《2025 NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南（第1版）》解读

指南肿瘤科 · 2025 · 中国实用妇科与产科杂志

## 通讯作者：林仲秋，电子信箱：lin-zhongqiu@163.com

作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院，广东广州 510120 近日，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）公布了《2025 NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南（第1版）》。新版指南在卵巢癌化疗、靶向治疗、腹腔热灌注（HIPEC）等方面有重要更新。现对新版指南进行简要解读。

## 1 2025指南主要更新

（1）影像学检查原则更具体化：CT检查采用口服和静脉注射碘对比剂（除非因过敏或显著肾功能障碍而禁忌），并根据需要加或不加直肠对比剂。使用钆对比剂进行磁共振成像（MRI）检查（除非因过敏而有禁忌），并且在特定的肾功能不全患者中首选MRI，而非CT。胸部CT可以使用或不使用静脉碘对比剂。（2）需要保留生育功能患者，建议咨询生殖内分泌医生，同时推荐进行子宫内膜活检排除双原发肿瘤或不典型增生。（3）黏液癌按世界卫生组织（WHO）分类，术后辅助治疗按膨胀型和浸润型分别推荐。复发黏液性癌新增FOLFIRI±贝伐珠单抗化疗方案。（4）病理原则新增原发黏液癌和转移性卵巢癌鉴别要点。（5）恶性生殖细胞肿瘤更新了随访内容和随访频率，随访策略更加清晰。（6）使用二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂治疗患者，无胚系BRCA1/2突变者推荐进行同源重组修复缺陷（HRD）检测，可以提供PARP抑制剂维持治疗能否获益的信息。专家组认为PARP抑制剂在同源重组功能正常（HRP）肿瘤患者中获益甚微。（7）扩大腹腔热灌注治疗适应证，部分Ⅳ期患者间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS）之后推荐接受HIPEC治疗（2B类）。（8）系统治疗更新：①总原则：美国食品药品监督管理局（FDA）批准的生物仿制药可作为适当的替代品；②少见病理类型和其他非浸润性癌不推荐新辅助化疗；③复发治疗：连续2个疗程的化疗后无反应或进展且无临床获益证据的患者，继续化疗获益可能性很小，应根据个人情况决定是否提供临床试验、支持性治疗或其他治疗；④抗体偶联药物（ADC）指征更新：T-DXd用于人表皮生长因子-2（HER-2）阳性［免疫组化（IHC）3+或2+］铂敏感（2B类）和铂耐药复发治疗；MIRV用于铂敏感复发患者时，单药适用于叶酸受体α（FR-α）≥75% 阳性的患者，MIRV/贝伐珠单抗适用FR-α≥50% 阳性的患者；MIRV用于铂耐药复发患者时，单药为FR-α≥75% 阳性的患者首选治疗方案，MIRV/贝伐珠单抗适用于FR-α≥25% 阳性患者。

