新生儿乳糖不耐受诊断和治疗专家共识（2025年）

一、共识制订方法

1.目标人群：足月新生儿及校正胎龄 5.撰写和外审：2024年4月12日立项，2024年5月3日完成注册并组建共识专家组，2024年6月10日完成临床问题收集，2024年7月2日完成文献检索，2024年10月18日完成证据评价整合。2025年1月7日完成第1稿，历经工作组的多次研讨、修改、补充检索并补充重要参考文献，于2025年4月27日修改完成后投稿。 6.传播和更新：本共识拟依托《中华新生儿科杂志》平台进行传播，并将根据证据和政策的改变，每5年左右予以更新。

二、推荐意见

（一） 新生儿LI的症状识别 推荐意见1：新生儿LI临床表现多样且无特异性，常表现为肠绞痛、腹胀、肠鸣音亢进、腹泻、溢奶、烦躁不安、粪便性状改变及酸臭味等，应及时识别以便进一步诊治。（C1） LI的临床症状包括消化道症状和全身症状 ［ 7 ］ ，新生儿主要表现为消化道症状。最近一项纳入了113例6月龄内LI婴儿的回顾性研究指出，腹胀、肠绞痛、腹泻、恶心、烦躁不安是患儿常见的消化道症状，且超过一半的患儿在新生儿期发病（56.7%），56.6%的患儿粪便性状介于固体和液体之间，30.1%的患儿粪便中有血丝，但未对新生儿病例数据进行单独描述 ［ 8 ］ 。叶环等 ［ 9 ］ 一项纳入新生儿病房154例乳糖酶缺乏患儿的前瞻性观察性研究中，42例（27.3%）诊断LI，常见临床症状包括奶后肠鸣音亢进（76.2%）、呕吐（71.4%）、腹泻（66.7%）。患儿还可表现为奶后及排便前哭闹不安（排便后好转），粪便黄色或青绿色蛋花样或稀糊状，可夹有奶瓣、泡沫，常有酸臭味 ［ 4 ， 10 , 11 , 12 ］ 。需要注意的是，早产儿与足月儿的LI临床表现存在差异，但以上报道多以足月儿或近足月儿为研究对象。查新祎等 ［ 13 ］ 进行了一项对155例胎龄≤34周LI早产儿干预治疗的多中心前瞻性RCT，LI早产儿入组时56.1%合并腹胀、21.9%合并吐奶，但腹泻症状不明显。 近期一项关于新生儿专科门诊医生的多中心调查显示，超过一半的医生认为门诊就诊的LI新生儿以早产儿多见，常见临床表现为腹泻、溢奶/吐奶/腹胀、不明原因哭闹 ［ 14 ］ 。新生儿生长发育迅速，对各种营养素需求量较大，LI引起的腹泻可能引起肠黏膜损伤，进一步加重腹泻且迁延不愈，可能引起新生儿不明原因哭闹、肛周皮肤损伤，影响体重增长、钙磷吸收等 ［ 1 ， 3 ， 11 ， 15 ］ 。因此，应重视对新生儿LI的识别。 （二） 新生儿LI的诊断与鉴别 推荐意见2：对于有LI症状的新生儿，可采用粪便还原糖试验或尿半乳糖测定进行初筛。（C1） 推荐意见3：对于有LI症状的新生儿，积极排除其他疾病的同时，可通过诊断性回避试验进行临床诊断。（GPS） 美国国立卫生研究院（National Institute of Health，NIH）共识会议将“乳糖吸收不良的个体摄入单剂量乳糖进行盲法激发试验后出现胃肠道症状，且该个体摄入安慰剂不出现这些症状”作为LI的诊断标准 ［ 16 ］ 。“盲法多剂量激发”不仅可以明确乳糖消化耐受情况，还可以确定个体可以“安全”食用的乳糖量。然而在临床实践中，难以对新生儿LI患儿进行盲法试验。LI有多种直接和间接检验方法，如空肠黏膜活检、基因检测、口服乳糖耐受性试验、氢呼气试验 、粪便pH值测定等。 1.粪便还原糖试验：当乳糖酶缺乏时，未被肠道乳糖酶分解吸收的乳糖进入结肠，部分乳糖随粪便排出。粪便还原糖可反映乳糖分解情况，检测方便、快捷 ［ 17 , 18 ］ ，是国内医院筛查新生儿LI常用的检查方法 ［ 14 ］ 。