专家共识丨高能X射线FLASH照射临床前研究专家共识

一 X-FLASH加速器束流和剂量参数监测

放射剂量学是放射治疗的基础，剂量的精确测定是X-FLASH照射临床前实验的基础性保障。考虑到各实验中心装置和技术条件的差异，X-FLASH照射目前缺乏统一的剂量学标准，本共识将针对细胞和小动物X-FLASH实验所需物理技术条件提出参考性建议。 1．剂量学设备的选择、维护和检测 本共识剂量学设备主要包括相对剂量监测(束流监视)和绝对剂量测定(吸收剂量测量)设备。 X-FLASH束流监测是确保X-FLASH照射辐射剂量准确性和治疗安全性的关键环节，其核心目标是实时验证射线束的能量、剂量率、均匀性、对称性等参数是否符合治疗计划要求，并在束流输出达到预设值时关停束流。束流监视器是X-FLASH设备内部最重要的计量硬件，是照射过程中相对剂量修正和控制的计量手段。X-FLASH临床前实验中的束流监测可通过在束流内放置透射电离室，或者在束外放置监视探测器的方法开展。束内监视器用于小动物精准剂量的控制，束外监视器用于控制环境剂量，可用于观察散射线的情况，但不与小动物受照射剂量直接相关。通常需同时配备两套独立的监视器系统。传统放疗通常使用平板型穿透气体电离室，其约在100 μs内接受超过0.1 Gy剂量就会出现饱和效应。X-FLASH束流监视器位置的剂量率会大于上述值，需配备专用的X-FLASH束内监视探测器，如X-FLASH专用穿透电离室、闪烁体探测器、半导体探测器等。根据X-FLASH照射实验需求，建议使用透射型探测器作为剂量监视探头。透射探测器应具备不小于两个独立通道(使用其他非透射探测器作为辅助时，可只有一个通道)，具有监视剂量分布对称及非对称变化的功能。探测器探头及电子学系统应具有与加速器脉冲结构相匹配的响应时间性能，在剂量过阈后立即关停束流，并可监视单个宏脉冲的剂量及时间宽度。建议使用全数字化的采集系统，以监视每个FLASH射束的宏脉冲形状等信息。束流监视系统在所有临床前实验的工况下(宏脉冲频率、宏脉冲高度、宏脉冲宽度)应具有良好的探测效率一致性，各种工况下吸收剂量与监视器跳数的比值 R应在实验前进行标定。固定工况下应具有 R 2>0.999的剂量线性，重复性的变异系数小于1%。实验前，需提前标定参考点吸收剂量与监视器跳数之间的关系。束外监视器是指探头安装在X射线束斑外的监视器，通常用于监视射束泄漏剂量的情况，也可以对射束的特征进行间接测量。由于泄漏剂量比例较低，束外监视器探头受照剂量率显著小于束内探头，且可以通过调整距离和角度对探头受照剂量率进行调整，因此多数现有剂量探测器都可用于束外监视器。但束外监视是一种间接测量方法，受各种干扰因素影响，特别容易受到不同样品的散射剂量干扰，在更换不同样品时需谨慎评估其对监视器探头的影响。 监视器探头的输出电信号经过前端放大电路放大后，进入硬件反馈电路进行滤波、积分、数字化和比较等分析，最终输出控制信号给加速器控制系统以进行束流调整或关停等动作。需要关注的信号特征包括束流积分值(跳数)、束斑对称及非对称变化、瞬时剂量率、平均剂量率、双通道监视器的一致性等。 2．剂量监测设备维护与检测 剂量监测设备需要开展定期的检查和维护，建议交付时对其测量重复性、剂量线性、剂量率线性等关键性能进行检测，包括射野的平坦度、对称性以及安全联锁功能验证，并每月进行相关参数的月检。通常重复性要求在±1%以内，剂量线性在±2%以内，剂量率线性在±5%以内。具体测量计算方法可参考GB 15213-2016的相关内容。考虑到当前X-FLASH设备现状，对相关参数做出如下建议，并在每次实验前对剂量监测设备进行测试，确定其工况正常(表1)。 表1 X射线FLASH加速器设备状态检查清单\n Table 1 Checklist for beam parameters of the linear accelerators for the X-FLASH\n<table>\n <tr>\n <td>检测项目</td>\n <td>检测标准(%)</td>\n <td>检测方法</td>\n </tr>\n <tr>\n <td>剂量稳定性a</td>\n <td><2</td>\n <td>使用EBT系列胶片或X-FLASH专用探测器,放置在相同位置使用同样参数进行多次照射,环境温度波动<±1℃,记录每一次照射的剂量值,建议照射次数超过5次,计算最大值与最小值的差</td>\n </tr>\n <tr>\n <td>剂量均匀性a</td>\n <td><8</td>\n <td>使用EBT系列胶片,置于模块下5cm位置处,照射后扫描80%射野区域,将扫描范围划分为5x5个网格点,读取剂量值,计算标准差除以平均值</td>\n </tr>\n <tr>\n <td>剂量线性率a</td>\n <td><2</td>\n <td>使用X-FLASH专用探测器,放置在相同位置,仅更改加速器跳数,分别测量理论输出剂量为0.5、1、2、5、10、20Gy,读取剂量值。0.5Gy剂量测量建议重复5次,其他剂量建议重复3次,取平均值</td>\n </tr>\n <tr>\n <td>剂量率线性a</td>\n <td><5</td>\n <td>使用X-FLASH专用探测器,放置在相同位置,仅更改加速器跳数,分别测量理论输出剂量为0.5、1、2 、5、10、20Gy,读取剂量值除以脉冲时间(使用X-FLASH专用探测器,放置在相同位置,设置剂量为2Gy,分别以0.1、10、40、100、200Gy/s进行照射,示波器测量实际照射时间,计算剂量率)</td>\n </tr>\n <tr>\n <td>射束平坦度b</td>\n <td><8</td>\n <td>使用EBT系列胶片,置于模块下5cm位置处,照射后扫描射束范围80%区域,平坦度(%)= (D_ max-D_ min)/(D_ max+D_ min)x100%</td>\n </tr>\n <tr>\n <td>射束对称性b</td>\n <td><3</td>\n <td>使用EBT系列胶片,置于模块下5cm位置处,照射后扫描射束范围80%区域,以1mm为步长,选择对称轴上的点,计算偏差,对称性(%)=|D_ left/D_ right-1|x100%</td>\n </tr>\n <tr>\n <td>射束百分深度曲线b</td>\n <td><3</td>\n <td>使用EBT系列胶片,与射束平行放置于中心轴位置,两侧放置固体水模块,厚度大于30cm,测量中心轴剂量曲线,与基准曲线作对比</td>\n </tr>\n <tr>\n <td>半影宽度(mm)b</td>\n <td><15</td>\n <td>使用EBT系列胶片,置于模块下5cm位置处,照射后计算20%~80%剂量处的宽度</td>\n </tr>\n</table>\n\n注:&#34;检测节点为每日实验前、设备维护后、设备重启后;b检测节点为每月一次或设备维护后;以上检测标准的最大值是在射野为20cm×20cm，源轴距为95cm处所测得\n 3．X-FLASH剂量测量 X-FLASH照射剂量测量是放射治疗质量保证的关键环节，核心目的是确保小动物接受的照射剂量准确符合治疗计划。剂量测量主要采用剂量计(主要分为离线和在线两种)，将剂量计探头放置在模拟样品或者标准水模(水箱)的目标位置，进行辐照并离线/在线读取探头的信号，并与标准辐射场标定的值进行比对，即可得到可追溯的绝对剂量值。 X-FLASH剂量测量设备(离线、在线)考虑到X-FLASH照射的超高剂量率特性，在使用剂量测量设备时需十分注意其剂量率响应特征。离线剂量计通常对剂量率不敏感，如辐射变色胶片、丙氨酸、热释光等，实验证明，在FLASH和常规工况下的剂量响应曲线基本一致。EBT系列胶片是最常用的离线FLASH剂量计，其精度较高、体积小、可以获取剂量分布。根据既有经验，EBT系列胶片本身对保存湿度、温度十分敏感。建议胶片的保存、使用、校准、数据读出采纳美国医学物理学家协会(AAPM)TG-235号报告推荐。建议使用锋利的剪刀或裁纸刀切割成矩形，避免切割成正方形和圆形，以减少误差。在选择读出系统时，建议使用平板扫描仪对辐照后的胶片进行扫描，根据应用需求选择合适的分辨率。在使用平板扫描仪前建议对扫描位置、波段等进行校准，确保扫描的一致性，并定期检查扫描仪的性能，确保扫描仪的准确性。此外，如采用扫描机(如EPSON 12000XL)对胶片进行透扫读出时，需十分关注胶片的本底变化，通常同一批胶片的红蓝绿三通道的本底变化不超过±1%，如出现本底剧烈变化应停止使用并追溯原因。