指南·标准·共识│三氧化二砷在儿童实体肿瘤临床应用中国专家共识

## 4　结语

ATO是一种具有广谱抗肿瘤作用的药物，其作用机制包括调节致癌基因或抑癌基因结构与功能、影响细胞信号传导、激活氧化应激、阻滞细胞周期、调控表观遗传、诱导铁死亡和自噬、抑制血管生成等。目前已有较多基础和临床研究显示ATO在多种实体肿瘤中具有较大的应用价值和前景。本共识根据现有的研究数据和临床经验对ATO在儿童恶性实体肿瘤的临床应用方法和不良反应防治措施提出了初步的建议和指导。本共识当前推荐所依据的证据尚缺乏跨区域、大样本、前瞻性随机临床研究数据，鼓励医疗专业人员进一步开展相关临床研究，以获得更高级别的循证医学证据来支持ATO在不同类型的儿童肿瘤和患者群体的临床应用和最优策略，后续共识相关推荐和建议也将根据临床证据的增加不断完善和补充。 审阅专家：卢　敏，文飞球，袁晓军，高怡瑾，海　鑫，王焕民，黄东生，杨明华，廖　宁，李建新，黄绍良，方建培，赵　强，王天有，汤永民，刘玉峰，郝良纯，陈志峰，李志光 秘书组：中山大学孙逸仙纪念医院（彭晓敏，王婧宇，王智轩，王文霞，熊稀霖，徐甜甜，阙丽萍，詹丽萍） 证据组：中山大学公共卫生学院（凌　莉）；广州中医药大学临床研究与大数据实验室（陆丽明）；中山大学孙逸仙纪念医院（彭晓敏，王婧宇） 利益冲突　所有作者声明无利益冲突 参考文献 (略) （2025-02-15收稿） # 标题: 指南·标准·共识│三氧化二砷在儿童实体肿瘤临床应用中国专家共识 作者: 中国实用儿科杂志 点击上方"中国实用儿科杂志"关注我们 本文刊于:中国实用儿科杂志,2025,40(4):271-283 DOI:10.19538/j.ek2025040602 作者单位:中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会,广东省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会,《中国实用儿科杂志》编辑委员会 基金项目:广州市卫生健康委特色技术项目(2023P-TS39);中山大学孙逸仙纪念医院逸仙医工融合培育专项(YXYGRH202203);浙江省领雁计划项目(2024C03181) 通信作者:黎阳,电子信箱:drliyang@126.com;罗学群,电子信箱:L-xuequn@126.com 指南·标准·共识│三氧化二砷在儿童实体肿瘤临床应用中国专家共识 执　笔：彭晓敏，黄礼彬 制定单位及专家（按单位首字及姓氏笔画排序）：山东大学齐鲁医院（鞠秀丽）；山东大学附属儿童医院（李　府，杨晓梅）；山东第一医科大学附属肿瘤医院（王景福）；山东第一医科大学附属省立医院（戴云鹏）；广东三九脑科医院（蔡林波）；广东医科大学附属医院（叶中绿，田　川）；广州医科大学附属妇女儿童医疗中心（江　华，邱　琳）；广西医科大学第一附属医院（何云燕，廖　宁）；上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心（高怡瑾）；上海交通大学医学院附属新华医院（袁晓军，蒋马伟）；上海交通大学医学院附属瑞金医院（卢　敏）；中山大学孙逸仙纪念医院（方建培，周敦华，黄　科，黄绍良，彭晓敏，黎　阳）；中山大学附属第一医院（刘钧澄，罗学群，黄礼彬）；中山大学附属第三医院（李晓峰，陈惠芹）；中山市博爱医院（孔宪玲）；中国医科大学附属盛京医院（郝良纯）；中南大学湘雅三医院（王胜峰，杨明华）；中南大学湘雅医学院附属儿童医院（湖南省儿童医院）（刘登辉，李　勇）；中南大学湘雅医院（杨良春）；天津市肿瘤医院（李　杰，赵　强）；四川大学华西第二医院（高　举）；华中科技大学同济医学院附属同济医院（刘爱国）；华中科技大学同济医学院附属协和医院（王柱军）；江西省儿童医院（何　飞，张守华）；吉林大学第一医院（常　健）；西安交通大学附属儿童医院（刘安生）；西安交通大学第二附属医院（高　