粪糖主要存在于粪液中，如果取样时粪液被尿布吸收或时间过长，粪糖被细菌分解可能导致结果假阴性。 2.尿半乳糖测定：乳糖经小肠中乳糖酶分解后生成半乳糖，半乳糖多数在尿中排出，通过测定尿中半乳糖可间接反映乳糖酶活性。当无法在尿液中检测到半乳糖时，提示体内没有乳糖酶，即LI阳性。该方法操作简单，是国内医院筛查新生儿LI常用的检查方法 ［ 14 ］ 。采用尿半乳糖测定有助于新生儿快速筛查LI，对临床诊断有积极指导价值 ［ 19 , 20 , 21 , 22 ］ 。需要注意的是，新生儿特别是早产儿多为发育型LI，乳糖酶活性并未完全消失，尿液中可能检测到尿半乳糖而出现假阴性结果。 3.诊断性回避试验：我国目前新生儿LI的检查存在方法少、特异度和敏感度欠佳的情况，许多医院尚未常规开展LI相关检验项目 ［ 14 ］ ，许多临床医生仅能通过临床症状诊断，即进食正常乳糖含量的乳类不久即出现LI症状的新生儿，积极排除其他疾病的同时，添加乳糖酶或更换低/无乳糖配方奶后LI症状短期内出现好转，暂停乳糖酶或喂哺正常乳糖含量配方奶后LI症状再次出现，则考虑诊断LI ［ 23 ］ ，这与NIH共识会议中确诊LI的“盲法激发试验”思路一致 ［ 16 ］ 。 4.其他检测方法：粪便pH值测定简单方便，但对新生儿的研究显示，粪便pH测定在新生儿LI诊断的敏感度和特异度不高，诊断指导价值不大 ［ 13 ， 20 ， 24 ］ 。空肠黏膜活检成本高、有创、操作难度大 ［ 10 ］ ；基因检测主要用于预测乳糖吸收不良和乳糖酶非持续，地域差异大 ［ 25 ］ ；口服乳糖耐受性试验需要在特定时间内在口服一定量乳糖后检测血糖水平，需要有创操作 ［ 3 ， 10 ］ ；氢呼气试验耗时长、家长接受度不高，且有报道显示，无任何LI症状的健康新生儿和早产儿呼出气中也有氢气 ［ 26 , 27 , 28 , 29 ］ 。由于这些局限性，不推荐作为新生儿LI的初筛检查项目。 推荐意见4：新生儿LI以消化系统症状为主要临床表现，需与坏死性小肠结肠炎、牛奶蛋白过敏、感染性腹泻、胃肠道畸形、胃食管反流及喂养不耐受等疾病相鉴别。（GPS） 新生儿LI以消化系统症状为主要临床表现，其部分症状与多种胃肠道疾病如坏死性小肠结肠炎、牛奶蛋白过敏、感染性腹泻、胃肠道畸形、抗生素相关性腹泻、胃食管反流及喂养不耐受等相似，且经常交互重叠或继发共存。除了粪便还原糖试验或尿半乳糖检测等初筛检查外，还可通过临床症状、其他辅助检查等进行鉴别。 1.新生儿坏死性小肠结肠炎：新生儿坏死性小肠结肠炎患儿全身症状重，可能出现活动减少、反复呕吐、皮肤苍白、休克、明显肉眼血便等严重表现以及腹膜炎体征，而LI患儿一般状态良好，肉眼血便相对较少见；在影像学方面，新生儿坏死性小肠结肠炎患儿腹部 X 线片、腹部超声可能出现肠腔扩张、肠袢固定、肠壁积气、门静脉积气、腹腔积液、气腹等征象，而LI患儿通常不伴有影像学改变；实验室检查方面，新生儿坏死性小肠结肠炎患儿通常出现中性粒细胞减少、血小板减少同时伴有非特异性炎症指标的升高 ［ 30 ］ ，LI患儿则无上述表现。 2.牛奶蛋白过敏：新生儿牛奶蛋白过敏是最常见的新生儿食物过敏性疾病，是机体对牛奶中部分蛋白质分子发生的免疫反应，消化系统症状与LI相似，且可能与LI共存 ［ 23 ］ 。新生儿牛奶蛋白过敏还可能伴有特应性皮炎、湿疹等非消化系统症状。可以通过诊断性回避试验、粪便还原糖试验或尿半乳糖测定等方法鉴别；此外，当一种疾病不能完全解释临床症状时，需警惕二者同时存在的可能性 ［ 31 , 32 ］ 。 3.感染性腹泻：感染性腹泻通常由肠道病毒和细菌感染引起，常伴或不伴呕吐、肠鸣音亢进、发热等症状，多为水样便、脓性或脓血便；也可继发出现新生儿LI。