中国全色盲诊疗专家共识(2025)

2 ACHM 的表型特点

2.1 临床表型特点

ACHM 典型的临床表现包括自幼视力低下、畏光、眼球震颤及不同程度的色觉障碍。患者多合并屈光不正,以远视居多。异常的光敏感性使患者在婴幼儿期即出现显著畏光,而视力低下常引发钟摆型眼球震颤,部分病例可伴旁中心注视,视野检查可见中心暗点。多数患者眼底表现正常(图1),易造成漏诊,仅少数病例可见中周部视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)改变或视网膜血管纤细。目前,ACHM的基因型与临床表型缺乏明确关联,这一特点增加了疾病精准诊疗的难度。

 ACHM分为完全型和不完全型2种类型,前者又称典型ACHM或视杆细胞单色视,占大多数,患者感受红绿蓝的3种视锥细胞完全丧失功能,视力一般低于0.1;后者即非典型ACHM,与典型ACHM相比,非典型者临床症状轻,可分辨部分颜色,畏光和视力损害也较轻,或许残存的视锥细胞保留了部分功能,视力通常在0.1~0.3,这类患者占少数。目前已知的6个致病基因均可导致典型ACHM,环核苷酸门控通道α3(cyclic nucleotide gated channel subunit alpha 3, CNGA3)、鸟苷酸结合蛋白α转导活性肽2(G protein subunit alpha transducin 2, GNAT2)、磷酸二酯酶 6C (phosphodiesterase 6C, PDE6C)基因变异还可引起非典型ACHM。

2.2 ACHM 患者视网膜结构和功能检查

2.2.1 光学相干断层扫描 ACHM 患者光学相干断层扫描(Optical coherence tomography, OCT)影像可表现为黄斑体积缩小,中心凹处组织厚度变薄,椭圆体带不连续或缺失,中心凹发育不良等[1](图2)。根据黄斑区外层视网膜结构特征,Sundaram等[2]将ACHM患者的

中华实验眼科杂志2025年10月第43卷第10期 Chin J Exp Ophthalmol, October 2025, Vol. 43, No. 10

·883·

OCT 表现分为5种类型:(1)连续的椭圆体带(约占22.5%);(2)椭圆体带局部不连续(约占27.5%);(3)椭圆体带缺失(约占20%);(4)视网膜外层存在低反射空腔(约占22.5%);(5)包括RPE的外层视网膜萎缩(约占7.5%)。这5类患者间年龄、视力、对比敏感度或视网膜敏感度均无显著差异[2]。另有报道显示,黄斑中心凹的改变可能会随年龄增长逐渐加重[3]。Sundaram 等[2]还发现,约50%的患者在OCT图像中可以观察到黄斑中心凹发育不全,在合并与不合并黄斑中心凹发育不全的患者中,年龄、对比敏感度、视网膜敏感度或固视稳定性均无显著差异。

 图3 ACHM 患者 AF 表现 双眼黄斑区可见自发荧光轻度斑驳

A:右眼 B:左眼

曖(Leber congenital amaurosis, LCA)、眼型白化病、视锥细胞营养不良等相鉴别。(1)BCM 其遗传方式为X连锁隐性遗传,患者仅保留功能性蓝锥细胞,而负责红、绿感知的L/M锥细胞缺失或功能异常。患者临床表现为视力差、畏光、眼球震颤和辨色力差,与ACHM患者表型类似。这2种眼病的主要鉴别点在于BCM患者能够分辨蓝-紫色。视觉电生理特殊程序检查提示,BCM患者的S-视锥细胞有功能。(2)LCA 出生后6个月内即出现严重视力低下,同时可合并眼球震颤、指眼征、畏光或夜盲等症状[8],ERG检查各波均记录不到或严重下降,可与ACHM相鉴别。(3)眼型白化病为X连锁隐性遗传性视网膜退行性疾病,患者幼儿期即视力低下和眼球震颤。眼型白化病患者还可有眼部色素脱失、黄斑中心凹发育不良和视交叉纤维过度交叉等临床表现,致病基因为G蛋白偶联受体143.白化病可通过ERG与ACHM进行鉴别,眼型白化病患者ERG基本正常。患儿母亲(女性携带者)的AF影像呈泥浆泼溅样表现也是本病的特征之一。(4)视锥细胞营养不良 患者可呈常染色体显性遗

 图2 ACHM 患者 OCT 表现 双眼黄斑中心凹下椭圆体带信号模糊、不连续 A:右眼 B:左眼

2.2.2 自发荧光检查 ACHM 患者自发荧光 (autofluorescence, AF) 检查可表现为黄斑区自发荧光轻度斑驳(图3)。Fahim 等[4] 描述了 ACHM 患者的视网膜 AF 表现,年轻患者黄斑中心凹区域可表现为高自发荧光,而老年患者则表现为边界清楚的黄斑中心凹低自发荧光,并且周围有时会出现不同程度的高自发荧光。Kohl 等[5] 也观察到了这一现象,并认为 AF的改变与 OCT 中的病变面积相关。

2.2.3 视网膜电图检查 视网膜电图(electroretinogram, ERG)检查结果提示,ACHM 患者视锥细胞反应各波幅严重下降,而视杆细胞反应b波基本正常[6-7](图4)。多焦视网膜电图(multifocalelectroretinogram, mfERG)也可以反映黄斑区视网膜的功能,ACHM 患者 mfERG可以表现为黄斑区P1波振幅不同程度降低。

