结节性红斑病因诊断的专家共识（2025版）

共识形成方法

本《共识》首先面向全国20个省份皮肤科、结核科、风湿免疫科、感染科、病理科等相关领域医务人员开展问卷调查和访谈，以全面了解EN病因诊断的临床需求，凝练出具有良好适用性的临床实践问题;然后基于PubMed、Embase、Cochrane、中国知网、万方数据知识服务平台系统等数据库检索文献,整合与评价EN病因诊断的相关证据，充分考量诊

<EndOfPara>断策略的获益与风险、证据质量及资源可及性等多维度特性，经过多轮讨论、修订与投票表决形成推荐意见。

本《共识》采用世界卫生组织(World Health Organization., WHO)证据质量分级和推荐强度系统(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation;简称“GRADE系统”)对证据质量和推荐强度进行分级(表1,2),并参考卫生保健实践指南的报告条目(reporting items for practice guidelines in healthcare, RIGHT)制作共识实施方案，并按方案执行，最终形成共识全文。本共识已在国际实践指南注册与透明化平台(Practice Guideline Registration for Transparency, PREPARE)进行注册(注册号:PREPAR-2025CN734)。

EN的病因及发生机制

EN的病因复杂，且其发病机制尚未明确。EN为典型的间隔性脂膜炎，即皮下脂肪组织间隔出现增厚和炎症细胞浸润。早期脂肪间隔水肿，中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润，导致活性氧形成;随后少量活化的CD $^{4}$ +T淋巴细胞浸润，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF) $\alpha$ 产生。淋巴细胞、巨噬细胞、组织细胞和多核巨细胞聚集在裂隙状或小血管周围，形成“米切尔(Miescher)放射状肉芽肿” $^{[4-5]}$，炎症可以延伸到脂肪小叶间隔周围区域 $^{[5-6]}$ 。高表达的白细胞介素(interleukin，IL)-6、IL-8、IL-12，以及生长因子(TNF- $\alpha$ -\gamma-干扰素、粒细胞集落刺激因子和单核细胞趋化蛋白-1)主要参与EN患者的中性粒细胞招募和激活$^{[1,7]}$。部分EN无明确病因称为特发性EN，其余EN则与感染、药物或系统疾病相关，称为继发性EN。EN的病因见表3。

一、感染

1.链球菌感染:咽部链球菌感染是EN的主要病因,B型溶血性链球菌所致的上呼吸道感染与EN的出现关联紧密 ${ }^{[8]}$ 。机体在感染链球菌等病原菌后，可溶性的致病菌抗原与致敏淋巴细胞相互作用，刺激机体产生特异性抗体，形成免疫复合物，该免疫复合物随血流沉积在皮下脂肪小叶间隔血管壁上，激活补体系统，产生局部炎症 ${ }^{[1]}$ 。

<BeginOfPara>2. 结核分枝杆菌感染:结核病为继发性EN的首要病因。我国是结核病高负担国家之一,结核病导致EN发生的比例也较高 $^{[9]}$ 。数据显示，结核分枝杆菌感染引起的EN发病率为6%，当评估患有继发性EN或感染相关性EN的患者时，结核分枝杆菌感染EN的发病率分别为11%或 $21\%$ [3]。结分枝杆菌感染者出现EN后诊断为活动性结核病的可能性增加，EN可能是结核病发病的征兆 $^{[10-11]}$ 。其机制有:一是结核分枝杆菌参与EN发病，其引起的脂膜炎可能为机体针对其抗原产生的迟发型皮肤超敏反应 $^{[12]}$ ,结核分枝杆菌菌体或者碎片经血液或淋巴系统播散至皮下后，大部分被免疫系统清除，残留的少许菌体抗原导致超敏反应引起皮下组织损伤 $^{[12]}$ 。二是机体感染结核分枝杆菌后或在结核病活动期，可溶性结核抗原和致敏淋巴细胞相互作用，刺激机体产生特异性抗体、形成免疫复合物，复合物随血流沉淀在皮肤、血管、黏膜等处，激活补体系统，从而产生炎症，导致局部组织坏死 $^{[11,\cdot 13]}$ 。