感染性腹泻的辅助检查可出现血常规白细胞异常、C反应蛋白或降钙素原升高，粪便常规有大量白/红细胞，粪便细菌培养或病毒分离阳性 ［ 32 , 33 ］ 。 4.胃食管反流及先天性胃肠道发育畸形：胃食管反流、先天性巨结肠、肠套叠、肠扭转、短肠综合征、胎粪性肠梗阻也可表现为呕吐、腹胀、肠鸣、腹部不适、腹泻等症状，可以通过腹部X线、胃肠道超声等方法初步与新生儿LI鉴别。在排除器质性疾病及其他严重疾病的前提下，常规治疗无效时，可行LI诊断性回避试验鉴别。 5.喂养不耐受：喂养不耐受通常是通过胃残余量、腹胀及呕吐或喂养的结局指标进行评价，尚无国际统一的诊断标准，国内“胃残余量超过前一次喂养量的50%，伴有呕吐和（或）腹胀”或“喂养计划失败，包括减少、延迟或中断肠内喂养”即可诊断喂养不耐受 ［ 34 ］ 。喂养不耐受临床症状与LI十分相似且常同时存在，鉴别难度较大，可以通过诊断性回避试验、粪便还原糖试验或尿半乳糖测定等方法鉴别。 （三） 新生儿LI的治疗 新生儿吸收的乳糖及其代谢产物，在某些情况下不仅可以改善肠道微生态、促进肠道蠕动、帮助机体改善钙磷吸收，还可以促进大脑和神经系统发育 ［ 35 , 36 , 37 ］ 。乳糖酶位于肠绒毛尖端，肠道损伤时易引起继发性乳糖酶缺乏；乳糖酶缺乏在早产儿十分普遍，胎龄34周的早产儿出生时乳糖酶活性约为足月儿的30% ［ 38 ］ 。由于LI存在自限性的特点，如果新生儿（特别是足月儿）LI的症状十分轻微，不一定需要积极干预；但如果新生儿肠绞痛、腹胀、肠鸣音亢进、腹泻、溢奶、烦躁不安等LI症状明显，特别是喂养、睡眠、生长发育、肛周皮肤受到明显影响时，应予以排查相关疾病并积极干预。新生儿LI的治疗原则主要是限制乳糖摄入或添加乳糖酶制剂并积极对症治疗，以改善患儿症状、降低相关并发症发生风险，在症状显著改善、自身乳糖酶活性恢复后，逐渐减停乳糖酶制剂或恢复乳糖正常摄入 ［ 3 ， 39 ］ 。 推荐意见5：母乳喂养的新生儿LI，首选继续母乳喂养并添加乳糖酶制剂治疗。（A1） 推荐意见6：正常乳糖含量配方奶喂养的患儿，推荐添加乳糖酶制剂或更换低乳糖配方奶作为初始治疗方案。（B1） 研究报道，母乳喂养或配方奶喂养的早产儿给予乳糖酶制剂补充均不增加新生儿坏死性小肠结肠炎等疾病风险，没有发现明显的不良反应 ［ 15 ， 40 ］ 。陈园园等 ［ 41 ］ 一项纳入117例胎龄≤34周LI早产儿的非随机多中心报道，添加乳糖酶制剂可以有效治疗新生儿LI、促进体重增长，不应放弃母乳喂养。2021年《新生儿重症监护室母乳使用专家共识》 ［ 42 ］ 对于乳糖酶缺乏引起的早产儿喂养不耐受建议添加乳糖酶制剂。这与《儿童轮状病毒胃肠炎预防诊疗专家共识（2020年版）》 ［ 43 ］ 、《早产儿肠内营养管理专家共识（2024年）》 ［ 44 ］ 和《Chinese clinical practice guidelines for acute infectious diarrhea in children》 ［ 31 ］ 推荐意见基本一致。国际小儿胃肠病学、肝病学和营养学学会联合会工作组发布的《非营养不良儿童急性腹泻管理的建议》 ［ 33 ］ 中亦指出，小于6月龄的急性腹泻婴儿应继续母乳喂养，仅腹泻>14 d婴儿需要无乳糖配方奶喂养。基于母乳喂养对新生儿有诸多优势，应积极推广母乳喂养，目前国内外针对母乳喂养的新生儿LI患儿的初始治疗均不建议轻易放弃母乳喂养，可添加乳糖酶制剂以减轻LI症状 ［ 2 ， 7 ］ 。 研究表明含乳糖配方奶喂养时添加乳糖酶制剂 ［ 13 ， 15 ， 40 , 41 ， 45 ］ 和无乳糖配方奶喂养均可以有效改善LI患儿症状 ［ 46 ］ 。