移植胰腺急性排斥反应临床诊疗指南

1 指南形成方法

本指南已在国际实践指南注册与透明化平台上以

中英双语注册(注册号: PREPARE-2025CN1801)。

1.1 临床问题的遴选与确定

目前国内《胰肾联合移植临床诊疗指南》中仅简要叙述了移植胰腺急性排斥反应的相关问题,实际上临床实践中需要更加详细和全面的循证医学推荐,以改善胰腺移植受者和移植物的存活率和生存质量。为了进一步全面梳理移植胰腺AR面临的临床问题和可能的解决方法,本指南编写工作小组首先比照国内外移植胰腺AR的现有教科书和(或)指南共识,识别出移植胰腺AR亟待解决的核心议题、研究热点以及临床实践难点,通过多中心临床医师问卷调研及跨学科专家会议征集临床问题,并对这些问题进行优先级排序,最终确立本指南涵盖的14个核心临床问题。

1.2 证据检索与筛选

证据评价组依据 PICO 原则 [人群 (Population): 移植胰腺受者; 干预 (Intervention): 各类免疫抑制诱导和维持免疫抑制方案等; 对照 (Comparison): 无 AR 受者; 结局 (Outcome): AR 发生率、移植物或患者生存率等] 开展系统性检索。检索数据库包括 Medline (PubMed)、Web of Science、万方知识数据平台、中国知网等, 纳入文献类型涵盖指南/共识/规范、系统评价/meta 分析、队列研究及病例对照研究。中文检索词包括: “单纯胰腺移植” “肾移植后胰腺移植” “同期胰肾联合移植” “移植胰腺急性排斥反应” “急性抗体介导的排斥反应” “急性T细胞介导的排斥反应” “移植胰腺活检” “供者特异性抗体” “Banff” 移植胰腺病理学诊断标准” “混合性的急性排斥反应” “免疫抑制方案” “移植胰腺长期存活” “急性排斥治疗” 等。英文检索词包括: “pancreas transplantation” “pancreas transplant alone (PTA)” “pancreas after kidney transplant (PAK)” “simultaneous pancreas-kidney transplantation” “acute allograft rejection” “T cell-mediated rejection (TCMR)” “antibody-mediated rejection” “pancreas transplant biopsies” “donor-specific antibodies (DSA)” “Banff pancreas allograft rejection” grading schema diagnostic categories” “immunosuppressive regimen” “long-

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term pancreas graft survival” “treatment of pancreas rejection”。检索时间范围：英文文献为1990年1月至2025年6月，中文文献为2003年1月至2025年6月。文献筛选流程：由指南专家组成员独立执行三级筛选（按照“题目$\rightarrow$摘要$\rightarrow$全文”顺序逐级筛选），最终纳入符合具体临床问题的文献。经2位具备$\rightarrow$5年胰腺移植临床经验的副主任医师复核，如存在分歧，将由双方讨论达成一致，或由第三方资深专家仲裁确定最终纳入文献。

1.3 证据质量和推荐强度分级

本指南按照《牛津循证医学中心分级2009版》(https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/ levels-of-evidence/oxford-centre-for-evidence-based-medicine-levels-of-evidence-march-2009),对每条临床推荐意见的证据质量及推荐意见强度进行分级(表1)。

表1 证据质量与推荐强度分级 Table 1 Quality of evidence and grading of recommendation strength

|推荐等级|证据级别|描述| |---|---|---| |A|1a|同质性较好的RCT①系统评价| |A|1b|95%可信区间较小的RCT| |A|1c|显示“全或无效应”的任何证据| |B|2a|同质性较好的队列研究的系统评价| |B|2b|单项队列研究及低质量的RCT| |B|2c|基于患者结局的研究| |B|3a|病例对照研究的系统评价| |B|3b|单项病例对照研究| |C|4|病例系列报告、低质量队列研究和低质量病例对照研究| |D|5|专家意见(即缺乏临床研究支持, 仅依据基础研究或临床经验的推测提出的意见)|

注：①RCT为随机对照试验。

1.4 推荐意见的形成

综合考虑现有证据、我国胰腺或胰肾联合移植受者特征、干预措施成本以及潜在获益与风险等因素后,指南工作组提出了符合我国临床实践的15条推荐意见。推荐意见达成共识后,工作组完成初稿撰写并提交中华医学会器官移植分会;后者组织全国器

官移植与相关学科专家进行集体讨论对稿件进行审 定,工作组再根据会议反馈意见对初稿进行修改并形 成指南终稿。

2 移植胰腺急性排斥反应

2.1 移植胰腺的排斥反应

临床问题1:移植胰腺排斥反应类型有哪些?

