专家共识丨干细胞在创伤性骨缺损中的研究及临床转化专家共识
一 制定方案
制定方案 (一)共识发起机构与专家组成员 本共识由湖北省医学会创伤学分会、中华医学会创伤学分会与中华医学会骨科学分会创伤骨科学组牵头制定，职责与投票权重在内部流程中明确，作者署名精确至科室与单位，利益冲突按统一模板披露。专家组研究方向覆盖临床医学(骨科/创伤)、组织工程、材料科学、方法学(循证、统计)等关键方向，确保推荐条目在临床可行性、工艺一致性与方法学严谨性上获得平衡。 (二)使用者与应用的目标人群 本共识面向在高校、科研机构及医疗机构中从事"干细胞用于创伤性骨缺损"研究与临床转化的人员，目标是在技术中立的前提下，以"对象＋参数/流程＋主要终点＋随访"为核心，提供临床可执行的最小建议集，兼顾跨中心可比性、方法学严谨性与临床可行性，并避免对具体品牌或工艺的暗示性推荐。 (三)基本框架构思与确定 在既有框架基础上，专家组采用两轮改良Delphi(结合RAND/UCLA适宜性流程)形成条目：首先围绕"细胞来源与放行"、"预处理与参数窗口"、"递送与材料最小参数集(MVS)"、"结局指标与随访"、"伦理合规与质量体系(good X practice，GxP)"设定关键问题并汇总证据，其次依据近年(优先2023~2025年)临床研究与权威文件起草可执行条目，再经两轮匿名评分与集中讨论，对分歧条目记录反对意见与理由并在必要时降级为研究性建议；与临床前关联的风险评估与模型选择坚持"最小充分设计"原则，为后续临床研究的安全性与剂量/材料参数提供前置依据，并遵循YY/T 1679-2021及机构伦理规范。 (四)证据的检索 检索覆盖PubMed、Embase、Cochrane Library、Google Scholar与Clinical Trials.gov/ChiCTR，必要时补充学会或监管机构发布的指南与技术文件；时间范围优先2023~2025年，若关键证据不足，则向前追溯并标注版本与年份；纳入与"创伤性骨缺损×干细胞/胞外囊泡/载体材料"相关的临床研究、系统综述/Meta分析、指南/共识与监管技术文件；排除重复发表、以动物或体外研究为主且不可合理外推、仅有摘要或海报无全文、以及方法学缺陷明显且无法校核的来源，最终纳入文献的数量与类型请通过“阅读原文”查阅附录。 (五)证据的评价与分级 证据确定性分为高、中、低与极低；推荐强度按赞同率与证据综合判断分层：各等级定义与判断标准见表1。当赞同率≥90%且证据等级为高或中时为强推荐，赞同率在60%~90%为弱推荐，赞同率<60%或证据确定性低/极低且分歧较大者归为专家意见，不形成正式推荐、仅供研究情境下谨慎参考；当临床必要且安全性可接受而直接证据不足时，可作条件性的弱推荐，但需在方案中预设验证计划与随访要求，并在全文以一句话方式注明证据来源与年份。  共识草案经专家组独立评阅后定稿；所有参与者按统一格式完成利益冲突披露。本共识已在国际实践指南注册与透明化平台(www.guidelines-registry.cn)注册(PREPARE-2025CN176)。计划每2~3年或在出现重要新证据时启动更新。
二 临床实施总则：细胞制备、递送与材料 (MVS)、试验注册与终点、合规(GxP)
临床实施总则：细胞制备、递送与材料 (MVS)、试验注册与终点、合规(GxP) (一)细胞类型和适用性 本部分在不指定品牌与工艺的前提下，以参数化方式明确"优先采用哪类细胞、放行应达到何种底线、允许哪些研究性预处理窗口，以及如何记录材料与给药参数"，并在每个主题后紧跟对应的推荐意见。 在成人节段性临界骨缺损与萎缩性骨不连等场景中，骨髓来源间充质干细胞(BMSCs)在成骨潜能、免疫调控与临床可获得性方面具备较为均衡的证据，临床应用经验相对集中；人脐带(hUCMSC)或脂肪来源间充质干细胞(ASCs)可在受控研究与明确定义的指征下使用，并以与骨髓来源细胞相同的放行与随访强度进行管理；其他组织来源的间充质干细胞宜置于专科研究情境；胚胎干细胞(ESCs)与诱导多能干细胞(iPSCs)不用于常规临床。 