亚）；华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院（李建新，陈开澜，熊　昊）；青岛大学附属医院（孙立荣）；昆明市儿童医院（昆明医科大学附属儿童医院）（田　新）；河南省肿瘤医院（左文丽）；南方医科大学南方医院（吴学东，郭海霞）；南方医科大学珠江医院（兰和魁，杨丽华）；南京医科大学附属儿童医院（方拥军，吴　鹏）；哈尔滨市儿童医院（张为伟）；哈尔滨医科大学附属第一医院（海　鑫）；郑州大学第一附属医院（刘玉峰，李　白）；重庆医科大学附属儿童医院（王　珊，肖剑文）；首都医科大学附属北京儿童医院（王天有，王焕民，苏　雁）；首都医科大学附属北京同仁医院（黄东生）；香港大学/香港儿童医院（陈志峰）；香港中文大学威尔斯亲王医院（李志光）；浙江大学医学院附属儿童医院（王金湖，汤永民，茅君卿，徐晓军）；海南省人民医院（吉训琦）；珠海市妇幼保健院（任昊燕）；深圳市儿童医院（文飞球，刘四喜，袁秀丽） ；常德市第一人民医院（胡　榕）；惠州市中心人民医院（廖柳华）；惠州市第一人民医院（陈国华）；温州医科大学附属第二医院（周海霞）；湖南省人民医院（湖南师范大学附属第一医院）（田　鑫，贺湘玲）；福建省儿童医院（张　炳） 摘要 三氧化二砷（ATO）是一种具有悠久应用历史的中国传统药物，因对急性早幼粒细胞白血病（APL）的卓越疗效而被熟知。近年越来越多的研究表明ATO在多种实体瘤中具有抗肿瘤作用，在儿童肿瘤的临床治疗中亦展现出一定效果，值得进一步探索；但因其在儿童实体肿瘤患者的临床应用缺乏相关的指引和共识，为此，中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会、广东省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会组织国内相关专家对ATO的历史来源、抗肿瘤作用机制及临床应用、药代动力学进行文献复习及分析总结，针对ATO临床应用于儿童实体肿瘤的适应证、用药方法及不良反应处理等实际问题进行充分讨论，并基于循证医学证据及临床经验提出合理建议，旨在为临床医师提供合理用药依据，以期更好地改善儿童肿瘤患者的预后，同时为医药管理部门提供参考。 关键词 三氧化二砷；肿瘤；儿童；临床应用；共识 儿童恶性肿瘤是导致儿童死亡的第2位原因，而具有儿童人群适应证的抗肿瘤药物较少，亟需进一步挖掘有效的药物及疗法。三氧化二砷（arsenic trioxide，ATO）是一种已上市并具有悠久应用历史的中国传统药物，目前有较多基础和临床研究显示ATO对多种血液肿瘤及实体肿瘤具有良好的治疗作用，且价格低廉。近年来ATO在儿童肿瘤的基础研究和临床治疗中取得了一些成果，但在儿童实体肿瘤患者的临床应用方面缺乏相关的指引和共识。以此为背景，本共识从ATO的来源及历史、抗肿瘤机制及临床应用、药代动力学进行归纳分析及总结，结合国内外多中心ATO治疗肿瘤性疾病的关键临床研究数据和真实临床应用经验，提出ATO治疗儿童实体肿瘤临床应用的一些指导建议，旨在为ATO在儿童实体肿瘤中的治疗适应证、用药方法及不良反应处理等临床应用提供依据，以期更好地改善儿童肿瘤患者的预后，同时为医药管理部门提供参考。

## 1　方法学

中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会及广东省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会于2024年9月成立共识专家组，专家组对ATO的历史来源、抗肿瘤作用机制及临床应用、药代动力学进行文献复习及分析总结，针对ATO临床应用于儿童实体肿瘤的适应证、用药方法及不良反应处理等实际问题进行充分讨论，以国内外研究证据及临床经验为基础，结合我国国情制定本共识。