推荐意见1:根据移植胰腺排斥反应的临床特征和发生的缓急和程度,分为超急性排斥反应、AR和慢性排斥反应。(推荐强度A,证据等级1a)

推荐意见说明:

超急性排斥反应是由抗体和补体介导的一种免疫学损伤过程。主要有移植前大量预存的特异性抗人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)的可溶性抗体,通过补体结合或通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC),直接对移植物造成损伤。体液免疫应答发生迅速,仅需数秒或数分钟即可引发弥漫性血管损伤、纤维素样坏死、血栓形成等,移植胰腺的弥漫性坏死现象通常在数分钟至数小时内出现, 请常见于移植前输血、妊娠和再次移植等导致预存抗体存在的受者[10]。

AR 是一种细胞介导或者抗体介导的免疫应答。细胞介导的主要效应细胞包括特异性细胞毒T淋巴细胞,自然杀伤(natural killer, NK)细胞、单核细胞、巨噬细胞和粒细胞。AMR的主要详细解释见推荐意见11,是本指南主要介绍的内容。

慢性排斥反应的发病机制涉及细胞介导和抗体介导双重途径,而且可以互为因果。在抗体介导的免疫应答引发移植物初期损伤后,可能继发以T细胞为主的细胞介导损伤,反之亦然。移植后慢性排斥反应始终是导致移植胰腺失功的重要原因。特别需要指出的是,移植胰腺慢性排斥反应的独特之处在于:排斥反应早期可能仅破坏分泌腺泡,但不会损伤内分泌的胰岛组织[7-9, 11]。

推荐意见2:根据其免疫学发病机制的不同,分为TCMR、AMR和混合型排斥反应。(推荐强度A,证据等级1a)

推荐意见说明:

由于移植胰腺AR仅为针对临床特征的描述性诊断,对病因、发病机制和治疗指导意义不明确,故在可以分辨病因或发病机制的基础上,临床上更倾向于

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应用急性 TCMR 和急性 AMR 的诊断名称。

TCMR 的发生是一个连续复杂的过程,包括抗原的识别与提呈、T细胞活化与增殖、免疫损伤效应。移植胰腺穿刺活组织检查(活检)是诊断TCMR的“金标准”,可以观察到间质内T细胞浸润等典型病理变化。与TCMR不同的是,AMR的核心是体液免疫,由B淋巴细胞产生供者特异性抗体(donor specific antibody, DSA),由抗体所驱动的一系列免疫反应:补体依赖的细胞毒性、ADCC及抗体介导的内皮细胞活化[7-8,11]。混合型排斥反应是指在1次排斥反应的事件中同时存在TCMR和AMR两种类型的排斥反应,通常需要移植胰腺活检和病理学评估才能做出诊断[7-8,11]。胰腺移植术后1年内约7%的受者会出现混合排斥反应[12]。

临床问题2: 移植胰腺AR有哪些危险因素?

推荐意见3: 移植胰腺AR的危险因素主要包括胰腺移植类型、受者因素、免疫学因素、供者因素、术后免疫抑制方案管理等。(推荐强度C,证据等级4)

推荐意见说明:

移植胰腺 AR 是术后移植物失功的主要原因之一,了解其危险因素对于预防和早期干预至关重要。其主要的危险因素包括:(1)移植类型,胰腺移植的不同类型其移植胰腺 AR 发生率不同。相关的研究表明PTA的AR发生率高于肾移植后胰腺移植,SPKT移植胰腺 AR 的发生率最低[4]。(2)受者因素,年轻受者的免疫系统通常更为强大和活跃,发生AR的风险也相对较高。此外,术后感染如巨细胞病毒感染,可激活免疫系统,从而增加AR的风险[13-14]。术后早期出现移植胰腺血栓形成等外科并发症会造成移植胰腺损伤,从而增加其免疫原性,易诱发AR[15]。(3)免疫学因素,若受者术前存在群体反应性抗体水平较高,意味着体内存在较多针对广泛群的抗体,更易发生AR。此外,预存或新生DSA是导致急性AMR的直接原因[16-17]。HLA的匹配程度也影响AR的发生。美国明尼苏达大学的系列研究显示[11],HLA- A位点匹配差是SPKT和肾移植后胰腺移植的危险因素。相反,DR位点匹配差则对任何类型的移植胰腺均无影响[18-19]。但也有研究显示HLA-B和HLA-DR基因位点的不匹配与排斥反应风险升高相关[11]。(4)供者因素,供者的年龄增加10岁是AR的独立危险因素[8]。供胰腺的冷缺血时间延长,尤其是超过12h也