建议1(强推荐)：首选BMSCs，证据与可获得性相对充分；兼顾供区风险与放行一致性。hUCMSCs可在明确定义的指征与规范随访下使用；ASCs使用时需预设成骨诱导或预处理方案并以放行指标验证，注意成脂倾向；ESCs/iPSCs不用于常规临床，仅限合规临床研究探索。 (二)制备和放行最小集(GMP/CMC) 制备与质量控制需在GMP体系下实施，建立从原材料与关键耗材管理、设备校准与环境监测到批记录与可追溯的全过程控制；放行所需的最小要素包括身份、活率、效价、无菌、内毒素、支原体与追溯，并在累计传代或扩增时长较长的情况下补充核型或遗传稳定性评估；动物源成分、消化酶或冷冻保护剂应控制在量化限度内，并如实披露是否采用无血清与无异种体系；传代范围建议控制在P2~P5，冻存/复苏工艺固定并在复苏后进行再放行抽检；任何小幅制造变更均先做影响评估与桥接试验，再按同一放行最小集复核。 建议2(强推荐)：MSCs的分离与培养须符GMP要求；可采用贴壁筛选法或酶消化法等方法，鼓励封闭/半自动化系统以提升规模化与一致性；控制传代与培养时长；放行按"最小集"执行(身份、效价、活率、无菌、内毒素、支原体、追溯)，见表5。  (三)预处理参数窗口 预处理策略以安全与可追溯为前提，低氧培养(约1%~5%O2、24~72 h)可作为研究性窗口而非常规操作；若采用γ-干扰素(interferon-γ，IFN-γ)等炎性因子或其他激活方式，须在研究方案中明确剂量、时长与洗脱策略，并以效价读数支持，置于研究路径下开展。 建议3(弱推荐)：将低氧预处理(1%~5%O2，24~72 h)作为前瞻性临床研究的"候选参数窗口"并预注册；以主要临床结局为判定、影像学为次要；IFN-γ等激活不作常规推荐；如采用，需参数预注册与可比性论证，并置于研究路径。 (四)递送途径(局部/系统) 递送方式方面，临床以局部植入为主；系统性给药仅适用于全身性骨病或局部难以到达的研究情境，需要同时开展归巢/生物分布评估与输注安全监测；同种异体用途中长期需补充免疫学监测；任何关键制造或递送变更都应走可比性路径。 建议4(弱推荐)：系统性给药仅限全身性骨病或局部难以到达情境的研究性使用；须预注册给药参数与归巢/安全评估，并以主要结局与≥24个月随访判定价值。 (五)材料与给药最小参数集(MVS) 为提升跨中心复现性与可比性，材料与递送参数需在研究启动前完成MVS的预注册与如实报告，其中应包含载体类别、孔隙率与孔径的范围、力学与降解特征、细胞负载方式与负载时间、细胞密度与总细胞量、辅料使用与比例，以及术野准备与固定策略；术中完成"载体体积与孔隙率、细胞密度、总细胞数、负载方式与时间"的成套记录以便追溯。各递送方式的必填参数及常用范围见表2。  建议5(强推荐)：递送与材料坚持"参数化、技术中立"。临床以局部递送为先；如使用水凝胶、多孔无机或复合载体，需据实上报浓度(% w/v)与交联参数、孔径/孔隙率、力学与灭菌方式、细胞密度与定位；系统性递送仅限研究情境并开展归巢/生物分布与输注安全评估；同种异体路线补充免疫监测；任何关键制造或递送变更需进行标注。 (六)载体类型特定要点 对于细胞片、水凝胶与复合/无机支架等具体载体，应在"成骨需求-力学环境-术式可达性"的约束下选择，细胞片更适于界面重建与仿生包裹，水凝胶便于微创与异形腔体填充但需关注交联相容性与力学上限，多孔无机或复合支架在承重与形貌保持方面具优势；无论何种载体，均以MVS字段进行参数化记录并与放行最小集协同管理。 建议6(细胞片，弱推荐)：在研究情境下用于界面重建或仿生包裹；尽量缩短培养周期，预设血管化并明确固定方式；相关参数按MVS记录。 建议7(水凝胶，弱推荐)：如实报告浓度与交联参数；优先选择相容性更好的交联化学；必要时加入无机填料改善力学性能，并记录比例与方法。 