本共识检索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane library、中国知网、万方数据、维普网数据库中相关中、英文文献，检索关键词包括但不限于“三氧化二砷”“亚砷酸”“肿瘤”“儿童”“arsenic trioxide”“arsenic”“ATO”“cancer”“tumor”“oncology”“pediatric”“children”，检索时间为建库至2025年 1月 31日。基于2004年国际推荐分级的评价、制定与评估（grading of recommendations assess-ment，develop-ment，and evaluation，GRADE）工作组创建的GRADE证据质量与推荐强度分级系统［1］（表1）对检索结果进行方法学质量评价，对证据质量进行分析。经专家多次公开讨论、修改和投票，最终确定10条推荐意见。

## 2　ATO概述

2.1    ATO来源与历史    ATO是砷的三价氧化物，化学式为As2O3，又称氧化亚砷，俗称砒霜，是现代医学中临床应用最广泛的含砷化合物。20世纪70年代哈尔滨医科大学附属第一医院韩太云等研制出以ATO为主要成分的“癌灵一号”，随后被应用于包括急性早幼粒细胞白血病（acute promyel-ocytic leukemia，APL）在内的多种血液疾病的治疗，均显示出显著的疗效［2］。自20世纪80年代末起，上海血液学研究所的多位学者相继研究和阐明了ATO治疗APL的分子机制，其提出的ATO联合全反式维甲酸方案治疗APL取得突出疗效并被国际广泛认可［3-4］。1999年，ATO注射液作为我国国家二类新药正式上市。此后，国外ATO注射液分别在2000年和2002年获美国和欧洲药品管理局批准用于治疗难治复发性APL［5］。经过多年的疗效验证，现ATO已成为国内外APL的一线治疗药物［6］。此外，ATO还于2004年被我国原国家药品监督管理局批准为原发性肝细胞癌（hepatocarcinoma，HCC）晚期的治疗用药［7］。 2.2    ATO的抗肿瘤作用和临床应用    近年越来越多的基础和临床研究发现，ATO是一种具有广谱抗肿瘤作用的药物［8-11］。一方面，基础研究阐明了ATO的抗肿瘤作用机制具有多途径、多靶点、多效应的特点，包括调节致癌基因或抑癌基因结构与功能［12-13］、影响细胞信号传导［14-15］、氧化应激损伤［16］、细胞周期阻滞［17-20］、表观遗传调控［21-22］、诱导铁死亡和自噬［23-26］、调节肿瘤代谢微环境［27-28］、影响肿瘤细胞DNA修复［29］、抑制血管生成［30］等。另一方面，基于体外和动物实验抗肿瘤作用的结果，ATO开始被逐渐应用于其他多种血液病和实体瘤的临床实践中，目前在中国和美国临床试验注册中心（https：//www.chictr.org.cn/；https：//clinicaltrials.gov/）有数十项Ⅰ期和 Ⅱ 期临床试验用于确证ATO 临床治疗肿瘤的有效性与安全性。已有临床研究和实践结果显示，除了APL和HCC，ATO在多发性骨髓瘤［31-33］、骨髓增生异常综合征［34-36］、急性髓系白血病［37］、成人型T细胞性白血病［38］以及淋巴瘤［39-40］、脑胶质瘤［41-43］、神经母细胞瘤（neurobla-stoma，NB）［44-46］、横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）［47］、骨肉瘤（osteosarcoma，OS）［48］、尤文肉瘤（Ewing sarcomas，ES）［48］、结直肠癌［49］、鼻咽癌［50］、卵巢癌［51］、乳腺癌［52］等多种肿瘤疾病中亦初显疗效和安全性。 2.3    ATO的药代动力学特征    砷剂被人体吸收后约有80%蓄积和分布于体内各组织，进入血液中的砷绝大部分与血红蛋白中的珠蛋白结合，也可与血浆蛋白结合，迅速分布于肝、肾、肠、脾、肌肉和神经组织，还以活性形式蓄积在上皮组织、毛发、指（趾）甲。