院国家老年疾病临床研究中心),余熠(上海交通大学医学院附属瑞金医院儿内科),曾欣(同济大学附属东方医院消化内科),曾悦(上海市第

院附属第九人民医院消化内科),彭春艳(南京鼓楼医院消化内科),任建林(厦门大学附属中山医院消化内科),任渝棠(北京清华长庚医院消化内科),沙卫红(广东省人民医院消化内科),宛新建(上海市第六人民医院消化内科),王邦茂(天津医科大学总医院消化内科),王丽波(吉林大学第一医院小儿消化内科),王蔚虹(北京大学第一医院消化内科),王歆琼(上海交通大学医学院附属瑞金医院北京小儿内科),温志兰(南昌大学第二附属医院消化内科),吴利俊(复旦大学图书馆医科馆),夏璐(上海嘉会国际医院消化内科及内镜中心),谢渭芬[海军军医大学第二附属医院(上海长征医院)消化内科],徐龙(深圳大学总医院消化内科),徐世平(解放军总医院第二医学中心消化内科),杨仕明[陆军军医大学第二附属医院(新桥医院)消化内科],杨文义(河南大学第一附属医院消化内科),杨云生(解放军总医院第一医学中心消化内科医学部解放军总医院国家老年疾病临床研究中心),余熠(上海交通大学医学院附属瑞金医院儿内科),曾欣(同济大学附属东方医院消化内科),曾悦(上海市第

科),王丽波(吉林大学第一医院小儿消化内科),王蔚虹(北京大学第一医院消化内科),王歆琼(上海交通大学医学院附属瑞金医院北

院小儿内科),温志兰(南昌大学第二附属医院消化内科),吴利俊(复旦大学图书馆医科馆),夏璐(上海嘉会国际医院消化内科及内镜中心),谢渭芬[海军军医大学第二附属医院(上海长征医院)消化内科],徐龙(深圳大学总医院消化内科),徐世平(解放军总医院第二医学中心消化内科),杨仕明[陆军军医大学第二附属医院(新桥医院)消化内科],杨文义(河南大学第一附属医院消化内科),杨云生(解放军总医院第一医学中心消化内科医学部解放军总医院国家老年疾病临床研究中心),余熠(上海交通大学医学院附属瑞金医院儿内科),曾欣(同济大学附属东方医院消化内科),曾悦(上海市第

镜中心),谢渭芬[海军军医大学第二附属医院(上海长征医院)消化内科],徐龙(深圳大学总医院消化内科),徐世平(解放军总医院第二医学中心消化内科),杨仕明[陆军军医大学第二附属医院(新桥医院)消化内科],杨文义(河南大学第一附属医院消化内科),杨云生(解放军总医院第一医学中心消化内科医学部解放军总医院国家老年疾病临床研究中心),余熠(上海交通大学医学院附属瑞金医院儿内科),曾欣(同济大学附属东方医院消化内科),曾悦(上海市第

二医学中心消化内科),杨仕明[陆军军医大学第二附属医院(新桥医院)消化内科],杨文义(河南大学第一附属医院消化内科),杨云生(解放军总医院第一医学中心消化内科医学部解放军总医院国家老年疾病临床研究中心),余熠(上海交通大学医学院附属瑞金医院儿内科),曾欣(同济大学附属东方医院消化内科),曾悦(上海市第

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一人民医院消化内科),张琳(河北医科大学第三医院儿科),张茹(解放军总医院第二医学中心消化内科),张婷(上海交通大学医学院附属儿童医院消化科),张晓岚(河北医科大学第二医院消化内科),张修礼(解放军总医院第一医学中心消化内科医学部),赵笛(上海市第十九医院结直肠病专科),宗晔),京都医科大学附属北京友谊医院消化内科,邹多武(上海交通大学医学院附属瑞金医院消化内科及消化内镜中心),左秀丽(山东大学齐鲁医院消化内科)

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(收稿日期:2025-07-08)

(本文编辑:张晶)

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