## 2 卵巢上皮性癌/输卵管癌/原发性腹膜癌手术原则

2.1 总原则（1）推荐由妇科肿瘤医生完成手术。（2）绝大多数卵巢癌患者选择开腹手术，下腹正中直切口可用于全面分期手术、初始和IDS或再次减瘤术。（3）微创手术应由有经验的医生施行，可考虑用于经选择的早期疾病及经选择的IDS患者，微创手术还可用于评估初治和复发患者能否达到满意减瘤术，若术中评估微创技术无法满意减瘤，则应中转开腹手术。（4）术中冰冻病理检查有助于选择手术方案。（5）如考虑腹腔化疗，建议放置腹腔输液港。 2.2 手术记录手术记录必须描述以下内容：（1）减瘤术前盆腔、中腹部、上腹部原发疾病的范围。（2）减瘤术后残留病灶的数量。（3）完整或不完整切除，如果不完整切除，记录病灶的大小和数目。注明是粟粒状病灶还是小病灶。 2.3 初治局限于卵巢或盆腔（评估为ⅠA~ⅡA期）的浸润性卵巢上皮性癌手术步骤尽最大努力切除盆腔所有肿瘤组织并评估上腹部或腹膜后的隐匿性病灶。（1）进入腹腔后，抽吸腹水或腹腔冲洗液行细胞学检查。（2）对腹膜表面进行全面诊视，可能潜在转移的腹膜组织或粘连组织都要切除或行病理活检；如果没有可疑病灶，则行腹膜随机活检并至少包括双侧盆腔、双侧结肠旁沟、膈下（也可使用细胞刮片进行膈下细胞学取样和病理学检查）。（3）切除子宫和双附件，尽力完整切除肿瘤并避免肿瘤破裂。（4）期望并符合保留生育功能指征的患者，可考虑行单侧附件切除术或切除双侧附件保留子宫。（5）切除大网膜。（6）系统切除下腔静脉和腹主动脉表面及两侧的淋巴结，上界至少达到肠系膜下动脉水平，最好达到肾血管水平。（7）切除盆腔淋巴结时最好包括髂内、外、髂总血管表面、内侧淋巴结和闭孔神经上方的淋巴结。（8）经术中冰冻病理确认的黏液性癌，如无可疑增大的淋巴结，可考虑不切除淋巴结。2.4 初治累及盆腔和上腹部（评估≥ⅡB期）浸润性卵巢上皮性癌手术步骤初始肿瘤细胞减灭术（PDS）应尽最大努力切除所有盆腔、腹部和腹膜后肿瘤病灶。满意减瘤术标准为残余肿瘤病灶直径6个月、一般情况良好、无腹水、病灶孤立可以完整切除者，可考虑二次减瘤术。可以使用有效的评分方法评估是否进行二次减瘤术。除了通过影像学，也可以采用腹腔镜评估能否完整切除病灶。二次减瘤术可选择开腹或微创方式进行。 2.7.5 辅助性姑息手术对接受姑息治疗的晚期卵巢癌患者，如有可能需要行以下辅助性手术：腹腔穿刺术/留置腹膜透析导管、胸腔穿刺术/胸膜融合术/胸腔镜下留置胸腔导管、放置输尿管支架/肾造瘘术、胃造瘘术/放置肠道支架/手术缓解肠梗阻。

## 3 病理诊断原则

新增原发卵巢黏液癌和转移性卵巢癌鉴别要点。（1）比起转移癌，更倾向于原发性卵巢癌的特征是：单侧、“膨胀型”浸润模式、复杂乳头状结构、直径>10 cm、表面光滑、显微镜下可见囊性腺体、坏死的腔内碎片、壁结节和伴随的畸胎瘤、腺纤维瘤、子宫内膜异位症或勃勒纳瘤。（2）绝大多数早期浸润性黏液癌呈“膨胀型”生长，其特征是复杂的腺状、乳头状和（或）筛网状结构，具有迷路或吻合模式，很少或没有间质。约20%的病例具有破坏性浸润模式，不规则排列和成角状的肿瘤细胞巢浸润到纤维增生性间质中，线性范围至少为5mm，这与复发和死亡风险增加有关。传统病理学推荐内容见本刊2019年第35卷第5期《2019 NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南》解读。

## 4 全身治疗原则

化疗总原则、初治、新辅助化疗和复发化疗原则无更新，见本刊2021年第37卷第4期《2021 NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南》解读。

## 4.1 PARP抑制剂维持治疗原则

4.1.1 初始治疗后维持治疗（一线维持治疗）部分新诊断的Ⅱ~Ⅳ期高级别浆液性癌、G2/3子宫内膜样癌，或BRCA1/2突变的透明细胞癌和癌肉瘤在手术和以铂为基础的一线治疗后达到完全缓释（CR）或部分缓释（PR），接受PARP抑制剂维持治疗可能获益。Ⅱ期患者和少见病理类型患者初始治疗后使用PARP抑制剂维持治疗的数据有限，Ⅱ期治疗后CR患者可以选择观察。 4.1.2 复发治疗后维持治疗部分复发患者以前没用过PARP抑制剂或经过以铂为基础的化疗达到CR和PR后使用PARP抑制剂维持治疗可能获益。 4.2 PARP抑制剂使用的注意事项必须严密监测血常规、肾功能和肝功能。使用尼拉帕利必须监测血压，使用其他PARP抑制剂也推荐监测血压。必须根据毒性反应调整合适的剂量。使用前请认真阅读使用说明书。目前HRD检测尚未完善，但仍推荐无胚系BRCA1/2突变患者进行HRD检测，可以提供PARP抑制剂维持治疗能否获益的信息。专家组认为PARP抑制剂在HRP肿瘤患者中获益甚微。 PARP抑制剂用法见本刊2024年第40卷第2期《2024 NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南（第1版）》解读。 5 化疗方案化疗方案有调整，见表1~9。