肝脏是砷代谢的主要器官，肝脏中的砷甲基化转移酶（arsenite methyltransferase，AS3MT）可将无机砷转化为三价甲基化代谢物单甲基砷酸（monomethylarsonous acid，MMAⅢ）和二甲基砷酸（dimethylarsinic acid，DMAⅢ），最终以五价甲基化代谢物如MMAⅤ和DMAⅤ的形式通过尿液等途径排泄［53］。药代动力学研究显示，ATO由静脉进入人体后，其分布与消除呈二房室模型特征［54-55］。既往倪建华等［54］应用持续2 h静脉滴注ATO注射液10 mg治疗青少年及成人复发APL患者，测得血浆峰浓度（peak plasma concentration，Cpmax）为（0.94±0.37）mg/L，消除半衰期为（12.13±3.31）h，浓度-时间曲线下面积（area under curve，AUC）为（7.25±0.97）mg·h/L；ATO在血浆中不存在蓄积倾向，停药后尿砷排泄和末梢砷蓄积即开始逐步下降。美国Fox等［56］应用持续2 h静滴ATO治疗儿童难治性白血病的研究中，当ATO剂量为0.15 mg/（kg·d），平均Cpmax为0.28 μmol/L，平均AUC为2.50 μmol/（L·h）；ATO剂量为0.2 mg/（kg·d）时，Cpmax为0.40～0.46 μmol/L，AUC为4.37～4.69 μmol/（L·h）。国内Liao（廖柳华）等［57］在儿童APL中采用ATO 0.16 mg/kg 静脉滴注12 h，测得血砷稳态浓度在0.5～1.0 μmol/L。

## 3　推荐意见

3.1　ATO在儿童实体肿瘤应用的适应证 推荐意见1：依据前述ATO的抗肿瘤作用机制及临床应用研究结果，结合不同儿童肿瘤的治疗难易程度，本共识推荐ATO可用于以下儿童实体肿瘤：NB、脑胶质瘤、HCC、髓母细胞瘤（medulloblastoma，MB）、难治性OS、难治性ES、难治性RMS、难治性非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin lymphoma，NHL）、肿瘤组织基因检测证实存在Hedgehog（HH）信号通路活化（PTCH缺失/突变、SMO扩增/突变或GLI扩增/突变）和结构型TP53基因突变的上述及其他肿瘤（相应的证据等级及推荐强度见表2）。 以上超说明书适应证建议使用前经医院药事管理委员会备案并与患方签署知情同意书。在真实世界中，部分上述儿童实体瘤患者接受ATO治疗的临床获益可能与现有的研究结果存在偏差，鼓励研究者开展大样本多中心随机对照临床研究以获得更高级别的循证证据。 3.1.1　NB证据　NB是儿童最常见的颅外实体肿瘤，占儿童恶性肿瘤的 8%～10%。高危NB预后极差，即使经过常规化疗、手术、放疗、移植等治疗，其5年无病生存率仍<50%［58］。在体外实验中，ATO可以通过阻滞细胞周期、诱导铁死亡等方式促进NB细胞凋亡，其可直接与N-Myc结合并破坏其转录活性，同时不会增加耐药蛋白 P-gp 的表达，并且与其他化疗药物有协同增效作用［19，24，59-63］。在临床实践中，中山大学孙逸仙纪念医院杨舒等［46］率先开展了一项ATO联合化疗治疗初治4/M期NB的全国多中心前瞻性单臂临床研究（临床试验注册号：NCT03503864），结果显示67例儿童初治高危NB患者使用ATO联合化疗方案诱导化疗结束时的客观缓解率达92.5%，高于国内外传统主流方案，不良反应发生率与常规化疗方案差异无统计学意义。在另外一项纳入11例儿童复发或难治NB患者的回顾性单中心病例系列研究中，对常规化疗方案耐药的NB 患儿使用 ATO 联合治疗后重新恢复对常规化疗方案的治疗反应，其有效率为54.5%～66.7%，相较于国际上其他主流复发难治方案亦有优势［64-65］。 