2.3 ACHM 的临床诊断要点及鉴别诊断

ACHM 的临床诊断要点:(1)自幼视力低下、畏光、眼球震颤以及色觉的完全或部分丧失;(2)ERG 提示反映视锥细胞功能的波形记录不到或严重下降,但视杆细胞反应功能正常;(3)病情相对静止,进展缓慢。

ACHM 需要与蓝锥细胞单色视 (blue cone monochromatism, BCM)、Leber 先天黑

 图4 ACHM 患者 ERG 表现 A:暗适应 b 波振幅正常 B:混合光反应 b 波振幅正常 C、D:明适应 b 波及 30 Hz 闪烁光反应 b 波振幅严重降低,提示视锥细胞反应严重降低而视杆细胞反应基本正常 ERG:视网膜电图

· 884 ·

中华实验眼科杂志2025年10月第43卷第10期 Chin J Exp Ophthalmol, October 2025, Vol. 43, No. 10

传、常染色体隐性遗传或X连锁隐性遗传。患者的视锥细胞随年龄增长受损逐渐加重,出现视力差、畏光、眼球震颤和辨色力减弱等表现,临床症状呈现明显异质性。患者眼底早期表现正常,晚期可见黄斑萎缩性改变。ERG检测显示,视锥细胞反应严重降低或无波形,而暗适应下视杆细胞反应振幅正常或轻微降低。

3 ACHM 的致病基因及基因检测要点

目前已确定了6个基因与ACHM发病相关[9],分别为CNGA3、环核苷酸门控通道β3(cyclic nucleotide gated channel subunit beta 3, CNGB3)、GNAT2、PDE6C、磷酸二酯酶6H(phosphodiesterase 6H, PDE6H)基因和激活转录因子6(activating transcription factor 6, ATF6)基因,遗传方式均为常染色体隐性遗传(表1)。其中,CNGA3和CNGB3基因变异致病较为常见,约占全部病例的90%[9]。CNGB3作为欧洲ACHM人群中最常见的致病基因,比例高达50%[10];CNGA3可能是我国ACHM人群中更常见的致病基因[6]。除ATF6基因外,这些基因均在视锥细胞中表达[11],编码光传导级联反应的重要组成部分,在光传导通路中发挥重要作用[12]。转导蛋白 GNAT2 介导光传导通路的第1步,PDE6C和PDE6H介导中同过程,而cGMP门控通道(CNGA3/CNGB3)介导光传导通路的最后部分,因此ACHM被称为“通道病”之一。

3.1 致病基因 CNGA3 和 CNGB3 及其致病机制

在脊椎动物的视网膜中,环核苷酸门控(cyclic nucleotide-gated channel, CNG)通道主要分布于视锥细胞和视杆细胞的外节质膜上。作为光传导通路的终末效应器,该通道可直接被 cGMP 激活,通过调控外节质

膜的离子通透性,在光感受器的光电转换过程中发挥关键作用。研究表明,CNGA3和CNGB3基因分别编码该通道的α3和β3亚基[13],二者通过组装形式功能性异源四聚体结构(α3+β3),共同介导视锥细胞对红、绿、蓝光刺激的电反应过程。

CNGA3 基因由8个外显子组成,编码694个氨基酸,作为光传导通路的关键终末效应分子,该基因的最

末端外显子编码约2/3的蛋白质序列,这段区域包含多个高度保守的功能性结构域[14]。实时荧光定量PCR 结果显示,CNGA3在多种人体组织中可见表达[15]。患者的CNGA3基因突变可影响多个关键功能域,包括5个跨膜结构域、离子通道孔区以及cGMP结合位点。在所有已报道的CNGA3等位基因变异中,有4个热点突变,包括p. Arg277Cys、p. Arg283Trp、p. Arg435Trp和p. Phe547Leu,约占欧美人群 CNGA3变异的40%[6]。Patel 等[16]发现,虽然突变型 CNGA3能合成全长蛋白,但突变型蛋白可以引起cGMP激活离子流的失败,导致通道功能丧失。Koeppen 等[17]认为p. Arg427Cys和p. Arg563Cys等热点突变会干扰蛋白质折叠过程,显著降低通道密度,其中p. Arg427Cys纯合突变还可影响通道对cGMP和cAMP的敏感性。

相比之下,CNGB3基因变异主要表现为导致蛋白质截短的无义突变。该基因包含18个外显子,编码809个氨基酸的蛋白质。大多数突变(包括无义突变、缺失突变和剪切突变)会造成翻译提前终止,产生无功能的截短蛋白。欧美人群中,约70%的CNGB3变异为c.1148delC单碱基缺失突变。

研究证实，CNG 离子通道的α（CNGA3）和β（CNGB3）亚基对视锥细胞的光信号转导至关重要。CNGA3 变异主要为缩义突变，由于该亚基在进化上高度保守，其氨基酸替换往往严重影响通道功能。相比之下，CNGB3 变异则以无义突变为主。功能研究表明，CNGA3 单独表达即可形成功能性通道，而CNGB3则不具备这一特性，说明α亚基对维持通道功能更为关键。值得注意的是，某些CNGA3突变（特别是位于孔区或cGMP结合域）虽能形成通道，但会改变其门控特性及配体亲和性[18]。有趣的是，当这些突变型

|基因名称|中文名称|基因位置|基因大小 (bp)|编码蛋白|蛋白作用| |---|---|---|---|---|---| |CNGA3|环核苷酸门控通道 α3|2q11.2|2 085|环核苷酸门控通道的 α 亚基|视锥细胞的光传导通路| |CNGB3|环核苷酸门控通道 β3|8q21.3|2 430|环核苷酸门控通道的 β 亚基|视锥细胞的光传导通路| |GNAT2|鸟苷酸结合蛋白 α 转导活性肽 2|1p13.3|1 065|鸟苷酸结合蛋白的 α 亚基|视锥细胞的光传导通路| |PDE6C|磷酸二酯酶 6C|10q23.33|2 577|视锥细胞环鸟苷酸磷酸二酯酶的 α 催化亚基|视锥细胞的光传导通路| |PDE6H|磷酸二酯酶 6H|12p12.3|252|视锥细胞环鸟苷酸磷酸二酯酶的 γ 催化亚基|视锥细胞的光传导通路| |ATF6|激活转录因子 6|1q23.3|2 013|编码激活转录因子 6|转录因子|