建议8(复合/无机支架，弱推荐)：承重缺损优先选择具可报告力学性能的多孔无机或复合支架；非承重或形貌复杂部位可选水凝胶/注射型；均按MVS与放行最小集执行。 (七)试验注册与结局/随访 为提高跨中心可比性与证据强度，前瞻性研究应在公开平台完成注册与关键结局预注册，优先布局Ⅱ/Ⅲ期试验；报告遵循"对象-参数-结局"的结构，主要结局固定为无再手术率、达到安全完全负重时间与PROMs(LEFS/EQ-5D-5L)，影像学为次要，随访不少于24个月；真实世界登记用于承接长期与稀有事件并与试验指标互认。各关键临床问题及统一定义见表3。  建议9(强推荐)：试验设计与报告统一。所有前瞻性研究在ClinicalTrials.gov/EudraCT等平台注册与预注册关键结局，优先布局Ⅱ/Ⅲ期；按"对象-参数-结局"框架完整上报MVS(细胞来源与放行、载体物性与给药参数、外科前提)，主要结局固定为无再手术率、达到安全完全负重时间、PROMs，影像学为次要，随访不少于24个月，并建设真实世界登记承接长期与稀有事件。建立真实世界登记承接长期与稀有事件(并与试验互认指标)。已公开的代表性临床研究概次见表4，以供研究设计与可比性参考。  (八)胞外囊泡(EVs)与骨类器官 干细胞来源胞外囊泡与骨类器官目前仍作为研究性路径：前者可作为无细胞制剂候选，但需遵循MISEV2023的提取、表征与报告方式，剂量单位与递送参数预注册并安排长期安全登记；后者主要用于疾病模型、药筛与个体化方案评估，帮助在临床前完成剂量——材料参数匹配，用于方案优化与比较性论证，而非直接外推为临床治疗。 建议10(弱推荐)：干细胞来源EVs与骨类器官限于研究用途。EVs生产与报告遵循MISEV2023，预注册剂量单位与递送参数并纳入≥24个月随访与长期安全登记；骨类器官定位为前临床决策支持，输出与临床试验对接的可转化参数，不作为临床治疗本体。 (九)风险为本的非临床与现场环节 早期非临床与现场环节遵循"风险为本"的最小充分原则：非临床以单一相关物种加功能终点为主；当制造小幅变更已完成可比性且维持CQA/效价时，可以减少重复动物试验；对MSC类低致瘤风险产品，可用体外遗传稳定性与效价覆盖部分动物项目；运输与现场操作按ISO 21973执行身份链/条件链与温控时限验证，以替代零散的"运输应激"附加试验；以上不适用于ESC/iPSC或重大制造变更，任何豁免与缩减须在方案与伦理中预先说明并留痕。 建议11(弱推荐)：按照"风险为本"的思路精简早期非临床与现场环节。非临床以单一相关物种＋功能终点为"最小充分包"；当制造小幅变更已完成可比性且维持CQA/效价时，可减少重复动物试验；对MSC类低致瘤风险产品，可用体外遗传稳定性＋效价覆盖部分动物项目；运输与现场操作按ISO 21973执行身份链/条件链与温控时限验证；统一主要结局与随访并对齐国内外监管路径；任何豁免或缩减须预先说明并留痕，不适用于ESC/iPSC或重大制造变更。 (十)合规/伦理/质控(GxP) 合规、伦理与质控方面，应在多中心层面统一AE/SAE事件字典与因果性判定规则，建立年度安全报告与成本-效果评估的支撑材料；在制品与手术层面，执行放行最小集并用MVS模板完整记录材料与给药字段，避免品牌或单一技术背书；预处理仅将低氧列为研究性候选窗口。各环节的伦理、合规与质控最小必备项见表5。 建议12(强推荐)：各中心统一执行放行最小集与MVS记录模板，避免品牌或单一技术背书。放行最小集含身份、效价、活率、无菌、内毒素、支原体与追溯；MVS字段覆盖浓度/交联、孔结构/力学/灭菌、细胞密度/体积/速率/定位等；预处理仅将低氧列为研究性候选窗口；建立跨中心协作与真实世界登记，统一AE/SAE字典与因果性判定，形成年度安全报告与成本-效果评估支撑。
三 临床转化瓶颈与转化路线图