## 6 药物反应的处理

化疗药物反应是常见的，有时甚至是致命的，医生必须详细了解化疗药物反应的临床表现，熟悉化疗反应的处理方法。指南详细介绍了化疗药物反应的处理，包括概述、输液反应和过敏反应三部分，有兴趣者可阅读原文。

## 7 分期

新版指南根据美国癌症联合委员会（AJCC）癌症分期指南第8版，TMN分期和国际妇产科联盟（FIGO）分期。有兴趣者可查阅原文。

## 8 各类型卵巢癌的处理原则

8.1 上皮性卵巢癌 8.1.1 诊断发现盆腔可疑包块和（或）腹水、腹胀和（或）其他明显恶性相关症状的患者，在行腹部/盆腔体格检查后行超声和（或）腹部/盆腔CT、MRI或正电子发射计算机断层显像（PET-CT）、必要的实验室检查和肿瘤标志物测定，包括糖类抗原（CA）125、HE4、ROMA指数、CA19-9、癌胚抗原（CEA）、抑制素、甲胎蛋白（AFP）、β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）和乳酸脱氢酶（LDH）。胸部影像学检查是必需检查项目。拟诊早期卵巢癌应避免细针穿刺进行诊断，以防止肿瘤破裂导致肿瘤腹腔内播散。对于晚期巨块型不适合手术患者，细针穿刺术是获得明确病理诊断的必要手段。必须排除来源于胃肠道、子宫、胰腺肿瘤和淋巴瘤。同时排除卵巢良性病变和非卵巢病变。了解家族史。 8.1.2 初始治疗包括规范的手术分期、减瘤术，大部分患者术后需要化疗。希望保留生育功能的年轻患者，ⅠA期可行患侧附件切除+全面分期手术；ⅠB期可行双侧附件切除（保留子宫）+全面分期手术。不需保留生育功能的患者，行全子宫双附件切除+全面分期手术或减瘤术。术后进行胚系及体细胞BRCA1/2和HRD检测及相应的辅助治疗。身体状态不适合立即手术或初次减瘤术达到满意减瘤术可能性较低者，可行新辅助化疗。新辅助化疗须由妇科肿瘤专科医生决定。化疗前最好有组织学证据。若不能活检取得病理标本，则需取腹水或胸腔积液细胞学找到癌细胞，也可结合CA125/CEA的比值进行鉴别诊断（比值＞25倾向为卵巢原发肿瘤）。也可以用腹腔镜评估。化疗3~4疗程后缓解者可行IDS，手术后继续完成至少3疗程的化疗。化疗3~4疗程后稳定者可选择立即IDS，也可以继续化疗至6疗程再行IDS，术后继续化疗。 8.1.3 手术分期不全的处理若患者接受了不全分期手术（指子宫、附件、大网膜未切除、分期记录不完整、有残留病灶），应由妇科肿瘤医生进行评估，了解家族史、进行基因检测、复习影像学资料、手术记录和病理及完善相关检查（见病理诊断原则部分）。没有残留肿瘤证据者考虑完成全面分期手术，术后根据分期、病理类型和组织分级确定是否化疗。疑有残留病灶且可以切除者行减瘤术。疑有残留病灶但无法切除者，可新辅助化疗后再行IDS。 8.1.4 术后辅助治疗除了ⅠA和ⅠB期低级别浆液性癌和G1子宫内膜样癌不需化疗，ⅠA~ⅠC1期透明细胞癌、 ⅠC期低级别浆液性癌和G1子宫内膜样癌可选择化疗或观察外，其他患者术后均需接受化疗。Ⅰ期黏液性癌根据病理亚型和分期决定是否补充系统治疗。ⅠA期和ⅠB期膨胀亚型推荐观察，ⅠC期考虑观察或系统治疗。ⅠA期浸润型考虑观察或系统治疗，ⅠB和ⅠC期考虑系统治疗。