注:ACHM:全色盲

中华实验眼科杂志2025年10月第43卷第10期 Chin J Exp Ophthalmol, October 2025, Vol. 43, No. 10

·885·

CNGA3 与野生型 CNGB3 共表达时,可部分恢复通道功能,这一发现解释了为何携带 CNGB3 变异的患者可能因残留功能而仅表现出轻微症状,导致临床漏诊[19]。

3.2 致病基因 GNAT2 及其致病机制

乌苷酸结合蛋白的激活依赖于视锥细胞中的视紫红质,其中GNAT2基因负责编码该蛋白的视锥细胞特异性α亚基。GNAT2基因位于1p13区域,含有8个外显子,其编码产物为354个氨基酸组成的蛋白质,该基因的致病变异多导致羧基端的翻译提前终止,从而产生截短型蛋白[20]。在同源的视杆光感受器羧基端区域包含多个与活化视杆感光色素结合的关键位点[21]。

GNAT2基因变异占ACHM患者的比例低于2%。GNAT2功能分析显示,剪切变异(c.461+24G>A)可产生少量正常转录本,这是该变异引起的表型较轻的主要机制,表现为非典型ACHM[22]。

3.3 致病基因 PDE6C 和 PDE6H 及其致病机制

在视锥细胞的视觉信号传递过程中,PDE6C 和 PDE6H 基因编码的环乌苷酸磷酸二酯酶亚基通过催化cGMP 水解为5'-GMP,成为光传导级联反应的关键效应分子。该过程起始于光敏色素分子的光激活,随后激活的视色素与G蛋白形成复合物。在此过程中,GNAT2 的α亚基发生构象变化,其鸟嘌呤核苷酸结合位点上的GDP被GTP取代,导致抑制性β/γ亚基解离。GTP结合的转导蛋白通过特异性识别 PDE6C/H上的γ亚基调控域,解除其抑制作用,从而激活磷酸二酯酶。被激活的PDE6复合体迅速降解胞内cGMP,造成第二信使浓度显著降低。这一变化触发了由CNGA3和CNGB3亚基组成的异源四聚体cGMP门控通道的闭合,阻断了阳离子内流,最终引发细胞膜超极化。这种电生理变化构成视锥细胞对光刺激的初级响应,将光学信号转化为神经电信号[23]。

PDE6C 基因含 22 个外显子,可编码 858 个氨基酸。研究发现,PDE6C 基因的错义变异使得磷酸二酯酶的活性明显降低[24]。Muradov 等[25]发现,p. Glu790Lys 和 p. Tyr323Asn 变异可导致磷酸二酯酶活性分别降低 60%和 80%。PDE6H 基因由 4 个外显子组成,编码 83 个氨基酸。Kohl 等[26]首先在荷兰 1 例男性 ACHM 患者中检测到了纯无义变异 p. Ser12X,在 2 例比利时 ACHM 患者中也检测到了同样的纯合突变,后者均曾诊断为锥杆细胞营养不良。

3.4 致病基因 ATF6 及其致病机制

ATF6 基因是一种转录因子,属于顺式作用元件结合蛋白家族。ATF6 主要参与细胞的应激反应过程,特别是在内质网应激和细胞自噬等过程中。ATF6 基因

的主要功能是调节内质网的蛋白质折叠和质量控制,确保细胞在面对环境压力时能够维持正常的生理功能[27]。其确切的机制仍不十分清楚,但研究显示该蛋白在视锥细胞和视网膜各层中均呈高表达[28]。ATF6基因变异约占ACHM病例的2%,是近几年才被确认的ACHM致病基因[27]。

3.5 ACHM 基因检测要点

基于上述研究证据,本共识专家组对ACHM的基因检测方案提出如下建议:(1)构建ACHM致病基因及其他可疑致病基因的靶基因捕获芯片,检测需鉴别诊断的相关基因和疾病。(2)如患者靶基因捕获测序阴性,则采用全外显子组或全基因组测序方法进行检测。若患者仅发现了1个隐性遗传等位基因变异,则应注意是否存在致病的深内含子变异。美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)联合分子病理学协会曾于2015年发布《序列变异解读标准和指南》,为致病基因的变异分类提供了系统化分析框架,并于2023年进行了更新,进一步优化了证据权重和分类流程,建议在分析或解读基因变异致病性时参考。在ACHM的基因检测中,ACMG指南的应用显著提高了变异解读的标准化和可重复性,为临床诊断、遗传咨询和家系管理提供了重要依据。