3.1.2　脑胶质瘤（glioma）证据　脑胶质瘤是儿童和青少年最常见的中枢神经系统肿瘤，占所有儿童颅内肿瘤的40%～60%，世界卫生组织（WHO）Ⅲ或Ⅳ级高级别胶质瘤治愈率非常低，预后极差［66］。目前有大量的基础研究证实ATO可通过诱导细胞凋亡和自噬、氧化损伤、细胞周期阻滞、阻断HH、Notch和NF-kappaB信号通路等多种途径杀伤脑胶质瘤细胞［15，67-71］。来自成人脑胶质瘤的Ⅰ期临床研究表明，ATO 0.2～0.4 mg/（kg·d）加或不加替莫唑胺联合放疗治疗胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤具有良好的耐受性和安全性，肿瘤影像学上显示出一定的疗效，相当一部分患者获得长期生存，且每周多次给药的效果优于单次给药［41-42］。另有一项针对儿童高级别胶质瘤的Ⅰ期临床研究证实了ATO 0.15 mg/（kg·d）联合放疗具有良好的疗效和安全性，与ATO可能或明确相关的不良事件通常无需治疗即可逆转，未发现明显的心脏毒性［43］。 3.1.3　HCC证据　HCC是儿童第二常见的原发性肝脏肿瘤，多见于青少年男性儿童。儿童HCC诊断时有远处转移灶患者比例较高，不能完全手术切除的患者预后较差，3年总生存率不超过20%［72］。早在20世纪90年代末国内秦叔逵等［73］、陈洪等［74］在体外研究中观察到ATO可以显著抑制HCC细胞株及荷瘤鼠的肿瘤生长，多年来大量机制研究亦证实ATO对HCC具有氧化损伤、阻滞细胞周期、抑制血管生成、诱导免疫原性细胞死亡等多种作用［16，18，75-76］。在临床研究方面，早年相继开展了的Ⅱ期多中心临床研究结果显示ATO 7～8 mg/（m2·d）单药治疗可延长中晚期HCC的生存时间，并有明显的镇痛作用［77-78］。2004年ATO被我国NMPA正式批准用于治疗HCC晚期。近年来发表的多项随机对照研究显示ATO经动脉化疗栓塞联合静脉给药治疗HCC伴或不伴肺转移患者的疗效均优于传统化疗药经动脉化疗栓塞和单纯ATO经动脉化疗栓塞治疗［79-82］。 3.1.4　OS证据　OS是最常见的原发性骨恶性肿瘤，多发生于青少年及儿童，采用手术与化疗相结合的OS患者5年生存率普遍在60%～70%，伴有远处转移者5年生存率仅20%～30%［83］。现有大量的细胞和动物实验证实ATO对OS具有明显的抗肿瘤作用，其机制涉及氧化损伤、细胞周期阻滞、上调Fas凋亡蛋白、抑制HH和MAPK信号通路、促进ROS-TFEB途径介导的自噬、抑制有氧糖酵解等［26-27，84-87］。有一项非随机对照临床研究采用ATO 5～10 mg/d连续输注28 d联合常规化疗治疗伴有远处转移的高危/难治OS患者，结果显示ATO联合化疗组的疾病控制率、无进展生存率和总生存率均高于常规化疗组［88］。另外一项回顾性病例对照研究报道了在27例OS患者中使用ATO动脉灌注介入治疗也可以有效地降低肺转移发生率并提高3年无瘤生存率［89］。 3.1.5　ES证据　ES是一种高度恶性的儿童骨和软组织肉瘤，在传统多药化疗、手术和放疗的综合治疗下局限期的ES仍有高达25%的复发率，而转移期患者5年生存率不到30%［90］。关于ATO对ES的作用，已有多项体外研究表明ATO可通过靶向抑制NF-kappaB、HH、p38 MAPK、JNK等细胞信号通路诱导ES细胞凋亡［91-94］。Boehme等［95］还发现ATO与依托泊苷、阿霉素联合用药对抑制ES细胞增殖具有协同作用。在临床应用方面，国内一项回顾性病例对照研究报道了32例恶性骨肿瘤（其中5例为ES）患者使用由ATO、依托泊苷、紫杉醇组成的方案化疗2个疗程后5例（15.6%）完全缓解，6例（18.8%）部分缓解，13例（40.6%）疾病稳定且转移灶出现明显钙化［48］。 