<BeginOfPara>3.其他感染:感染相关的病因复杂多样，除常见

<EndOfPara>的链球菌感染、结核分枝杆菌感染外，还可见于以下感染:(1)细菌和其他分枝杆菌感染:如葡萄球菌、沙门氏菌、耶尔森氏菌、布氏杆菌、麻风分枝杆菌等 ${}^{[14-16]}$ ;(2)真菌感染:如球孢子菌、组织胞浆菌、曲霉菌、酵母菌、毛发癣菌等 ${}^{[17]}$ ;(3)病毒感染:如EB病毒、巨细胞病毒、病毒性肝炎、新型冠状病毒等 ${}^{[18]}$ ;(4)支原体;(5)衣原体;(6)螺旋体;莱姆病 ${}^{[19]}$ 。梅毒;(7)立克次体;(8)寄生虫:阿米巴原虫、弓形虫等 ${}^{[20-22]}$ 。

感染所致EN的诊断流程见图1。

推荐意见1:出现EN时，应当首先判断是否由感染性疾病所导致，在结核病高发国家或地区的患者需要重点排查结核病。(2C)

二、自身免疫性/炎症性疾病

1.白塞综合征:EN是白塞综合征(Behcet's syndrome, BS)最常见的皮肤表现,可见于 15%~78%的BS患者,5.7%的BS患者以EN作为首发症状[23]。BS患者中EN的表现与经典EN类似,但红斑和水肿更为严重。另外,虽然受累部位也以双下肢为主,但全身其他部位也可出现 EN皮损 ${}^{[24]}$ 。EN作为前驱症状,可在严重的内脏器官病变之前出现,主要见于女性患者,一些患者平均在4.8年内出现BS的其他症状 ${}^{[25]}$ 。抗血管内皮细胞抗体作为一种BS诊断性标记物(敏感度为26%~48%,特异度为42%~68%),在有EN表现的BS患者中升高更为显著。抗 $\alpha$ -1C微管蛋白抗体(anti-tubulin- $\alpha$ 1C antibody)是最近通过分析BS患者循环免疫复合物成分而发现的新型诊断性抗体，也与EN等并

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 图1 感染所致结节性红斑的诊断流程

发症密切相关$^{[26]}$。

2.炎症性肠病:炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种肠道免疫异常的自身免疫疾病,主要包括克罗恩病及溃疡性结肠炎。皮肤表现是其除虹膜炎、关节炎和胃炎外最常见的肠外表现,而 EN是其中最为常见的一种皮肤表现,约4%~15%的克罗恩病患者和 3%~10%的溃疡性结肠炎患者中可出现 EN,女性多见 ${}^{[27-32]}$ 。EN可在IBD起病前数年出现，但大多数与肠病活动性相平行 ${}^{[33]}$ 。

3.系统性红斑狼疮:系统性红斑狼疮(systemic upry erythematosus，SLE)皮肤病变表现多种多样，但EN少见。国内文献报道其发生率仅为1.77%，发生机制可能与自身免疫异常导致血管炎相关[34]。SLE患者出现EN皮损可能提示为特殊类型的红斑狼疮。

<BeginOfPara>4.大动脉炎:大动脉炎(Takayasu's arteritis,TA)是累及主动脉及其一级分支的系统性血管炎。皮肤表现并不常见，其中最常见的为急性炎性结节或EN样皮损，也可出现亚急性、伴表面溃疡形成的结节状皮损，可在病程中任何阶段出现，所在位置与受累血管无关[35]。我国一项研究发现，7.8%的TA患者存在皮肤黏膜损害，EN占其中的24%，高达82%的患者出现皮肤黏膜损害时同时出现TA病情活动 ${}^{[36]}$ 。

<BeginOfPara>5.结节病:结节病是一种病因不明的多系统疾

<EndOfPara>病，其特征是在不同的器官系统中形成肉芽肿 ${}^{[37-38]}$ 。在不同的研究中，结节病的皮肤发病率在9%~37%之间。大约10%~22%的EN患者由结节病引起 ${}^{[39]}$ 。有早期研究表明，EN与结节病的良好预后相关[40]。