该指南将变异分为致病(P)、可能致病(LP)、意义不明(VUS)、可能良性(LB)和良性(B)五类,依据包括人群频率(PM2)、功能预测(PP3)、实验证据(PS3)及表型相关性(PP4)等。例如,CNGB3c.1148delC作为欧美人群中常见的致病变异,符合已知致病性(PS1)和极低人群频率(PM2)标准,可明确归类为致病性(P);而对于新发现的错义变异,则需依赖多算法预测(如REVEL评分>0.75支持PP3)或体外功能验证(如蛋白表达异常支持PS3)来提升其致病性等级。此外,隐性遗传模式下,若患者携带2个P/LP变异且临床表型高度吻合(PP4),可确诊为ACHM;若仅检出单个P/LP变异,则需进一步分析可能的深内含子或结构变异,或结合家系数据评估其临床意义。

尽管ACMG指南为ACHM的基因检测提供了重要指导,但在实际应用中仍存在若干挑战。首先,部分变异因缺乏功能研究或人群数据而被归类为意义不明(VUS),尤其是某些罕见错义变异或非经典剪接位点变异,需通过RNA测序、基因实验或动物模型进一步验证。其次,不同种族间的等位基因异质性显著,因此检测时需结合种族特异性数据库(如East Asian gnomAD)以避免误判。此外,某些复杂变异(如大片

·886·

中华实验眼科杂志2025年10月第43卷第10期 Chin J Exp Ophthalmol, October 2025, Vol. 43, No. 10

段缺失或嵌合突变)可能难以通过常规测序技术检出,需结合MLPA或长读长测序进行补充分析。

4 ACHM 的临床和基因诊断流程

ACHM 病变呈现出基因变异多样性及临床表型多样性,尽可能利用各种相关检查设备或数据库对患者病情进行深入分析至关重要。本共识专家组根据国内外文献和核心组专家成员的临床实践经验,建议临床医生依据患者的情况进行下列检查:(1)最佳矫正视力;(2)医学验光;(3)ERG;(4)彩色眼底照相;(5)AF;(6)OCT;(7)视野;(8)色觉检查等。建议参考下述流程进行诊断(图5)。

![graph TD\n A1[询问病史以及家族史，重点询问有无畏光、视力低下、色盲、眼球震颤等症状] --> A2[进行体格检查，包括矫正视力、眼压、裂隙灯显微镜、检眼镜、色觉检查等]\n A2 --> A3[完善眼科辅助检查，包括:①医学验光;②ERG和/或mERG;③OCT;④彩色眼底照相;⑤A/F;⑥视野等]\n A3 --> A4[根据病史、体格检查及辅助检查，得出临床诊断]\n A4 --> A5[基因检测: panel、WES等方案]\n A5 --> A6[基因检测结果与临床诊断进行比对，得出最终诊断]\n](1/parseimages/figuree9b15246389440459fe6b13fa11fb05c_0_5.png) 图5 ACHM 的临床和基因诊断流程图 ERG:视网膜电图; mfERG:多焦视网膜电图;OCT:光学相干断层扫描;AF:自发荧光; WES:全外显子测序

5 ACHM 的治疗及预后

由于ACHM 患者畏光症状明显,故户外活动时应加强对阳光的防护。此外,应进行医学验光,矫正患者的屈光不正,还可配戴低视力助视器,同时对患者进行教育和生活指导,改善患者的学习和生活能力。视力严重低下者语言、行为及社交能力可受到明显影响,需要多学科之间协作提供综合指导方案。在有效治疗方法广泛应用前,大多数ACHM患者症状重、预后差,部分患者在儿童时期即成为法定盲。近年来,ACHM的研究方向主要聚焦于基因治疗(如基因替代)和药物治疗等,目前已有一些新的治疗技术为患者带来了新

的希望。但由于ACHM 属于罕见病,其发病机制复杂,而且该类患者的发病年龄与病情的严重程度无明显关联,患者症状个体差异非常显著,临床研究的开展需要多医疗中心的大力协作,耗费高、难度大,且患者治疗时间窗的选择面临诸多挑战,病例入选标准很难确定,因此ACHM 治疗的广泛开展仍是一项艰巨的工作。

5.1 基因治疗

基因替代疗法即将正常的外源基因导入患者适当的受体细胞中,使基因表达产物发挥治疗疾病的作用。因ACHM 属于常染色体隐性遗传病,而且病变发生于视网膜光感受器层,因此有望通过玻璃体腔/视网膜下注射的方式进行基因替代治疗。目前已建立了多种ACHM 动物模型,并且开展了基因治疗实验。Cnga3~小鼠是基因纯合敲除的ACHM 模型,模型小鼠不仅视锥细胞数量明显减少,残存的视锥细胞形态及排列紊乱,而且视锥细胞功能完全丧失[29]。Michalakis 等[30]采用重组腺相关病毒5(adeno-associated virus 5,AAV5)载体对Cnga3~小鼠进行治疗,恢复了小鼠的视锥细胞功能,研究还发现双极细胞与视杆细胞之间的突触联系得以建立。Sidjanin 等[31]发现,Cngb3~大模型的视锥细胞功能显著下降,并且随年龄增长渐进性退化。Carvalho[32]等采用携带视锥细胞抑制素(human cone arrestin promoter,hCAR)启动子的rAAV2/8载体治疗Cngb3~小鼠,恢复了小鼠的视锥细胞功能,恢复程度因注射时间不同而有所不同。Alexander 等[33]采用连接有红锥蛋白特异性启动子的AAV5载体治疗 Gnat2cf13小鼠,恢复了视锥细胞功能并可以稳定7个月以上。