3.1.6　RMS证据　RMS是起源于向横纹肌分化的原始中胚层间质组织的一种高度恶性的软组织肉瘤，是儿童最常见的软组织肉瘤，其治疗难度较大，容易复发和耐药。有多项体外研究表明ATO能通过靶向HH通路和上调促凋亡蛋白触发线粒体caspase依赖性细胞凋亡有效降低包含胚胎型、腺泡型、硬化型、梭形细胞型在内的各种RMS细胞系的活力并诱导细胞死亡，且与抗微管药物（如长春新碱、长春花碱）、GSK-3β抑制剂（如氯化锂）等联合用药具有协同增效作用［96-98］。有个案报道显示，ATO在初治和复发的腺泡型RMS的临床病例中具有一定的疗效和安全性［47］。 3.1.7　NHL证据　NHL是儿童时期常见、具有高度异质性的淋巴系统恶性肿瘤，尽管规范治疗后整体预后良好，但仍有相当一部分复发或难治患者缺乏有效的治疗手段。近年来大量研究表明，ATO可通过多种途径发挥抗淋巴瘤效应，对不同细胞来源的淋巴瘤细胞如伯基特淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤等均具有抗增殖和促凋亡作用［22，99-104］。在人体内，一项Ⅱ期临床研究显示应用ATO 0.25 mg/（kg·d）单药治疗35例复发或难治性恶性淋巴瘤的客观缓解率为43%，不良反应轻［39］；另一项针对间变性大细胞淋巴瘤的小样本非随机对照研究显示，ATO（10 mg/d）联合依托泊苷、甲泼尼龙、大剂量阿糖胞苷和顺铂（ESHAP）化疗可显著延长无事件生存时间［40］。在慢性成人T细胞白血病或淋巴瘤患者中，有研究报道ATO联合干扰素、齐多夫定的治疗方案在10例患者获得100%的疾病缓解率［38］。此外，一项单中心前瞻性临床研究采用口服ATO、氯苯和抗坏血酸的方案治疗难治/复发套细胞淋巴瘤患者，总有效率达49%，不良反应仅有1/2级血液毒性（56%）和肝毒性（8%）［105］。 3.1.8　MB证据　MB是儿童最常见的中枢神经系统胚胎性肿瘤，占儿童颅内肿瘤的20%～25%。根据不同的分子生物学改变，MB可分为WNT、SHH、Group3、Group4亚型，其中SHH型约占所有分子类型的30%左右［106］。有多项细胞实验和动物实验研究表明，ATO对MB肿瘤细胞（尤其是SHH型）具有细胞毒性，可降低MB小鼠的肿瘤生长速度并延长其生存期［93，107-110］。此外，ATO对伴有TP53突变的SHH型MB细胞还具有放射增敏作用［110］。在MB中，ATO除了直接抑制HH通路，还可上调Bad、Stat3、Smac/Diablo、β-catenin、Ask1、cleaved Casp3等多种促凋亡基因并下调ErbB2等原癌基因的表达，同时通过抑制cPLA2活性水平影响肿瘤细胞的代谢，从而发挥抗肿瘤作用［111］。 3.1.9　抑制HH信号通路证据　HH信号通路是胚胎发育相关的重要信号通路之一，该通路的异常激活已被证实与多种恶性肿瘤如NB、MB、RMS、ES、OS、基底细胞癌、胶质瘤、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌等的发生和发展密切相关［14，112］。HH通路的关键信号转导分子包括HH配体、PTCH和SMO受体、GLI转录因子，相应的基因变异如 PTCH缺失/突变、SMO或GLI扩增/突变等均可导致HH通路的异常激活。近年来发现ATO可以在GLI转录因子水平上抑制HH信号通路［14，113］。有证据显示ATO在MB、NB、ES、RMS、OS、胶质瘤、胰腺癌、肺癌、恶性胸膜间皮瘤、结肠癌、前列腺癌、口腔鳞状细胞癌等肿瘤中可通过靶向GLI抑制HH通路发挥抗肿瘤作用［15，86，93，96，114-121］。 