是独立危险因素[20-21]。(5)术后免疫抑制药管理:免疫抑制强度不足,例如钙调磷酸酶抑制剂、霉酚酸药物浓度不足是导致AR发生的常见原因之一。受者的依从性差,不按时按量服用免疫抑制药,或减量及切换免疫抑制药类型,是导致中远期AR的一个重要原因[19]。此外,供受者体质量不匹配、种族因素都可能与AR的发生有关[11, 17]。

2.2 移植胰腺急性T细胞介导的排斥反应

临床问题3：移植胰腺急性TCMR的概念是什么？

推荐意见4:移植胰腺急性TCMR是指胰腺移植后,受者T细胞针对移植胰腺所产生的急性免疫性损伤,导致植物组织损伤和功能障碍的一种病理生理过程。(推荐强度B,证据等级2a)

推荐意见说明:

移植胰腺急性 TCMR 本质上是 T 淋巴细胞介导的细胞免疫反应,包括识别、活化、效应等几个主要过程。

受者免疫系统识别和激活的过程中,关键步骤是抗原提呈,有直接提呈或间接提呈两种方式。直接途径是指移植来源的抗原提呈细胞(antigen-presenting cell, APC)表面的同种异体主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)基因直接刺激宿主T细胞表面的T细胞受体;间接途径是指受者自身APC识别同种异体MHC抗原。T细胞活化和增殖,通过T细胞受体活化的CD4+T细胞分为辅助性T细胞(helper T cell, Th)1和Th2两个不同的亚群。Th1诱导产生细胞介导的免疫特异性细胞毒性T淋巴细胞和活化巨噬细胞。

效应阶段:增殖的细胞毒性T淋巴细胞在特异性抗原识别时被激活并杀伤移植物细胞,其它的效应细胞还有NK细胞、单核细胞,巨噬细胞以及粒细胞。NK细胞能够在没有抗原相互作用的情况下裂解靶细胞。移植胰腺急性TCMR是移植后早期最主要的损伤原因,并且同时或随后激活的Th2诱导致产生AMR,进一步影响移植物预后[6-8, 12, 17]。

临床问题4:移植胰腺急性 TCMR 的高发时间和临床表现是什么?

推荐意见5: 移植胰腺急性 TCMR 可发生在移植术后任何时间, 但多发生于移植术后 1 周至 3 个月内。(推荐强度 B, 证据等级 2a)

推荐意见说明:

受者首次接触同种异体 HLA 到产生效应细胞损

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伤移植物的时间为5~7d,故TCMR多发于移植术后1周至3个月,尤其是免疫抑制不足和免疫抑制方案不恰当时。当任何原因(感染、肿瘤等)等原因导致免疫适应的平衡被打破,不论是肾移植前胰腺移植、肾移植后胰腺移植或SPKT,上述TCMR的过程即可发生,故可发生于移植后任何时间[8, 17]。

推荐意见6: 急性TCMR 缺乏特异性的临床表现, 常见移植物压痛、腹痛或肠麻痹, 可伴有发热, 乏力等临床症状。检验指标中胰酶(淀粉酶、脂肪酶、阳性胰蛋白酶)升高; C肽的急性升高可能预测急性TCMR; 血糖异常是TCMR后期的重要表现。(推荐强度B, 证据等级2a)

推荐意见说明:

移植胰腺AR的临床症状可能非常隐匿或不典型, 尤其在早期。由于缺乏特异性的临床表现, 胰腺AR的诊断特别依赖于实验室检查, 条件允许时可行胰腺活检。(1)非特异性全身症状如发热、乏力等, 除非确定其他感染原因, 否则应考虑AR的可能性[22]。(2)移植胰腺区域疼痛, 可能多见于胰液膀胱引流术式。由于钙调磷酸酶抑制剂的应用, 大部分受者在AR早期没有症状或最多在移植胰腺区域有轻微不适, 临床上很难区分胰腺AR和其他腹腔内并发症。(3)胰酶升高是移植胰腺AR最常见的表现, 许多研究表明胰酶升高存并无特异性[23], 也可见于便秘、肠梗阻、移植胰腺假性囊肿、胰腺癌或巨细胞病毒胰腺炎等。同时需要鉴别自体胰腺疾病导致的胰酶升高[12]。(4)C肽的急性升高可能预示急性TCMR, AR受者的C肽明显高于临界AR或无排斥反应的受者。SPKT受者中较高的C肽水平与较差的患者生存率有关[24-25]。(5)由于早期胰腺TCMR通常首先影响外分泌组织, 即导管、腺泡细胞和脉管系统, 在影响胰岛细胞之后, 空腹高血糖才会发生, 是AR后期的重要表现。血清胰酶升高伴有高血糖症可能提示更严重的移植胰腺AR。但葡萄糖水平不是AR的敏感标志[12]。极个别受者可因AR损伤α细胞后出现严重的低血糖。(6)血清阳性胰蛋白酶原(serum anodal trypsinogen, SAT), 较早期的一些小规模的临床研究发现肾和胰腺移植AR与SAT升高有显著关系[26], 还有研究也报道了类似的结果, SPKT受者发生AR时SAT水平升高[27]。还有研究回顾了9例SPKT和2例肾移植后胰腺移植受者中疑似移植肾AR的SAT水平, 所有移植肾AR病例活检结果