Ⅰ期高级别浆液癌推荐6疗程化疗，Ⅰ期其他组织类型推荐3~6疗程化疗。 Ⅱ~Ⅳ期推荐6疗程化疗。一般状态差、有内科合并症、＞70岁患者可以选择紫杉醇（60mg/m2）/卡铂（AUC2）周疗方案。 8.1.5 初始治疗后维持治疗一线维持治疗适用于Ⅱ~Ⅳ期治疗后CR/PR的患者，但用于Ⅱ期患者数据有限，Ⅱ期治疗后达CR者可首选观察。需根据化疗是否联合贝伐珠单抗和患者的基因状态而定。主要维持治疗药物是PARP抑制剂和贝伐珠单抗，见表10。 8.1.6 随访初始治疗后前2年每2~4个月、第3~5年每3~6个月随访1次，5年后每年随访1次。随访内容包括盆腔检查、肿瘤标志物及完善基因检测。对于初始治疗没有化疗的患者，不论是CA125升高或临床复发，均按初治患者处理。若初始治疗接受过化疗，目前为临床复发，按持续性或复发性疾病处理；若仅为CA125升高，可选择推迟到临床复发再治疗或立即按复发疾病治疗（2B类）或参加临床试验。从CA125升高到出现临床复发征象的中位时间是2~6个月，现有的数据显示生化复发后立即进行治疗并无生存获益，他莫昔芬、其他激素类药物都可作为推迟治疗期间可接受的治疗方式（2B类）。 8.1.7 持续性或复发性疾病的治疗（1）初始治疗或维持治疗后进展、持续性或稳定性疾病、完全缓解停化疗85%。发现盆腔肿物的患者，若年龄<35岁需要检测AFP。如果考虑使用博来霉素，患者接受的辅助检查中应包括肺功能检测。有生育要求者，子宫和对侧附件正常者可行保留生育功能的全面分期手术，术后可用超声随访监测，完成生育后可考虑接受根治性手术（2B类）。无生育要求者行全面分期手术。儿童、青少年和年轻成人（≤25岁）患者的手术范围与成人不同，早期患者不需切除淋巴结、大网膜仅需活检。不全分期手术者，行影像学检查和肿瘤标志物检查后分别处理：（1）无性细胞瘤或G1未成熟畸胎瘤：影像学和肿瘤标志物均阳性，希望保留生育者行保留生育功能的全面分期手术，不希望保留生育者行全面分期手术；影像学阴性、肿瘤标志物阳性，可考虑密切观察至肿瘤标志物正常（2B类）；影像学和肿瘤标志物均阴性，考虑观察（2B类）。（2）胚胎癌、卵黄囊瘤、G2~3未成熟畸胎瘤、非妊娠性绒癌或混合组织类型癌：影像学和肿瘤标志物均阳性，希望保留生育者行保留生育功能的全面分期手术，不希望保留生育者行全面分期手术或减瘤术或直接化疗；影像学阴性、肿瘤标志物阳性或阴性者，按下述辅助治疗。Ⅰ期的无性细胞瘤、Ⅰ期G1未成熟畸胎瘤术后可随访。儿童和青少年ⅠA期和ⅠB期无性细胞瘤、ⅠA期G1未成熟畸胎瘤、ⅠA期胚胎癌和ⅠA期卵黄囊瘤可选择化疗或观察。任何期别的胚胎癌和卵黄囊瘤、Ⅱ~Ⅳ期的无性细胞瘤、Ⅰ期G2~3和Ⅱ~Ⅳ期未成熟畸胎瘤、任何期别的非妊娠性绒癌术后均需化疗：（1）化疗后CR者观察。（2）影像学有残留病灶、肿瘤标志物阴性：考虑手术切除或观察，切除组织为坏死组织可观察、为良性畸胎瘤可随访、为恶性组织可TIP方案或大剂量化疗加造血干细胞移植。（3）有明确的残留病灶、肿瘤标志物持续阳性：TIP方案或大剂量化疗加造血干细胞移植，建议患者转诊到三级医疗中心接受有可能治愈的治疗。治疗随访更新，见表11。