临床转化瓶颈与转化路线图 (一)临床转化瓶颈 临床转化中的关键瓶颈集中在制造一致性与可比性(关键质量属性的偏移与放行边界不清)、剂量与归巢效率(负载密度、总量与定位的量化-效应关系不足)、支架力学与降解匹配(承重与形貌保持与成骨进程的协同待验证)、终点与随访(主要终点锁定不足、影像-功能-再手术的一致性需要联动验证)、伦理合规与费用支付(研究路径与临床路径边界模糊、支付证据链不完整)等方面。本共识以"放行最小集＋MVS＋统一主要终点"为抓手，提供参数化与技术中立的执行口径，目的在于缩短从探索到注册的距离并让多中心证据可拼接。 (二)阶段时间表与"转化距离" "转化距离"指项目从当前证据到达到"注册/支付就绪"的差距，既包括临床证据规模，也包括CMC/可比性与真实世界登记的准备度。参考常见路径，可按阶段给出建议性的时间窗与里程碑(视项目复杂度调整)。各阶段时间窗与关键任务，见表6。  "短距离"通常意味着主要终点已锁定、放行最小集与可比性路径贯通、Ⅱ期数据具备可重复性、RWE登记已启动；"中距离"指尚需补齐Ⅱ/Ⅲ期核心数据与跨中心一致性；"长距离"多见于制造或递送参数尚未锁定、适应证定义与终点框架未统一或伦理/支付证据链缺位的场景。 (三)共识的核心价值与应用场景 本共识的定位在于为科研与临床提供可参考的执行方式：在科研层面，指引高潜力方向如胞外囊泡与骨类器官，避免低效重复；在临床层面，提供干细胞选择、培养与递送的最佳实践以减少治疗差异；在转化层面，明确当前瓶颈如归巢效率与支架强度，推动针对性技术突破；在政策与产业层面，为监管审批、企业研发与基金资助提供可评估的参数化依据；在患者层面，以安全与有效为优先，减少"试验性治疗"的不确定性与负担。 共识制定专家组 顾问： 蒋协远(北京积水潭医院创伤骨科)，侯志勇(河北医科大学第三医院骨科)，罗飞(陆军军医大学第一附属医院骨科)，苏佳灿(上海交通大学医学院附属新华医院骨科)，余斌(南方医科大学南方医院骨科)，张长青(上海交通大学附属第六人民医院骨科) 组长： 刘国辉(华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科)，姜保国(北京大学人民医院创伤骨科)，唐佩福(中国人民解放军总医院骨科) 成员： 陈朗(华中科技大学同济医学院附属协和医院重症医学科)，陈熹(武汉大学中南医院骨科)，陈晓(上海交通大学医学院附属新华医院骨科)，陈云丰(上海交通大学附属第六人民医院骨科)，戴冠东(深圳市坪山区人民医院骨科)，董世武(陆军军医大学大坪医院骨科)，方诗元(中国科学技术大学附属第一医院骨科)，付中国(北京大学人民医院创伤骨科)，郭晓东(华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科)，郭卫春(武汉大学人民医院骨科)，胡冰(武汉科技大学天佑医院骨科)，胡梅园(华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科)，韩艳久(华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科)，花奇凯(广西医科大学第一附属医院骨科)，李卉(华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科)，李瀚卿(陆军军医大学第一附属医院骨科)，李占飞(华中科技大学同济医学院附属同济医院创伤外科)，刘国栋(陆军军医大学大坪医院骨科)，刘梦非(华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科)，刘光耀(吉林大学中日联谊医院骨科)，刘鹏(陆军军医大学大坪医院骨科)，刘涛(河南省人民医院骨科)，刘宏建(郑州大学第一附属医院骨科)，刘静(华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科)，林泽(华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