基于前期动物实验的成功,ACHM 基因治疗的临床试验也已陆续开展(clinicaltrial.gov)(表2),目前的临床试验都是针对 CNGA3 或 CNGB3 基因变异的患者。第1个ACHM 的临床试验(NCT02610582)纳入9例患者,通过视网膜下腔注射3种不同剂量 AAV8. CNGA3 药物,评估其治疗后1和3年的效果,结果显示治疗后1年,所有患者的视锥细胞功能相关次要终点均有改善,视力和对比敏感度均较基线值有所提高[34],这种改善至少持续到治疗后3年[35]。针对首批患者第2眼的治疗以及6~12岁儿童治疗的IIb期临床试验正在进行中。临床试验(NCT03001310)共招募23例 ACHM受试者(11例成人患者和12例患儿),对 AAV8-hCARp. hCNGB3 基因治疗的安全性和有效性进行了评估,试验显示出药物具有相对良好的安全性,但高剂量组较容易出现眼内炎症;治疗效果在患者之间差别明显,6例患者在色觉方面有所改善,11例患

中华实验眼科杂志2025年10月第43卷第10期 Chin J Exp Ophthalmol, October 2025, Vol. 43, No. 10

·887·

|NCT 注册号|期数|目的基因|药物|厂家|给药途径| |---|---|---|---|---|---| |02610582|I / II|CNGA3|rAAV.hCNGA3|RD-CURE|视网膜下| |03001310|I / II|CNGB3|AAV2/8-hCARp.hCNGB3|MeiraGTx/Janssen|视网膜下| |03278873|||||| |03758404|I / II|CNGA3|AAV2/8-hG1.7p.coCNGA3|MeiraGTx/Janssen|视网膜下| |03259922|I / II|CNGB3|rAAV2tYF-PR1.7h hCNGB3 (AGTC-401)|AGTC|视网膜下| |02935517|I / II|CNGA3|rAAV2tYF-PR1.7h CNGA3 (AGTC-402)|AGTC|视网膜下|

注:ACHM:全色盲;CNGB3:环核苷酸门控通道β3;CNGA3:环核苷酸门控通道α3;AAV:腺相关病毒;hCAR:人视锥细胞抑制素启动子

量的视锥细胞功能改善[39]。

另外,研发和使用抑制CNG 通道过度活跃的药物也是治疗 ACHM 的一种思路。非洲爪蟾卵母细胞实验结果表明,使用视黄醛(全反式 C22 醛)处理可以抑制 CNGAI 变异引起的高敏感性通道,并将 cGMP 的剂量-效应曲线恢复到正常范围[40],这为治疗 CNG通道过度活跃相关视网膜

者畏光症状有所改善,21例患者的生活质量调查问卷结果有改善[36]。此项目以及AAV2/8-hG1.7p.coCNGA3基因治疗的长期观察随访还在进行(NCT03278873)。AGTC-401 (NCT02599922)和AGTC-402 (NCT02935517)项目分别治疗CNGB3和CNGA3基因变异相关ACHM,临床试验结果曾在ARVO上进行报道。该试验采用了改进的AAV衣壳,并以带有1.7 kb人M/L视紫红色PAA2VtYF为启动子,AGTC-401 药物招募了31例CNGB3基因变异患者,包括21例成人患者和10例患儿,共尝试了6个不同剂量的治疗。同时AGTC-402 药物招募了24例CNGA3基因变异患者,包括16例成人患者和8例患儿,进行了5个不同剂量的治疗。2个试验均发现患者光敏感度有一定程度的改善,CNGB3基因的效果更好,但视网膜下注射后黄斑中心凹下的视细胞可能有一定程度的丢失(ARVO #3289)。

目前,ACHM的基因治疗仍存在很多问题和挑战,如治疗时机的选择、患者入选标准的确定、基因载体的安全性和转染效率等,治疗后的远期效果也需要进一步观察。因此,基因治疗的相关研究还需要研究者不懈的努力和探索。

5.2 药物治疗

目前,ACHM在神经保护剂、生长因子和抗凋亡剂等药物治疗方面也有一些进展。研究表明,睫状神经营养因子可以改善 CNGB3基因变异ACHM犬和小鼠的视锥细胞功能[37-38]。Komáromy 等[37]将睫状神经营养因子注射到玻璃体腔,恢复了1~3.5岁犬的视锥细胞功能。2012年进行的一项I/II期临床试验(NCT01648452)研究了睫状神经营养因子跟内植入物在5例ACHM患者中的效果和安全性,不幸的是,虽然部分患者主观症状虽有一定好转,但并未发现视力、低光增量敏感性阈值、光照电生理图或色彩色调辨别的评估中有可客观测

病变提供了新的思路。

5.3 ACHM 的预后

与多数进行性加重的遗传性视网膜病变不同,ACHM 总体上被认为是一种临床静止性疾病[41],但存在影像学层面的渐进性改变。有个别报道观察到患者OCT异常表现随年龄增长有一定的进展[42],或者显示患者视锥细胞变性的严重程度与年龄增长有一定关联[22]。动态OCT观察显示,患者的早期影像为光感受器细胞内外节之间的连接处断裂,随着疾病的进展出现视锥细胞变性、死亡,细胞内外节之间的断裂逐渐进展,呈泡样或空调样改变,最终导致RPE细胞层萎缩。因此,患者视网膜外段在不同时期的表现反映了整个视维细胞变性死亡的不同阶段。也有研究显示ACHM 患者视网膜结构或功能的改变与年龄无关[23]。目前对于年龄相关改变的解释仍存在分歧,可能反映疾病亚型差异或检测方法敏感性不同。