3.1.10　靶向TP53编码的p53蛋白证据　2021年上海交通大学医学院附属瑞金医院卢敏等［13］揭示了ATO可使不能折叠的p53突变蛋白重新折叠，从而恢复抑癌功能；在接下来的研究中，其通过生化实验、细胞试验、小鼠实验系统性鉴定出390个可以被ATO不同程度地恢复功能的p53结构型突变体，并在携带p53结构型突变体的1例受试患者中，首次在人体内实现p53功能恢复，减少患者微小残留病灶［122］；并在10个p53活性实验系统中头对头比较了目前所有可获取的30余个p53恢复剂，结果发现ATO（及其类似物酒石酸锑钾，potassium antimony tartrate，PAT）是惟一有效的p53恢复剂［123］。这3项研究开拓了抑癌蛋白靶向治疗领域，在国际上取得重大影响：（1）过去几年来，该发现连续被《Nature》系列子刊以大篇幅进行综述并解读［124-126］；（2）记载ATO对p53结构型突变体的恢复疗效的PANDA（p53 and arsenic）网站（http：//www.rescuep53.net/）已经成为p53领域最主要的数据源之一［122，125］；（3）ATO目前已经成为国际上p53靶向治疗临床试验中使用最多的p53靶向药物［126］，且所有相关临床试验均以PANDA网站中的p53结构型突变体为患者入组标准；（4）目前ATO靶向p53治疗方案为TP53 TRUST、AntiCancer、REDO等国际抗癌组织介绍或推荐；（5）ATO靶向p53研究已成为p53靶向治疗领域的范式研究，确立了靶向p53的科学逻辑、p53靶向药物的有效性评估标准、p53靶向药物临床试验规范［127］。 3.2　ATO在儿童实体肿瘤中的用药方法 推荐意见2：本共识推荐采用ATO联合其他常规化疗方案治疗儿童实体肿瘤，每个化疗疗程中先单独予ATO化疗2 d，由第3天开始与常规化疗方案联合用药，每疗程ATO总共使用10～14 d（证据等级B，强推荐）。证据概述：目前在许多临床研究中观察到采用ATO单药治疗实体肿瘤有效，但使用ATO联合其他化疗药物的治疗方案往往取得更优的疗效［128］。体外实验也提示：提前给予ATO阻滞细胞周期于G2/M期后再加用M期细胞周期特异性药物可提高化疗药物对肿瘤细胞的杀伤效果［19］。 推荐意见3：结合国内儿童肿瘤应用ATO治疗的临床实践经验，推荐儿童实体肿瘤患者静脉使用ATO的安全参考剂量为0.16～0.30 mg/（kg·d）且每日剂量不超过10 mg，更高剂量的疗效及安全性需进一步研究（证据等级B，强推荐）。证据概述：ATO的治疗效果具有时间依赖性和剂量依赖性。大多数实体肿瘤细胞试验中ATO的半数抑制浓度（IC50）为1.0～16.5 μmol/L［8］。目前大多数针对实体肿瘤的临床研究中使用的ATO剂量为0.15～0.3 mg/（kg·d）或10 mg/d［10］。 推荐意见4：为维持稳态血药浓度，临床上建议采用相对长时间（PI≥8 h）持续静脉滴注的给药方式（证据等级B，强推荐）。证据概述：APL体外试验显示ATO发挥促凋亡作用需要更高的血药浓度。药代动力学数据提示ATO静脉输注后的分布和消除半衰期较短。哈尔滨医科大学第一附属医院的研究人员对171例接受ATO治疗的APL患者305份血样进行了各种砷浓度的监测和分析显示：血浆砷稳态谷浓度（C谷）对治疗效果有预测价值，慢速（持续输注18～20 h）输注组的三价砷（AsⅢ）和总砷（tAs）的C谷水平均显著高于常规（持续输注2～3 h）输注组［129］。此外，有研究比较了ATO慢速输注（持续输注18～20 h）和常规输注（持续输注2～3 h），发现后者血砷峰浓度相对较高，血砷有效促凋亡浓度维持时间相对较短，毒副反应却更大［130］。从临床实践来看，中山大学孙逸仙纪念医院血液肿瘤团队采用ATO 0.16～0.18 mg/（kg·d）静脉输注时间（PI）≥8 h的方式治疗NB和RMS等儿童肿瘤均取得良好的疗效［46-47］。因此，为兼顾疗效和安全性，临床上建议采用相对长时间（PI≥8 h）持续静脉滴注的给药方式。如果剂量接近或达到0.3 mg/（kg·d），应滴注更长时间。

推荐意见与 GRADE 证据分级