与SAT水平相关[28]。移植后早期,SAT的升高很常见,可能是冷保存造成的损伤。肾功能减退的患者中SAT升高也很常见,因为肾脏是胰蛋白酶降解的主要途径[26]。早期研究表明,SAT可能是诊断SPKT受者AR的有价值的标志物,但其在PTA受者中的应用价值仍有待确定。但是这些研究规模较小,而且SAT特异性很低。(7)血浆胰分泌性胰蛋白酶抑制剂、胰腺特异性蛋白、胰腺炎相关蛋白、磷脂酶A2和淀粉样蛋白A,目前的循证医学证据还不能将上述标志物作为移植胰腺AR的诊断依据[29]。

临床问题5: 移植胰腺急性 TCMR 如何诊断?

推荐意见7:移植胰腺的急性TCMR应根据临床表现、检验指标和病理学改变综合做出诊断。移植胰腺活检的组织病理学评估是确诊的重要环节。(推荐强度B,证据等级2a)

推荐意见说明:

急性 TCMR的诊断应包括临床诊断和病理学特征综合评估。

临床诊断:(1)临床症状,无特异性的临床表现,可表现为发热、乏力,以及移植胰腺区域疼痛或不适。排斥反应也可引起腹痛和肠麻痹,但比较少见。(2)实验室检查,血淀粉酶或脂肪酶升高是移植胰腺排斥反应最常见的表现,C肽的急性升高可能可以预测急性TCMR[24],AR后期血清胰酶升高伴有高血糖症可能提示严重TCMR[12]。(3)供者来源的游离DNA(donor-derived cell-free DNA, dd-cfDNA),诊断胰腺和肾脏排斥反应的灵敏度和特异度分别为0.857和0.937。排斥反应的中位数为2.25%,其它损伤的中位数为0.36%,移植胰腺功能稳定的受者的中位数为0.18%[30-31]。dd-cfDNA作为非侵入性监测工具需要更广泛的研究,确定SPKT、PTA和肾移植后胰腺移植中 dd-cfDNA的临界值,了解其检测灵敏度、特异度、阴性和阳性预测值,确定dd-cfDNA对判断经抗排斥反应治疗后移植胰腺转归的临床价值。(4)嗜酸性粒细胞与单核细胞比率,预测胰腺移植AR(灵敏度1.000,特异度0.762),临界值为0.80。结合嗜酸性粒细胞与单核细胞的比率和脂肪酶水平综合判断更有效,诊断胰腺AR的灵敏度为1.000,特异度为0.905[32]。需要更大规模的临床试验验证其诊断价值。(5)影像学检查,超声检查最常见的是胰腺异常增大,对急性排斥反应的灵敏度和特异度分别为0.58和1.00。多普勒超声测量移植胰腺动脉的阻

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力指数≥0.7对提示AR的灵敏度和特异度分别为0.20和0.73。但是也有发现急性轻度或中度AR受者的胰腺动脉阻力指数与没有排斥反应的患者之间差异无统计学意义[33]。超声检查发现十二指肠水肿可能提示胰腺AR,但是十二指肠水肿也可见于缺血-再灌注损伤或胰腺炎[34],故为非特异性指标。超声造影能有效评估移植胰腺的血液灌注情况[35]。由于胰腺灌注异常可能由多种病因引起,只有少数研究对比超声造影在评估移植胰腺灌注和(或)AR诊断方面的潜在价值,目前尚无法明确其在无创诊断移植胰腺AR的确切作用。CT扫描可发现重要的胰腺实质异常[36],包括水肿、出血、假性囊肿、腹腔积液、肿块和导管扩张等,但是AR没有特异性的CT成像特征。MRI能发现AR过程中胰腺的含水量明显增加,并在有效治疗后显著降低,但很难作为诊断依据[37]。