科)，马信龙(天津市天津医院骨科)，马昕(上海交通大学附属第六人民医院骨科)，施忠民(上海交通大学附属第六人民医院骨科)，宋德业(中南大学湘雅二医院骨科)，孙东(陆军军医大学第一附属医院骨科)，谭金海(武汉大学中南医院骨科)，汤欣(大连医科大学附属第一医院骨科)，吴新宝(北京积水潭医院创伤骨科)，王爱国(河南大学附属郑州市骨科医院骨科)，王栋梁(上海交通大学医学院附属新华医院骨科)，王光林(四川大学华西医院创伤中心)，吴丹凯(吉林大学第二医院骨科)，吴宏斌(华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科)，王慧文(华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科)，夏天(华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科)，谢旭东(华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科)，徐卫国(天津市天津医院骨科)，熊元(华中科技大学同济医学院附属同济医院骨科)，熊蠡茗(华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科)，叶哲伟(华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科)，于滕波[青岛市市立医院(集团)骨科]，曾睿寅(华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科)，查康康(华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科)，赵猛(十堰市太和医院骨科)，赵劲民(广西医科大学第一附属医院骨科)，张堃(西安市红会医院骨科)，周启胜(华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科)，张振河(华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科)，张文乾(温州医科大学附属第二医院骨科)，车彪(长江航运总医院骨科)，陈华(中国人民解放军总医院骨科)，陈伟(河北医科大学第三医院骨科)，傅德皓(上海交通大学附属第六人民医院骨科)，张殿英(北京大学人民医院创伤骨科)，吴飞(武汉大学人民医院骨科)，林凤飞(福州市第二总医院骨科)，田耀华(华中科技大学同济医学院公共卫生学院流行病与卫生统计学系)，王彬(华中科技大学同济医学院公共卫生学院劳动卫生与环境卫生学)，刘莉(华中科技大学同济医院公共卫生学院流行病与卫生统计学系)，王佳(华中科技大学同济医院附属协和医院骨科)，税巍(重庆医科大学附属第一医院骨科)，张巍(中国人民解放军总医院骨科)，王天兵(北京大学人民医院创伤骨科)，张胜利(深圳市第二人民医院骨科)，程鹏(陆军军医大学第一附属医院骨科) 执笔人： 米博斌(华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科)，余臣焱(华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科)，周武(华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科)，曹发奇(华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科) 点击左下角“阅读原文”，获取更多文章信息 来源：中华实验外科杂志 初审：沈锡宾 终审：干岭 
引用 / 出处
中华医学期刊网. 专家共识丨干细胞在创伤性骨缺损中的研究及临床转化专家共识[S/OL]. 2026.