肠绞痛被认为与LI密切相关 ［ 47 ］ ，有研究报道使用无/低乳糖、部分水解奶配方喂养可以有效减少婴儿肠绞痛、吐奶、排便次数 ［ 48 , 49 ］ 。无乳糖配方奶是目前LI婴幼儿常用的治疗方法之一，但长期使用可能影响钙吸收和神经发育 ［ 50 ］ 。更换无乳糖配方奶虽可暂时缓解LI症状，但回避乳糖不利于诱导新生儿自身乳糖酶活性和分泌 ［ 51 , 52 ］ ，症状显著改善后还需转奶。陈园园等 ［ 41 ］ 报道，使用母乳/早产儿配方奶添加乳糖酶制剂治疗的LI早产儿体重生长优于无乳糖深度水解奶或氨基酸奶喂养者。李晓艳等 ［ 53 ］ 进行的一项针对LI早产儿的病例对照研究发现，添加乳糖酶制剂的早产儿配方奶组主要生长发育指标、营养指标均优于无乳糖配方奶组。因此，正常乳糖含量配方奶喂养的LI新生儿不推荐常规使用无乳糖配方进行初始治疗，应先尝试添加乳糖酶制剂或更换低乳糖配方奶干预。混合喂养新生儿发生LI的初始干预方案可以在进食母乳时添加乳糖酶制剂，进食正常乳糖含量配方奶时添加乳糖酶制剂或更换低乳糖配方奶。此外，如初始干预后LI症状改善不理想，排除其他病因后，可考虑短期使用无乳糖配方奶，症状显著好转后逐渐过渡到正常乳糖配方奶。 推荐意见7：新生儿LI的治疗时间根据临床症状的转归进行个性化调整，一般干预时间≥2周。（B1） 国内3项针对胎龄≤34周LI早产儿的前瞻性RCT发现，使用乳糖酶制剂干预1周后，LI症状仅部分得到缓解，干预2周后LI症状较对照组显著缓解，干预结束时平均校正胎龄为33~34周 ［ 13 ， 41 ， 45 ］ 。Kien等 ［ 54 ］ 研究发现，胎龄30~32周早产儿在生后2周时结肠菌群对乳糖的分解能够在很大程度上弥补因乳糖酶缺乏对乳糖吸收的影响。Erasmus等 ［ 40 ］ 一项针对胎龄≤34周早产儿的双盲RCT，添加乳糖酶干预约2周时体重增长速度/血清白蛋白水平显著高于对照组，但在平均校正胎龄34周以后继续添加乳糖酶干预并无临床获益。多种原因引起的肠道黏膜损伤导致继发性乳糖酶缺乏 ［ 3 ］ ，一般需修复数周至数月后才能分泌足量的乳糖酶 ［ 1 ］ ，个别特殊患儿（如合并短肠综合征）需要干预的时间可能更长 ［ 55 ］ 。 由于发育型和继发型LI乳糖酶缺乏程度不一 ［ 2 ］ ，推荐治疗时间应根据临床症状转归进行个性化调整。结合相关研究发育型LI的干预时间及继发型LI肠道恢复时间，推荐治疗时间一般≥2周。值得注意的是，延长干预时间不能增加临床获益，反而会增加医疗成本和家长经济负担 ［ 40 ］ 。为平衡治疗效果同时避免过度医疗，实现个体化、精准化的医疗管理目标，LI新生儿如果临床症状已显著改善且校正胎龄>34周，应持续动态监测临床症状，遵循循序渐进的原则，逐渐减停相关干预措施。 推荐意见8：不推荐常规使用无乳糖配方奶预防早产儿LI。（B1） 早产儿乳糖酶缺乏发生率很高，但是有LI症状的比例相对较低，可能是因为早期喂养等手段可以促进乳糖酶活性增加 ［ 51 , 52 ］ ，结肠菌群对乳糖的分解能够在很大程度上弥补因乳糖酶缺乏影响的乳糖吸收 ［ 54 ， 56 ］ ，而LI的症状通常在乳糖酶活性百分比低于50%时出现 ［ 57 ］ 。有小样本研究报道显示，即使是极早产儿，在开始喂养后5 d内，乳糖的肠道水解率亦超过98% ［ 58 ］ 。相对于早产儿配方奶，无乳糖配方奶因缺失乳糖营养成分，热卡偏低，脂肪、蛋白质和微量元素含量低，常规预防性使用会大大增加营养不良的发生风险并影响神经系统发育 ［ 50 ］ 。