病理诊断:移植胰腺病理诊断主要参照 Banff 2022 标准,TCMR病理学诊断和分类标准如下[38]。(1)轻度活动性TCMR(I级),活动性小叶间隔炎症[包括活化的、幼稚化的淋巴细胞和(或)嗜酸性粒细胞],涉及间隔结构,表现为静脉炎[静脉周围炎症或袖套样改变及静脉内皮炎,间隔静脉中的炎症细胞在内皮下积聚,内皮损伤,肿胀和(或)与基底膜间隙增宽)和(或)导管炎(上皮炎症和导管上皮损伤、反应性特征、排序紊乱、脱落),和(或)局灶性腺泡炎,每个小时内不超过2处炎症病灶,且无或仅有轻微的腺泡细胞损伤。(2)中度活动性TCMR(II级),多灶性(但非融合或弥漫性)腺泡炎症(每小叶>3个病灶),伴有斑点状(个别)腺泡细胞损伤和脱落,局部淋巴细胞浸润,腺泡细胞被炎症细胞替代,和(或)早期纤维化,通常存在活动性的间隔炎症,和(或)轻度动脉内膜炎/动脉内皮炎(<25%的管腔受损)伴任何程度的间隔和(或)小叶炎症。(3)重度活动性TCMR(III级),弥漫性、广泛性和大量的腺泡炎症,伴有局灶性或多灶性多细胞/融合性腺泡细胞坏死。常伴有活动性间隔炎和(或)中度或重度动脉内膜炎/动脉内皮炎(>25%管腔受损),伴或不伴全层炎症或坏死以及任何程度的间隔和(或)小叶炎症。

临床问题6:移植胰腺活检的方法有哪些?

推荐意见8:建议应首选在CT或超声引导下经皮活检,如经皮活检无法获取足够的样本或失败,可推荐的选择如下:(1)膀胱引流受者,可以尝试进

行膀胱镜活检,如果失败,可以进行腹腔镜活检。(2)肠引流受者,进行腹腔镜活检。(3)如果上述所有技术均失败,可行开放活检。开放活检的风险和获益必须仔细评估[39]。(推荐强度B,证据等级2a)

推荐意见说明:

(1)经皮穿刺活检:超声引导经皮活检是目前大多数中心最常用的方法。局部麻醉后经皮活检88%的病例获得了足够的样本,活检位置应根据移植胰腺毗邻器官的关系来决策,通常在胰腺尾部,避免损伤脾动、静脉,避开胰腺主要血管和上覆肠管,并发症发生率非常低[40]。CT引导下经皮穿刺活检也是一种安全的移植胰腺活检方法[41]。穿刺活检的首选方法通常取决于各中心成像设备、医师的专业知识和经验。超声引导的活检更方便、更便宜,能够显现血管和部分重要结构。活检前后需评估受者出、凝血指标。(2)移植胰腺的细针抽吸活检:按已经建立的炎症细胞学标准,急性TCMR的诊断通过计数未成熟细胞(淋巴母细胞、浆母细胞和单核母细胞)的量化完成,细针抽吸活检通常安全且没有明显的并发症[42]。主要缺点是失败率约为30%,样本只能检测1次,排斥反应的类型和等级信息准确性有待提高[43]。(3)膀胱镜胰腺活检:膀胱外引流受者可利用膀胱镜经十二指肠胰腺活检。≥80%的活检能获得胰腺组织,随着经皮穿刺活检技术的发展与胰腺移植术式几乎完全过渡到肠道引流,膀胱镜活检很少采用[42, 44]。(4)腹腔镜移植胰腺活检:当CT或超声造影引导的移植胰腺活检无法或不能安全进行时,需要腹腔镜移植胰腺活检。其优点是安全可靠、组织获得率高、并发症发生率低,肾脏-胰腺可以同时活检,通常在移植胰腺体、尾部切取活检;缺点是需麻醉、住院时间长、价格昂贵等[36, 44]。也可以采用腹腔镜辅助穿刺活检的方式。(5)开放性移植胰腺活检:当侵入性较小的活检方式无法获得足够的标本时,开放式活检是仅有的一种选择,但可能发生并发症甚至移植物丢失,必须仔细权衡剖腹手术的风险与获益[36]。(6)供者十二指肠活检:一般采用内镜超声引导移植胰腺供者的十二指肠活检,动物实验研究十二指肠和胰腺排斥反应的一致性仅为47%。供者十二指肠和胰腺同时发生AR的概率仅为9%,十二指肠活检不是诊断胰腺排斥反应的有效手段[45-46]。