## 9 讨论

新版指南更新主要包括以下几个方面，现讨论如下。 9.1 扩大HIPEC适应证至Ⅳ期基于OVHIPEC研究，2019年NCCN指南开始推荐卵巢癌IDS后进行HIPEC化疗。该研究主要入组的人群是Ⅲ期卵巢癌，研究提示HIPEC可以延长OS 11.8月。近期一些研究发现，Ⅳ期卵巢癌在IDS后行HIPEC也获益。韩国Suk-Joon Chang等回顾性分析95例Ⅳ期上皮性卵巢癌，在IDS后接受HIPEC治疗，可以显著延长生存期。韩国另一项研究K-GOG3042显示，IDS+HIPEC比不加HIPEC降低了腹膜复发的发生率（61.4% vs. 32.8%）。意大利Valentina等评估了Ⅲ~Ⅳ期接受≤6疗程NACT然后IDS+HIPEC的围手术期结局和PFS，结果发现，Ⅳ期患者术后G3~G5级并发症发生率低于Ⅲ期(5.3% vs. 14.0%，P= 0.052)，但PFS差异无统计学意义，因此建议扩大HIPEC使用的适应证。卵巢癌患者的主要死因是恶性肠梗阻，Ⅳ期患者也是如此。HIPEC化疗主要作用于盆腹腔播散性病灶，值得注意的是，指南推荐的HIPEC顺铂剂量是100mg/m2，该剂量为开放式热灌注剂量，并不适合采用闭合式热灌注的患者。逸仙妇瘤临床研究结果显示，采用闭合式热灌注中国患者，顺铂的最大剂量不能超过85mg/m2。 9.2 PARP抑制剂应用随着靶向药物的不断研发，PARP抑制剂的热度正在下降。实际上，在延长卵巢癌患者的PFS和OS方面，PARP抑制剂仍然是目前最重要的靶向药。但是，基因检测精准治疗非常重要，指南再次强调，尽管HRD检测尚未成熟，仍然有助于为BRCA阴性患者提供使用PARP抑制剂的获益信息。对于初治患者PARP抑制剂维持治疗，BRCA突变和HRD患者是获益的主要人群。专家组明确提出HRP患者获益甚微。对于复发患者，PARP抑制剂维持治疗的适应证是铂敏感复发含铂化疗后有反应、BRCA突变、以前没用过PARP抑制剂、或用过PARP抑制剂但在维持治疗期间疾病无进展。PARP抑制剂用于后线治疗则均为3类推荐。 9.3 ADC药物应用更新在卵巢癌治疗中，指南推荐的2个ADC药物适应证均有更新。2024版指南推荐T-DXd用于HER-2阳性（IHC3+或2+）铂耐药复发卵巢癌，新版指南推荐也可用于铂敏感复发患者。 2022年指南已推荐MIRV单药或联合贝伐珠单抗用于铂耐药复发卵巢癌患者的治疗，2024年新增推荐用于铂敏感复发患者。应用条件均为FR-α阳性≥75%。新版指南降低了FR-α阳性比例，铂敏感复发患者，MIRV单药推荐用于FR-α≥75%表达的肿瘤，MIRV+贝伐珠单抗用于FR-α≥50%表达的肿瘤，该更新基于PICCOLO 和FORWARD Ⅱ试验，这两个临床试验均有FR-α低表达的患者入组并取得一定的疗效。针对铂耐药复发患者，FR-α阳性≥75%患者，MIRV单药仍然推荐为首选方案之一。若MIRV联合贝伐珠单抗，FR-α阳性可降低至≥25%，该推荐除了源于FORWARD Ⅱ研究外，2023年的1项研究纳入了94例铂耐药复发卵巢癌，FR-α阳性≥25%，使用MIRV联合贝伐珠单抗，每3周1次，结果显示，ORR为 44%，有5例完全缓解，中位DOR为9.7个月，中位 PFS为8.2个月。在2025年3月14至17日举行的美国妇科肿瘤学会（SGO）会议上，GOG-3086试验报道了Ⅱ期研究结果，该研究入组FR-α表达≥25%经过2线治疗的铂耐药复发患者，使用MIRV单药治疗，结果显示在5.2mg/kg剂量组中，13例FR-α阳性≥75%的ORR为30.8%，12例FR-α阳性<75%的ORR为33.3%，初步显示FR-α阳性≥25%患者是MIRV的适用人群。 