我国《早产儿喂养不耐受临床诊疗指南（2020）》 ［ 34 ］ 、《特殊情况的早产儿肠内营养管理专家共识（2024年）》 ［ 59 ］ 均不推荐常规使用无/低乳糖配方奶或乳糖酶制剂预防喂养不耐受。 推荐意见9：具有β-半乳糖苷酶活性的益生菌可以用于新生儿LI的辅助治疗。（C2） 近年越来越多的研究表明，促进表达β-半乳糖苷酶活性的益生菌肠道定植，可以提高新生儿对少量乳糖的耐受性，可能是辅助治疗LI的有效手段 ［ 36 ］ 。表达β-半乳糖苷酶的菌株包括双歧乳杆菌亚种、嗜酸乳杆菌、短乳杆菌、干酪乳杆菌、植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、唾液乳杆菌、乳酸乳球菌、嗜热链球菌等 ［ 7 ］ 。近期两项系统综述 ［ 36 ， 60 ］ 及我国2024年发布的《乳糖不耐受与科学饮奶专家共识》 ［ 61 ］ 均指出补充益生菌对辅助治疗LI具有积极的影响，可以改善临床症状，但是纳入文献的研究对象均为儿童或成人，没有专门针对新生儿的研究报道。对于早产儿（特别是极/超早产儿）补充益生菌的潜在风险一直存在争论，如全身感染、过度免疫激活、抗生素耐药基因转移和有害代谢活动等。因此，考虑到复杂且高度个体化的临床过程以及发生潜在不良反应的严重性，仍有必要对早产儿（特别是极/超早产儿）补充益生菌采取谨慎的态度，需要更多精细化的高质量研究以充分论证其安全性及有效性。 （四） 乳糖酶制剂干预的安全性和有效性 推荐意见10：推荐使用有安全性和有效性循证医学证据的乳糖酶制剂治疗新生儿（尤其是早产儿）LI。（GPS） 医疗安全问题一直是大家关注的重要问题。目前国内外对于特殊配方奶均有严格的标准和准入制度，但乳糖酶制剂属于食品、保健品类别，其开发、制造和分销过程缺乏制药行业的严格监管。国内外多项研究 ［ 13 ， 40 , 41 ， 45 ， 53 ］ 均将乳糖酶制剂添加到早产儿配方奶或母乳中，具有良好的耐受性，没有发现明显的不良反应，还可有效缓解早产儿LI相关的临床症状，避免更换奶的种类、减轻家长焦虑等 ［ 13 ， 41 ， 45 ］ 。然而，新生儿（特别是早产儿）各系统不成熟，对摄入的各种食物、药物具有更高的安全性需求。市面上乳糖酶制剂产品种类繁多，但许多制剂缺乏应用于新生儿（特别是早产儿）的安全性、有效性的循证医学证据。因此，鉴于新生儿（尤其是早产儿）的特殊性，推荐临床选择具有安全性和有效性循证医学证据的乳糖酶制剂用于治疗新生儿LI。 新生儿LI诊断与治疗流程见 图1 。 图1新生儿LI诊断与治疗流程图\n注:LI为乳糖不耐受\n

三、本共识的局限性

本共识的局限性包括：（1）纳入的文献质量欠佳，新生儿LI诊疗相关的RCT或系统评价等高质量证据较少；（2）由于缺乏高质量证据，本共识形成的多数推荐意见级别不高，今后需要进行大样本RCT研究，进一步探讨新生儿LI具体干预时间、LI预防性干预对极/超早产儿是否可以最终获益；（3）关于益生菌对新生儿LI的防治作用，还需要进一步开展针对新生儿人群的 RCT，评估益生菌制剂的最佳开始时间、剂量、持续时间和成分对结局的影响。 （王政力 韩树萍 林新祝 武辉 许玲芬 唐军 郝薇 余超 史源 周文浩 执笔） 参与本专家共识讨论的专家（略） 引用本文 中华医学会儿科学分会新生儿学组,国家儿童健康与疾病临床医学研究中心（重庆）,中华新生儿科杂志编辑委员会. 新生儿乳糖不耐受诊断和治疗专家共识（2025年）[J]. 中华新生儿科杂志（中英文）,2025,40(09)：513-521.DOI:10.3760/cma.j.cn101451-20250427-00144. 扫码关注 守护新生

推荐意见与 GRADE 证据分级