推荐意见9:胰腺活检组织标本合格性的要求, 胶腺活检样本必须包括3个胰腺小叶结构以及包含微

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血管和小叶间导管的小叶间隔结构,如果未能穿刺获取到小动脉分支需要予以注明。(推荐强度B,证据等级2a)

推荐意见说明:

外分泌的腺泡组织是移植排斥反应诊断所必需的,同时必须包含腺泡小叶间血管和小叶间导管。由于动脉血管对于诊断AR的重要性,标本如果没有动脉血管,须在病理报告中注明。由于排斥反应首先影响外分泌的组织结构,随后才涉及内分泌部分,因此标本中缺乏胰岛结构仍然可以进行AR的诊断。在高血糖的情况下,应注意胰岛细胞的大小和质量,以及胰岛内是否存在炎症,必要时进行内分泌特殊染色[38]。

临床问题7: 移植胰腺急性 TCMR 的治疗原则有 那些?

推荐意见10:建议轻度急性TCMR(I级)单独使用糖皮质激素(激素)冲击治疗;中度TCMR(II级)和重度TCMR(III级)建议使用激素冲击和T淋巴细胞清除性抗体,并根据需要上调维持期免疫抑制药的剂量。(推荐强度B,证据等级2b)

推荐意见说明:

许多非随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)评估了移植胰腺不同等级的急性 TCMR 的最佳处理方案,首先需要注意的是,当急性 TCMR 发生时,必须进行及时有效的治疗。目前尚无前瞻性 RCT 比较激素与 T 淋巴细胞清除性抗体在移植胰腺的首次急性排斥反应的治疗效果。大多数医师采用激素冲击治疗首次或轻度急性 TCMR,而 T 淋巴细胞清除性抗体通常仅限于复发性或中重度急性 TCMR 的受者。最近一项回顾性研究发现,对于轻度的首次急性 TCMR,使用 T 细胞清除性抗体并未改善结果;对于中度或重度急性 TCMR 则能有效改善,故建议对于临床诊断为首次排斥反应或活检证实为轻度急性 TCMR,应进行激素冲击治疗。对于更严重或再次发生的急性 TCMR,可以使用 T 淋巴细胞清除性抗体。中度和重度 TCMR (Ⅱ级)使用激素冲击和T 淋巴细胞清除性抗体,并根据需要上调维持期免疫抑制药的剂量[6,47]。

2.3 移植胰腺急性 AMR

临床问题8: 急性AMR的概念是什么?

推荐意见 11: 急性 AMR 是指受者体内预存或新产生的 DSA 直接攻击移植器官内的血管内皮细胞,

从而引发的快速、剧烈的免疫损伤过程。(推荐强度B, 证据等级2a)

推荐意见说明:

急性AMR,又称为急性体液性排斥反应,是受者由于移植、输血、妊娠等因素导致抗HLA抗体或其他抗原的抗体在移植前生成并存于体内,或通过T细胞受体活化的CD4T细胞分化为Th2,诱导B细胞成熟为浆细胞后,会产生大量新生的特异性抗HLA的可溶性抗体。通过补体或ADCC,直接对移植物造成损伤的一种病理生理过程。其典型的病理改变以血管纤维素样坏死、血栓形成以及移植物实质坏死为主要表现[8, 17, 48]。目前,关于次要组织相容性复合体和非HLA抗体对移植胰腺AR的影响还不清楚,不管是动物实验研究还是临床免疫学研究文献均较为匮乏。抗血管紧张素1受体等非MHC抗体,可能引发对移植胰腺的直接或间接免疫反应[49]。此外,Hankey 等[50]发现MHC I类链相关抗原A和MHC I类链相关抗原B,可在AR的移植肾和移植胰腺[组织病理学证实的排斥反应和(或)急性T细胞性损伤]的上皮细胞中表达,提示这些基因产物可能参与了移植胰腺的急性AMR。现有文献中关于这两类抗体在实体器官移植AR作用的研究,主要源自肾脏和心脏移植领域的成果。

临床问题9:移植胰腺急性AMR有哪些临床特征?