9.4 黏液性癌化疗指征和化疗方案更新卵巢黏液性癌约占所有卵巢肿瘤的1%～3%，多数患者诊断时期别较早，对化疗不敏感，整体预后较高级别浆液性癌好。2014年WHO妇科恶性肿瘤分类中，根据黏液性癌的生长模式将其分为膨胀性亚型（expansile invasion）和浸润性亚型（infiltrative invasion），认为浸润型的预后较差。Sebastie等回顾性分析114例Ⅰ期卵巢黏液性癌患者的临床特征，发现浸润型患者的复发率（17.1% vs. 10.3%）和死亡率（5年OS：87% vs. 96%）更高。Muyldermans等回顾性分析104例卵巢黏液性癌，发现Ⅰ期浸润性亚型预后差，且与淋巴结转移相关，建议考虑淋巴结切除和术后辅助化疗。早前欧洲肿瘤内科学会（ESMO-ESGO）卵巢共识等已根据该分类对Ⅰ期膨胀型和浸润型推荐不同的术后辅助治疗策略。2025 NCCN指南首次采纳该分类，并按照膨胀型和浸润型推荐了新的化疗指征（详见8.1.4部分）。卵巢黏液性癌对化疗不敏感，复发治疗非常棘手，建议适当放宽二次减瘤术指征并同时采用HIPEC。初治采用奥沙利铂为主的化疗方案，铂耐药复发参照上皮癌选择化疗方案。新版指南新增了FOLFIRI±贝伐珠单抗备选方案，该方案广泛用于结肠癌中。具体方案为：伊立替康（CPT-11）：180 mg/m2，第1天90min输注；使用伊立替康期间静脉滴注亚叶酸钙 400 mg/m2 2 h，随后静脉推注氟尿嘧啶 400 mg/m2，再继续静脉滴注2.4 ~ 3 g/m2 维持46 h，贝伐珠单抗 5mg/kg，每2周1次。在BICC-C研究中，FOLFIRI±贝伐珠单抗方案与其他两种治疗结肠癌的化疗方案（伊立替康+氟尿嘧啶或伊立替康+卡倍他滨）相比，可延长PFS，加用贝伐珠单抗能进一步提高PFS。FIRE-3研究比较FOLFIRI+西妥昔单抗与FOLFIRI+贝伐珠单抗在转移性结直肠癌一线治疗的疗效，结果显示，两组疗效相当，其中FOLFIRI+贝伐珠单抗中位PFS为10.3个月，中位OS为25个月。目前并无卵巢黏液性癌使用FOLFIRI±贝伐珠单抗的直接临床研究数据，主要考虑卵巢黏液性癌和结直肠癌起源和生物学特性相似，因此，FOLFIRI±贝伐珠单抗可做为铂耐药复发黏液性癌的备选方案。 9.5 新辅助化疗指征更新新版指南强调少见病理类型卵巢癌不推荐进行新辅助化疗，主要原因在于少见病理类型卵巢癌对化疗不敏感。Matsuo等对美国国家癌症数据库进行回顾性分析，共纳入3880例Ⅲ~Ⅳ期少见病理类型患者，发现新辅助化疗可能与低级别浆液性癌预后差有关。新辅助化疗在少见病理类型卵巢癌中对减少肿瘤负荷帮助不大，反而会诱发耐药性。实际上，并非所有少见病理类型卵巢癌均对化疗不敏感。低级别浆液性癌、透明细胞癌、黏液性癌、交界性肿瘤和性索间质肿瘤确实对化疗不敏感，但恶性生殖细胞肿瘤和癌肉瘤对化疗是敏感的。故不能笼统提出“少见病理类型”，严谨的提法应该是“对化疗不敏感的病理类型不推荐新辅助化疗”。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

引用 / 出处

中国实用妇科与产科杂志. 《2025 NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南（第1版）》解读[S/OL]. 2025.