6.其他:结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa,PAN)是一种罕见的全身性血管炎，其特征是中小动脉的亚急性、慢性、偶发性和节段性坏死性炎症。有病例报告显示，PAN患者有多发性非溃疡性EN[41]。有病例报道其他自身免疫性疾病，如干燥综合征、类风湿关节炎、成人Still病、特发性炎症肌病及自身免疫性肝病等亦可出现EN[42]。自身免疫导致EN诊断流程见图2。

推荐意见2:排除感染或感染控制后反复发作的EN，应考虑自身免疫性疾病所导致，并完善自身免疫性疾病相关检查。(2C)

三、肿瘤

肿瘤导致的EN是副肿瘤综合征的表现，在血液系统恶性肿瘤如淋巴瘤、白血病，或实体肿瘤如结肠癌、宫颈癌、胰腺癌和肝癌、甲状旁腺癌及类癌患者中均有报道[43-48]。其中，常见的是霍奇金淋巴瘤、白血病，其余淋巴瘤如B细胞淋巴瘤、Lennert淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、T细胞丰富的B细胞淋巴瘤、十二指肠型滤泡性淋巴瘤等也有报道[49]。EN可出现在肿瘤发现之前，并与原发灶呈并行发展状态;也可以提示疾病的进展，如霍奇金淋巴瘤，

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 图2 自身免疫导致结节性红斑诊断流程

EN的发展可能反映了复发。胰高血糖素瘤可引起特异性的移行性坏死性红斑，需注意鉴别。与自身免疫性EN不同，副肿瘤性EN对非甾体抗炎药物或糖皮质激素治疗无反应。

四、药物

能引发EN的药物包括化学制剂、生物制剂及免疫检查点抑制剂、疫苗等。在药物为致病因素的患者中，皮疹通常不局限于双下肢，如发热、乏力、头痛等，停止使用相关药物，皮损会逐渐消退，一般不复发。

1.化学类制剂:磺胺类药物、口服避孕药、青霉素、溴化物，以及芳香化酶抑制剂、非甾体类抗炎药物(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NASID)可以引发EN ${}^{[50]}$ 。

<BeginOfPara>2.生物制剂及免疫检查点抑制剂:生物制剂会诱发EN,TNF- $\alpha$ 抑制剂在结节病、银屑病关节炎患者中使用可诱发EN。接受免疫检查点抑制剂，如抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)抗体、程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)及其配体(PD-L1)抑制剂等的患者也可出现EN样反应[51]。靶向药物中，小分子酪氨酸激酶抑制剂如B-Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(B-Raf proto-oncogene serine/threonine-protein kinase,

BRAF)抑制剂，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP)抑制剂等也可引起EN[52-53]。

3.疫苗:注射疫苗导致的EN虽不常见，但在使用新型冠状病毒疫苗、破伤风-白喉-无细胞百日咳联合疫苗、卡介苗、伤寒疫苗、霍乱疫苗、乙型肝炎疫苗、人乳头瘤病毒疫苗及狂犬病疫苗后出现EN的患者均有报道[54]。近几年，新型冠状病毒感染疫苗引发的EN时有报道，包括莫德纳COVID-19疫苗(Moderna)、阿斯利康疫苗(AstraZeneca)及辉瑞生物科技新冠疫苗(Pfizer-BioNTech)[55]等。患者往往在接受第一剂疫苗后伴发EN,并在几周后自行消退。患者的主要症状除EN伴随外，还包括炎症标志物的上调，间隔性脂膜炎及少量局灶性肉芽肿[52]。

五、特发性EN

<EndOfPara>55%的EN患者无明确病因,为特发性EN $^{[56]}$ 。特发性EN发病高峰年龄为15~40岁,女性好发,男女发病比例为1:4~1:5;部分女性妊娠期间可出现EN $^{[57]}$ 。根据临床表现，特发性EN可分为急性型及慢性型。急性型较为常见，呈自限性，但易复发;慢性型EN病理改变与急性型EN后期改变相似，但局灶性肉芽肿更明显[50]。值得注意的是，部分患者可能因病因未明而将其归为特发性EN，对

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 图3 其他病因所致结节性红斑诊断流程

于这部分患者，需跟踪随访。其他病因所致 EN诊断流程见图3。

推荐意见3:部分患者可能为特发性结节性红斑的早期不典型表现，需要跟踪随访，随着病程进展，可能为病因明确的EN。(2C)