推荐意见12: 急性AMR也是移植胰腺损伤和失功的主要原因。可发生在移植后任何时期,多发生于移植术后早期,其临床症状和实验室检查类似于TCMR,多伴有预存DSA升高或新发DSA,激素冲击治疗效果欠佳。(推荐强度B,证据等级2a)

推荐意见说明:

移植胰腺急性 AMR 的临床特征通常缺乏特异性, 但其组合模式对诊断具有重要提示意义。急性AMR 通常有以下临床特征: (1) 全身症状, 可表现为发热、乏力、不适等非特异性炎症反应。 (2) 移植物局部症状, 移植胰腺区域可能出现疼痛或压痛。 (3) 内分泌功能减退, 高血糖是最敏感、最关键的指标, 血糖水平出现不明原因急剧升高; 胰岛β细胞功能受损则血清C肽水平下降[12]。(4) 外分泌功能异常, 血清淀粉酶和脂肪酶升高是常见的表现, 提示胰腺腺泡细胞损伤。对于膀胱引流术式, 尿淀粉酶持续下降是早期敏感指标[12,24]。(5) 血清学证据, 血

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清中检测到DSA。预存DSA导致其可以发生于移植后早期或移植后任何时期;新发DSA所致的活动性AMR 多发生于移植后期,是胰腺失功的主要原因[16]。(6)近期研究发现 dd-cfDNA 和嗜酸性粒细胞与单核细胞比值升高对活动性AMR 的诊断有一定价值。(7)影像学检查,基本类似于TCMR的影像学特征,参见“推荐意见7”之推荐说明。(8)大剂量的激素冲击治疗效果不佳,甚至T淋巴细胞清除性抗体也只有短暂且不明确的效果,需要更强的综合治疗手段,如血浆置换、静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)、利妥昔单抗或补体抑制剂(如依库珠单抗)等,以清除抗体、抑制抗体产生或阻断补体激活。通常还需要加强维持期免疫抑制方案等[8]。

临床问题10: 如何明确诊断移植胰腺急性AMR?

推荐意见 13: 移植胰腺急性 AMR 的诊断须结合临床、血清学、影像学和组织病理学结果, 确诊需要移植胰腺活检的组织病理学检查。(推荐强度 B, 证据等级 2a)

推荐意见说明:

对于具有某些移植胰腺急性AMR临床特征的受，如需明确诊断需进行移植胰腺活检，活检方法的选择和步骤参见“推荐意见8”。鉴于移植胰腺活检困难度较高，并发症较多，费用较大和病理学评估的标准难于掌握，故活检前必须仔细全面评估活检的获益和风险，包括出、凝血功能，血红蛋白，活检方法等；活检组织的标本要求见“推荐意见9”。

移植胰腺 AMR 的诊断最初参考移植肾 AMR特征。2008年 Banff 会议建立了移植胰腺 AMR 的活检病理学诊断标准[48]。随后，多个研究证实了其对移植胰腺急性 AMR 诊断的有效性[51]。最新活检病理学诊断标准将 AMR 分为活动性 AMR 和慢性活动性 AMR，故急性胰腺排斥反应的另一种形式是活动性 AMR[38]。诊断仍以形态学依据（微血管炎）、血清学依据（DSA）以及补体参与依据（C4d沉积）为必要标志物。随着对 AMR 机制的深入研究，发现除体液免疫参与之外，T 细胞、NK细胞、巨噬细胞等细胞免疫同样参与了 AMR 的过程[6-8, 12, 17]。

急性 AMR 的诊断标准和分级按“Banff 2022 标准”如下[38]：(1) 活动性 AMR 组学分级标准。①Ⅰ级（轻度），组织结构正常，轻度的单核细胞/巨噬细胞和（或）中性粒细胞浸润，罕见腺泡细胞损

伤;②Ⅱ级(中度),组织结构基本正常,有明显的单核细胞/巨噬细胞和(或)中性粒细胞浸润,伴有多个腺泡细胞损伤。毛细血管扩张、毛细血管炎、充血和红细胞外渗;③Ⅲ级(重度),组织结构紊乱,散在炎性浸润灶分布于出血的间质中,实质多灶性坏死,动脉和静脉坏死以及血栓形成。(2)活动性AMR的诊断要求。①血清学证据,证实受者循环血液中存在抗DSA(预存或新发DSA);②活动性组织损伤的形态学证据,小叶间炎症/毛细血管炎、动脉内膜炎、腺泡细胞损伤、肿胀/坏死/凋亡/脱落、血管炎、血栓形成;③补体参与损伤的证据,小叶间毛细血管壁C4d沉积(免疫组化染色≥1%腺泡小叶间隔)。

确诊活动性AMR——以上3项诊断证据全部存在。拟诊活动性AMR——以上3项诊断证据占2项。当仅存在1项诊断证据时，建议提高临床警觉性并排除AMR。

临床问题11:对于胰腺移植受者存在预存DSA或出现新生DSA,何种情况下需要进行移植胰腺活检?