6 遗传咨询和生育预防

ACHM 的遗传呈常染色体隐性遗传,明确先证者的致病基因变异是开展优生优育咨询和产前诊断的基础。生育相关的预防措施包括胚胎植入前基因诊断和产前诊断,产前诊断根据取材料本不同分为绒毛膜穿刺、羊水穿刺和脐静脉穿刺产前诊断。依据ACHM 的遗传规律,ACHM 患者父母为杂合子,即患者父母各携带1个突变等位基因。携带者一般无明显症状和体征,因此患者常无遗传病家族史;如患者为纯合突变,其父母可能存在近亲婚配史。患者的胞兄弟姐妹均有25%的可能性为患者,50%的可能性为携带者。第1胎生育ACHM患者的夫妻,生育第2胎仍为ACHM患者的概率为25%,建议进行产前诊断;确诊为ACHM的患者,生育时建议对配偶进行该基因的筛查。

基于目前对 ACHM 的基因诊断和遗传方式的研

· 888 ·

中华实验眼科杂志2025年10月第43卷第10期 Chin J Exp Ophthalmol, October 2025, Vol. 43, No. 10

究现状,专家组建议眼科医生应充分了解ACHM的发病机制和遗传方式,对患者及其家族成员做好遗传咨询和生育预防教育,帮助更多家庭进行遗传风险评估并提供针对性的生育建议。

才笔专家

邹绚 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 神科

睢瑞芳 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 眼科

参与共识意见形成的专家组成员(按姓氏拼音排序)

金子兵 首都医科大学附属北京同仁医院 北京市眼科研究所

雷博 河南省人民医院 河南省立眼科医院 河南省眼科研究所

李 琳 上海交通大学附属第九人民医院

李宁东 上海市第一人民医院 李世迎 厦门大学附属第一医院

李 杨 首都医科大学附属北京同仁医院 北京市眼科研究所

沈 吟 武汉大学人民医院

盛迅伦 甘肃爱尔眼视光医院

杨丽萍 北京大学第三医院

尹卫靖 郑州华厦视光眼科医院

张清炯 中山大学中山眼科中心

赵 晨 复旦大学眼耳鼻喉医院

赵明威 北京大学人民医院眼科

赵培泉 上海交通大学医学院附属新华医院

利益冲突 所有参与制定本共识的专家均声明不存在任何利益冲突

共识声明 本共识的制定充分考虑患者的成本-效益分析、患者的价值观和选择偏好。患者进行遗传学咨询的受益和权利、社会负担、ACHM诊疗的可行性以及患者的可接受性等,提供客观、适宜的指导意见,供眼科医师临床诊疗参考

免责声明 本共识的内容仅代表参与制定的专家对本共识的指导意见,供临床医生参考。尽管专家们进行了广泛的意见征询和讨论,但仍有不全面之处。本共识所提供的建议并非强制性意见,与本共识不一致的做法并不意味着错误成当。临床实践中仍存在诸多问题需要探索,正在进行和未来开展的研究将提供进一步的证据。随着临床经验的积累和研究的发展,未来需要对本共识定期修订、更新,为受检者带来更多临床获益

传播实施 本共识发布后,将主要通过以下方式进行传播、实施和评价:(1)在《中华实验眼科杂志(中英文)》发表本共识全文,包括本共识制定的共体方法、步骤以及共识工作组的成员和分工:(2)在全国性学术会议中对本共识内容进行宣讲和解读;(3)通过线上多媒体形式推广本共识内容;(4)在未来2年定期开展相关研究,对国内ACHM的规范诊疗现状进行评价,进一步了解本共识实施后的传播应用价值和对临床决策的作用

参考文献

[1] Varsányi B, Somfai GM, Lesch B, et al. Optical coherence tomography of

the macula in congenital achromatopsia [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2007, 48(5): 2249-2253. DOI: 10. 1167/iovs. 06-1173.

[2] Sundaram V, Wilde C, Ashiha J, et al. Retinal structure and function in achromatopsia: implications for gene therapy [J]. Ophthalmology, 2014, 121(1): 234-245. DOI: 10.1016/j. ophtha. 2013. 08. 017.

[3] Thiadens AA, Somervuo V, van den Born LI, et al. Progressive loss of cones in achromatopsia: an imaging study using spectral-domain optical coherence tomography [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2010, 51 (11) : 5952-5957. DOI: 10.1167/iovs. 10-5680.

[4] Fahim AT, Khan NW, Zahd S, et al. Diagnostic fundus autofluorescence patterns in achromatopsia [J]. Am J Ophthalmol, 2013, 156 (6): 1211-1219. DOI: 10.1016/j. ajo. 2013. 06. 033.

[5] Kohl S, Zobor D, Chiang WC, et al. Mutations in the unfolded protein response regulator ATF6 cause the cone dysfunction disorder achromatopsia [J]. Nat Genet, 2015, 47(7): 757-765. DOI: 10.1038/ng. 3319.

[6] Liang X, Dong F, Li H, et al. Novel CNGA3 mutations in Chinese patients with chromatopsia [J]. Br J Ophthalmol, 2015, 99 (4): 571-576. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2014-305432.

[7] Yuan S, Qi R, Fang X, et al. Two novel PDE6C gene mutations in Chinese family with achomatopsia [J]. Ophthalmic Genet, 2020, 41(6): 591-598. DOI: 10.1080/13816810.2020.1802762.