EN的病理表现及鉴别诊断

一、EN的病理表现

EN可能是由于不同的抗原(内部和外部)诱发的迟发型超敏反应，引起免疫复合物沉积在皮下脂肪间隔的小静脉 $^{[5-6,56]}$。EN典型组织病理学表现为间隔性脂膜炎，炎症反应位于真皮与皮下组织交界处，按照病程进展，分为3个阶段。

1.早期:主要为小叶间隔的炎症反应，小叶间隔水肿，小血管扩张，周围散在，或灶状淋巴细胞、组织细胞、中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润，也可伴有少量红细胞外渗。

2.充分发展阶段:小叶间隔增宽，小血管增多，较大量以淋巴细胞为主的炎细胞浸润，可伴有组织细胞、多核巨细胞和中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润。炎症反应常延伸至间隔周围的脂肪小叶，亦可出现间隔性脂膜炎和小叶性脂膜炎的混合表现，部分脂肪小叶周边出现围绕裂隙呈栅栏状排列的组织细胞和多核巨细胞，亦称“Miescher”结节。

3.晚期:脂肪间隔增厚，纤维化，炎症细胞明显减少。

二、EN病理的鉴别诊断

<BeginOfPara>病理表现为间隔性脂膜炎的鉴别诊断如下:

1.血管炎累及皮下:血管炎更易累及真皮血管，严重可累及皮下脂肪间隔。

2.浅表性血栓性静脉炎:主要累及静脉且伴有血栓形成，脂肪小叶很少或不受累。

3.皮肤结节性多动脉炎:累及真皮下部和皮下脂肪间隔内的肌性动脉。

4.硬红斑:为小叶性脂膜炎，脂肪间隔和小叶中可伴有中等大小的血管白细胞碎裂性血管炎。

推荐意见4:临床诊断疑似为EN时，推荐对皮肤行充分的病理活检，取材需深达皮下，镜下出现典型的间隔性脂膜炎或Miescher放射状肉芽肿，高度提示EN诊断。(1B)

EN的病因诊断要点

一、病史询问

1.EN出现的时间及持续时间。

2.伴随症状如发热、咽痛、咳嗽、乏力、体质量减轻、肌肉酸痛、口腔溃疡及生殖器溃疡、腹痛、腹泻、关节痛等。

3.既往史:消化系统疾病、肿瘤、风湿性疾病、相关药物使用等病史。

4.家族史:家族中有无类似疾病、风湿免疫性疾病、肿瘤性疾病等病史。

5.流行病学:近期有无发热患者接触史、结核病高发地区居住史、结核病或麻风病患者接触史及其他疫区居住史等。

二、体格检查

1.双侧对称性皮下压痛性结节红斑,主要位于

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胫前区域，少数见于躯干及四肢，直径为1~5cm不等，呈现出瘀伤。

2.有无淋巴结肿大、关节肿大、咽部扁桃体肿大、其他类型皮疹等体征。

3.有无心脏杂音、肺部啰、肝脾肿大等。

三、相关检查

血常规、尿常规、红细胞沉降率、C、反应蛋白、降钙素原、血培养、咽拭子培养、抗链球菌溶血素O滴度、胸部X线摄片/胸部CT、淋巴结活检等。结核病流行地区或胸部X线摄片异常患者，应进行痰涂片抗酸染色、分枝杆菌培养、结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test，TST)或 $\gamma$ -干扰素释放试验(interferon-gamma release assay，IGRA)。腹泻、腹痛或其他胃肠道不适，应进行粪便常规、粪便培养和粪便寄生虫检查。育龄妇女应进行血人绒毛膜促性腺激素检测。必要时应进一步行皮肤活检 $^{[1]}$。

推荐意见5:出现常见EN症状时，首先应初步鉴别其病因，再至相应科室进一步诊断，如仍诊断不清，建议进一步行皮肤活检，请皮肤科相关专家会诊，决定治疗方案。(2C)

推荐意见6:若排除与肿瘤和药物相关因素导致的EN，仍无法明确病因时，应进行多学科会诊(风湿免疫科、感染科、皮肤科、肿瘤科、病理科、血液科、药剂等学科)，以确定最可能的诊断。(2C)