同时，扫描机在对胶片进行数字化时，胶片放置的角度和位置会显著影响输出值，最大影响可能超过10%。因此，胶片扫描时需固定角度和位置。EBT系列胶片辐照后，颜色会随着时间慢慢变深，通常需24 h方可达到稳定值。在X-FLASH剂量测量中，根据精度要求可适当调整辐照后等待时间，根据测量，EBT4系列胶片在辐照后等待5 min，其灰度每分钟变化率将 10 Gy)和电离室对X-FLASH设备进行剂量标定。 1．装置状态评估 在无样品条件下连续出束10次，穿透电离室反馈跳数(monitor unit，MU)变异程度，若变异程度全身照射\n全脑照射\n全腹腔照射\n\n\n皮肤照射\n\n 图1  小鼠放射性损伤模型辐照范围示意图 (3)小鼠肿瘤模型：皮下移植瘤模型推荐2 cm(头脚方向)×3 cm(左右方向)，原位肿瘤模型的照射野需根据目标区域范围确定照射野尺寸。 3．照射剂量 (1)细胞实验：目标剂量设定为6~10 Gy (EBT4胶片的剂量线性范围在1~10 Gy)，且所有EBT4胶片均已经过医用直线加速器与金刚石电离室校准其"剂量-灰度相关性"。 (2)小鼠放射性损伤模型：目前FLASH照射临床前研究多采用单次大剂量照射，分割照射模式下FLASH效应的剂量范围尚不明确。由于FLASH照射放射性损伤的动物模型照射剂量标准尚未建立，结合已发表文献，对不同放射性损伤模型单次照射的推荐剂量(EBT-XD的标定剂量，所有EBT-XD胶片事先均使用医用直线加速器与金刚石电离室校准"剂量-灰度相关性")范围如下：①放射性脑损伤模型：10~30 Gy。②放射性肺损伤模型：17~30 Gy。③放射性肠损伤模型：12~16 Gy。④放射性皮肤损伤模型：25~35 Gy。⑤放射性造血系统损伤模型：6~8 Gy。 (3)小鼠肿瘤模型：依据肿瘤模型的放射敏感性选择照射剂量，避免处方剂量过低或过高，导致肿瘤照射后不退缩或快速消失，无法有效监测肿瘤体积变化。 4．辐照剂量标定 (1)扫描EBT4或EBT-XD胶片本底：将胶片裁剪成适当大小，正面朝上(事先在胶片正面右上角做标记)置于扫描仪中心位置，按扫描仪操作规范流程扫描胶片本底的灰度值。 (2)EBT4或EBT-XD胶片摆放 细胞实验：基于细胞照射所需的源靶距(SSD)调节胶片照射的SSD。选择与培养瓶(或培养皿)细胞贴壁面厚度一致的固体水模，将其置于照射野的中心位置，将EBT4胶片固定于水模之上，胶片背面为射线入射方向，且胶片中心与射野中心重合(图2)。①当采用水平束照射时，若模拟培养瓶内贴壁细胞受照(培养瓶内注满培养基)，则在胶片的射线出射面继续覆盖固体水模至补足培养瓶厚度；若模拟培养皿内贴壁细胞受照(培养皿中不加培养基)，则胶片的射线出射面无需额外覆盖固体水模；若模拟离心管照射悬浮细胞，则胶片前后均放置1 cm厚固体水模。②当采用垂直束照射时，在胶片上覆盖固体水模至补足培养瓶(或培养皿)厚度(若厚度 水平束照射\n不准器\n固体水模\nX射线\nEBT4胶片\n可升降平台\n\n 垂直束照射\nX射线\n准直器\nEBT4胶片\n固体水模\n可升降平台\n\n 图2  X-FLASH实验平台开展细胞照射实验的胶片放置示意图 小鼠放射性损伤模型和肿瘤模型：基于小鼠照射所需的SSD调节胶片照射的SSD。选择与小鼠辐照区域厚度一致的固体水模，将EBT-XD胶片(胶片背面为射线入射方向)置于固体水模厚度中心位置，固体水模射线入射方向覆盖一定厚度的生物补偿膜(超过DBR厚度)，胶片中心与射野中心重合。 5．照射及胶片剂量检测 X-FLASH照射出束的同时开始计时(同时记录X-FLASH照射的跳数与脉冲数，即"胶片跳数"与"胶片脉冲数")，开始照射后5 min扫描胶片灰度，将胶片正面朝上(保持标记在胶片正面右上角处)置于扫描仪中心位置，按扫描仪操作规范流程扫描胶片的灰度值，依据"剂量-灰度相关性"，依次读出照射野面积80%范围内红、绿、蓝3个通道的剂量，以及胶片中心5 mm × 5 mm范围内红、绿、蓝3个通道的剂量(3个通道的剂量差异应 3%则提示胶片质量不佳，需更换胶片重新标定)。此外，细胞照射目标范围内的剂量波动应 中华医学期刊网\nCHINESE MEDICAL JOURNAL NETWORK\n中华医学会杂志社集约化期刊出版平台\n学术标杆·最大规模·集群典范\n欢迎国内外生物医学及交叉领域的期刊加入!\n\n