[8] Kumaran N, Moore AT, Weleber RG, et al. Leber congenital amaurosis/early-onset severe retinal dystrophy: clinical features, molecular genetics and therapeutic interventions [J]. Br J Ophthalmol, 2017, 101 (9): 1147-1154. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2016-309975.

[9] Michalakis S, Gerhardt M, Rudolph G, et al. Achromatopsia: genetics and gene therapy [J]. Mol Diagn Ther, 2022, 26(1): 51-59. DOI: 10.1007/s40291-021-00565-z.

[10] Mayer AK, Van Cauwenbergh C, Rother C, et al. CNGB3 mutation spectrum including copy number variations in 552 achromatopsia patients [J]. Hum Mutat, 2017, 38 (11): 1579-1591. DOI: 10. 1002/humu. 23311.

[11] Lamb TD, Pugh EN Jr. Phototransduction, dark adaptation, and rhodopsin regeneration the proctor lecture [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2006, 47(12): 5137-5152. DOI: 10. 1167/ivs. 06-0849.

[12] Baxter MF, Borchert GA. Gene therapy for achromatopsia [J]. Int J Mol Sci, 2024, 25(17): 9739. DOI: 10. 3390/ijms25179739.

[13] Kizhatil K, Baker SA, Arshavsky VY, et al. Ankyrin-G promotes cyclic nucleotide-gated channel transport to rod photoreceptor sensory cilia [J]. Science, 2009, 323 (5921): 1614-1617. DOI: 10. 1126/science. 1169789.

[14] Wissinger B, Gamer D, Jägle H, et al. CNGA3 mutations in hereditary cone photoreceptor disorders [J]. Am J Hum Genet, 2001, 69 (4): 722-737. DOI: 10.1086/323613.

[15] Kaupp UB, Seifert R. Cyclic nucleotide-gated ion channels [J]. Physiol Rev, 2002, 82(3): 769-824. DOI: 10. 1152/physrev. 00008. 2002.

[16] Patel KA, Bartoli KM, Fandino RA, et al. Transmembrane S1 mutations in CNGA3 from achromatopsia 2 patients cause loss of function and impaired cellular trafficking of the cone CNG channel [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2005, 46(7): 2282-2290. DOI: 10. 1167/ovs. 05-0179.

[17] Koeppen K, Reuter P, Kohl S, et al. Functional analysis of human CNGA3 mutations associated with colour blindness suggests impaired surface expression of channel mutants A3 (R427C) and A3 (R563C) [J]. Eur J Neurosci, 2008, 27 (9): 2391-2401. DOI: 10. 1111/j.1460-9568. 2008. 06195.x.

[18] Liu C, Varnum MD. Functional consequences of progressive cone dystrophy-associated mutations in the human cone photoreceptor cyclic nucleotide-gated channel CNGA3 subunit [J]. Am J Physiol Cell Physiol, 2005, 289 (1) : C187 - 198. DOI: 10. 1152/ajpcell. 00490. 2004.

[19] Reuter P, Koeppen K, Ladewig T, et al. Mutations in CNGA3 impair trafficking or function of cone cyclic nucleotide-gated channels, resulting in achromatopsia [J]. Hum Mutat, 2008, 29 (10) : 1228-1236. DOI:10.1002/humu.20790.

[20] Aligianis IA, Forshew T, Johnson S, et. Mapping of a novel locus for achromatopsia (ACHM4) to 1p and identification of a germline

中华实验眼科杂志2025年10月第43卷第10期 Chin J Exp Ophthalmol, October 2025, Vol.43, No.10

· 889 ·

mutation in the alpha subunit of cone transducin (GNAT2) [J]. J Med Genet, 2002, 39(9): 656-660. DOI: 10.1136/jmg.39.9.656. [21] Cai K, Itoh Y, Khorana HG. Mapping of contact sites in complex formation between transducin and light-activated rhodopsin by covalent crosslinking: use of a photocratable reaupat [J]. Proc Natl Acad Sci U S A,2001,98(9): 4877-4882. DOI:10.1073/pnas.051632898. [22] Rosenberg T, Baumann B, Kohl S, et al. Variant phenotypes of incomplete achromatopsia in two coains with GNAT2 gene mutations [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci,2004,45(12): 4256-4262. DOI: 10.1167/ovs.04-0317. [23] Michaelides M, Hunt DM, Moore AT. The cone dysfunction syndromes [J]. Br J Ophthalmol, 2004, 88 (2): 291-297. DOI: 10.1136/bjo.2003.027102. [24] Grau T, Artemyev NO, Rosenberg T, et al. Decreased catalytic activity and altered activation properties of PDE6C mutants associated with autosimal recessive achromatopsia [J]. Hum Mol Genet, 2011,20(4): 719-730. DOI: 10.1093/hmg/dd517. [25] Muradov KG, Boyd KK, Martinez SE, et al. The GAFA domains of rod cGMP-phosphodiesterase 6 determine the selectivity of the enzyme dimerization [J]. J Bid Chem, 2003,278(12): 10594-10601. DOI: 10.1074/jbc.2024856200. [26] Kohl S, Coppieters F, Meire F, et al. A nonsense mutation in PDE6H causes autosomal-recessive incomplete achromatopsia [J]. Am J Hum Genet, 2012,91(3): 527-532. DOI: 10.1016/j. ajhg. 2012.07.006. [27] Anasur M, Santos-Cortez RL, Saqib MA, et al. Mutation of AFF6 causes autosimal recessive achromatopsia [J]. Hum Genet, 2015, 134(9): 941-950. DOI: 10.1007/s00439-015-1571-4. [28] Lee EJ, Chiang WJ, Kroeger H, et al. Multicon deletion alleles of ATF6 linked to achromatopsia [J/OL]. JCI Insight, 2020, 5(7): e136041 [2025-04-20]. https://pubmed.neb. nlm. nlh. gov.32271167/. DOI: 10.1172/jci. insight. 136041. [29] Biel M, Seeliger M, Pfeifer A, et al. Selective loss of cone function in mice lacking the cyclic nucleotide-gated chnanc GNG3 [J]. Proe Natl Acad Sci U S A, 1999,96(13): 7553-7557. DOI: 10.1073/pnas.96.13.7553. [30] Michalakis S, Mühlfriedel R, Tanimoto N, et al. Restoration of cone vision in the CNGA3⁷- mouse model of congenital complete lack of cone photoreceptor function [J]. Mol Ther, 2010, 18(12): 2057-2063. DOI: 10.1038/mt.2010.149. [31] Sidjanin DJ, Lowe JK, McElwee JL, et al. Canine CNGB3 mutations establish cone degeneration as orthologous to the human achromatopsia locus ACHM3 [J]. Hum Mol Genet, 2002,11(16): 1823-1833. DOI: 10.1093/hmg/11.16.1823. [32] Carvalho LS, Xu J, Pearson RA, et al. Long-term and age-dependent restoration of visual function in a mouse model of CNGB3-associated