总结

EN病因复杂，机制尚不完全明确，临床确诊困难，但在治疗上病因明确的 EN可针对性地给予治疗，通常预后较好。EN可能为系统性疾病的征兆，一定程度上预示着一些疾病，如何在临床上根据提示做到正确评估，找到确切的病因，治疗上做到个体化原则，目前仍没有清晰的线路图。因此，亟待多学科医务工作者加强密切合作，广泛开展临床队列研究，尤其是前瞻性随机对照研究，可望获得高的循证医学证据，以进一步科学规范指导临床实践。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

共识专家组组长:张培泽(深圳市第三人民医院肺病四科)、王庆文(北京大学深圳医院风湿免疫科)、邓国防(深圳市第三人民医院肺病二科)

<BeginOfPara>执笔者:张培泽(深圳市第三人民医院肺病四科)、王庆文(北京大学深圳医院风湿免疫科)、邓国防(深圳市第三人

<EndOfPara>民医院肺病二科)、史怀芳(深圳大学医学部)、韩婷婷(湛江中心人民医院重症医学科)、

共识专家组(按拼音顺序排序):蔡月明(北京大学深圳医院风湿免疫科)、陈光星(广州中医药大学第一附属医院白云医院风湿免疫科)、陈韧(汕头市澄海人民医院风湿内分泌科)、陈亮(广州市胸科医院)、陈晓红(福建省福州肺科医院/福建省福州结核病防治院)、陈新鹏(深圳市风湿病专科医院风湿病专科、成志强(深圳市第三人民医院病理科)、初乃惠(首都医科大学附属属北京胸科医院结核科)、邓国防(深圳市第三人民医院肺病二科)、高旭(北京大学深圳医院风湿免疫科)、韩婷婷(湛江中心人民医院重症医学科)、洪小平(深圳市人民医院风湿免疫科)、黄海(武汉市肺科医院呼吸与危重症医学科)、黄华(江西省九江市第三人民医院结核科)、黄建林(中山大学附属第六医院风湿免疫科)、霍月红(大同市第五人民医院风湿免疫科)、李博(深圳市龙华区人民医院风湿免疫科)、李春(北京大学人民医院风湿免疫科)、李敬杨(中南大学湘雅医学院附属株洲医院风湿免疫科)、李剑鹏(广西壮族自治区梧州市第三人民医院肺病科)、李娟(南方医科大学南方医院风湿免疫科)、卢洪洲(深圳市第三人民医院)、罗江洪(赣南医科大学公共卫生与健康管理学院)、邵凌云(复旦大学华山医院感染科)、施春花(江西省人民医院风湿免疫科)、史怀芳(深圳大学医学部)、覃立芬(深圳市大鹏新区医疗健康集团)、王炳彦(《中华风湿病学杂志》编辑部)、王庆文(北京大学深圳医院风湿免疫科)、王洋(深圳市人民医院病理科)、王玉香(深圳市第三人民医院肺病二科)、王育凯(汕头市中心医院风湿科)、吴迪(福建省福州肺科医院/福建省福州结核病防治院)、吴华香(浙江大学医学院附属第二医院风湿免疫科)、吴锐(南昌大学第一附属医院风湿免疫科)、肖长虹(南方医科大学中西医结合医院风湿科)、杨桂林(深圳市人民医院感染科)、于波(北京大学深圳医院皮肤科)、袁静(深圳市第三人民医院感染科)、臧长海(山西省临床检验中心检验科)、詹锋(海南省人民医院风湿免疫科)、张国良(深圳市第三人民医院中医科)、张江林(深圳市人民医院皮肤科)、张培泽(深圳市第三人民医院肺病四科)、张振颖(香港大学深圳医院皮肤科)、赵曼曼(深圳大学医学部)、赵岩(北京协和医院风湿免疫科)、郑红梅(《中华风湿病学杂志》编辑部)、周琳(广东省人民医院)、周继豪(深圳市人民医院感染科)

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(收稿日期:2025-05-13;网络出版日期:2025-08-12)

(本文编辑:郭萌)

推荐意见与 GRADE 证据分级