achromatopsia following gene therapy [J]. Hum Mol Genet, 2011, 20(16): 3161-3175. DOI: 10.1093/hmg/ddr218. [33] Alexander JJ, Unino Y, Everhart D, et al. Restoration of cone vision in a mouse model of chromatopsia [J]. Nat Med, 2007, 13(6): 685-687. DOI: 10.1038/nm596. [34] Fischer MD, Michalakis S, Wilhelm B, et al. Safety and vision outcomes of sub��inal gene therapy targeting cone photoreceptors in achromatopsia; a nonrandomized controlled trial [J]. JAMA Ophthalmol, 2020, 138(6): 643-651. DOI: 10.1001/jamaophthalmol. 2020. 1032. [35] Reichel FF, Michalakis S, Wilhelm B, et al. Three-year results of phase I retinal gene therapy trial for CNGA3-mutated achromatopsia: results of a non randomised controlled trial [J]. Br J Ophthalmol, 2022, 106(11): 1567-1572. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2021-319067. [36] Michaelides M, Hirji N, Wong SC, et al. First-in-human gene therapy trial of AAV8-hCARp. hCNGB3 in adults and children with CNGB3-associated achromatopsia [J]. Am J Ophthalmol, 2023, 253: 243-251. DOI: 10.1016/j. ajo. 2023. 05. 009. [37] Komáromy AM, Alexander JJ, Rowlan JS, et al. Gene therapy rescues cone function in congenital achromatopsia [J]. Hum Mol Genet, 2010, 19(13): 2581-2593. DOI: 10.1093/hmg/ddq136. [38] Marangoni D, Vijaya sarathy C, Bush RA, et al. Intravitreal ciliary neurotrophic factor transiently improves cone-mediated function in a CNGB3-^’house model of achromatopsia [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2015, 56(11): 6810-6822. DOI: 10.1167/iovs. 15-16866. [39] Zein WM, Jeffrey BG, Wiley HE, et al. CNGB3-achromatopsia clinical trial with CNTF; diminished rod pathway responses with no evidence of improvement in cone function [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2014, 55(10): 6301-6308. DOI: 10.1167/iovs. 14-14860. [40] Horrigan DM, Tetrealt ML, Tsomaia N, et al. Defining the retinoid binding site in the rod cyclic nucleotide-gated channel [J]. J Gen Physal, 2005, 126(5): 453-460. DOI: 10.1085/jgp. 200509387. [41] Eshel YM, Abaev O, Y,ahalom C. Achromatopsia: long term visual performance and clinical characteristics [J]. Eur J Ophthalmol, 2024, 34(4): 986-991. DOI: 10.1177/11206721231212768. [42] Thomas MG, McLean RJ, Kohl S, et al. Early signs of longitudinal progressive cone photoreceptor degeneration in achromatopsia [J]. Br J Ophthalmol, 2012, 96(9): 1232-1236. DOI: 10. 1136/bjophthalmol-2012-301737. (收稿日期:2025-07-17 修回日期:2025-08-18) (本文编辑:刘艳 施晓萌)

(本文编辑:刘艳 施晓萌)

·病例报告·

Alström 综合征诊疗1例

潍坊眼科医院眼科,潍坊 261000

通信作者:满辉,Email:mhalice@126.com

Diagnosis and treatment of Alström syndrome: a case report

Yu Wenqian, Liu Nan, Li Congqi, Man Hui Department of Ophthalmology, Weifang Eye Hospital, Weifang 261000, China Corresponding author: Man Hui, Email: mh_alice@126.com DOI: 10.3760/cma. j.cn 115989-20220509-00202

患儿男,2岁,汉族,2019年7月1日因双眼畏光1年、眼球震颤3d于潍坊眼科医院就诊。就存在小型胎2胎2胎,足月剖宫产,出生体质量2800g,否认新生儿吸氧史及抢救史,否认

外伤史及手术史,父母否认近亲婚配,否认家族史。眼科检查:双眼上睑轻度下垂,眼球垂直震颤,无明显中间带,双眼畏光,追物反应差。盐酸环喷托酯滴眼液扩瞳后检影验光:右眼