推荐意见14:对于预存DSA或新发DSA伴正常胰酶的胰腺移植受者不推荐活检。但是这类受者如果出现急性AMR的临床特征,建议进行指征性活检。(推荐强度C,证据等级4)

推荐意见说明:

尽管肾移植的权威指南建议对术前预存DSA或术后出现新发DSA的移植肾受者实施程序性活检方案[52-53];但在2019年10月举行的首届世界胰腺移植共识会议上(以下简称“首届胰腺共识”),专家们仍不推荐预存DSA或新生DSA伴正常胰酶的胰腺移植受者进行程序性活检[54]。同时多项研究表明,胰腺移植受者存在DSA显著增加排斥反应的发生率和胰腺丢失率。故美国威斯康星大学胰腺活检的经验是如果没有禁忌证,比如没有抗凝、没有技术困难即可进行。但是预存或新生DSA阳性合并胰酶升高应该进行胰腺活检[12]。未来需要RCT研究来确定预存或新生DSA伴正常胰酶的受者是否需要胰腺程序性活检及其恰当的时间点。

对于SPKT移植受者,由于胰腺和肾脏排斥反应的一致性较差,目前尚无足够证据支持胰腺程序性活检。PTA中,只有少数研究表明胰腺程序性活检方案可以改善免疫学结果;此外因为胰腺和十二指肠同时

第3期

中华医学会器官移植学分会.移植胰腺急性排斥反应临床诊疗指南

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发生排斥反应的一致性有限,故应优先进行胰腺活检而非十二指肠活检。“首届胰腺共识”专家建议[54],移植胰腺活检方案由各移植中心根据经验自行定夺,建议结合DSA监测,可能有助于移植物存活。

临床问题12: SPKT受者移植胰腺和移植肾的急性排斥反应有何差异性?

推荐意见 15: SPKT 受者的移植胰腺和肾脏多数来自同一供者,但两个移植器官的AR发生并不同步,其类型和严重程度一致性较低。(推荐强度C,证据等级4)

推荐意见说明:

最初,免疫学界错误地认为,在SPKT受者中,因为这两个器官大多数都来自同一个供者,移植肾和胰腺会同时发生相同程度和类型的排斥反应[55]。然而,后来发现移植胰腺和肾脏同时进行的活检的病理改变可能不同步,大多数的研究发现移植胰腺、肾脏同时发生排斥反应的一致性较低,而且排斥反应的严重程度和类型上也存在差异[56]。一项胰腺和肾移植受者同时进行双器官活检的研究,45例中有25例受者的活检结果显示出一定程度的一致性(11例受者两器官均出现排斥反应,14例受者两器官均未出现)。余下受者不一致,10例仅胰腺出现排斥反应,5例受者仅肾脏出现排斥反应。36.0%在两个器官中出现了不同类型的排斥反应(AMR、TCMR或混合型)[57]。另一项研究中,40.0%出现同步排斥反应,33.5%仅出现肾脏排斥反应,26.5%仅出现胰腺排斥反应。多数同时发生排斥反应的病例(56.5%)表现出不同程度和类型的排斥反应,且胰腺排斥反应通常更严重。SPKT受者胰腺和肾脏排斥反应组织病理学的不一致性,提示同时进行双器官活检的优点和必要性[58]。

临床问题13:移植胰腺急性AMR的治疗原则有哪些?

推荐意见16: AMR 治疗的主要原则包括清除血液循环中的DSA、抑制抗体产生和效应、阻断补体介导的损伤、强化维持免疫抑制方案。建议根据临床特征和免疫学依据进行个体化治疗。(推荐强度B, 证据等级2c)

推荐意见说明:

由于缺乏具体数据,移植胰腺的急性AMR的治疗原则实际上遵循移植肾急性AMR治疗建立的方案,包括清除循环中的DSA、消除产生DSA的浆细

胞和B细胞、阻断补体介导的损伤等。但目前还没有RCT研究比较这些方案在移植胰腺急性AMR治疗中的效果[54]。

AMR 目前尚缺乏证据确凿的最佳治疗方案。若组织学检查显示DSA阳性患者存在AMR病理学改变,即使C4d染色阴性,也应立即启动AMR治疗[12]。由于缺乏具体数据,“首届胰腺共识”专家们建议根据临床特征和免疫学依据对移植胰腺的急性AMR进行个体化治疗[54]。基本的治疗原则:(1)给予大剂量的激素冲击以减轻移植胰腺炎症;(2)血浆置换,根据DSA的强度进行3~5次;(3)血浆置换后给予IVIG,(4)联合使用B淋巴细胞清除性治疗,如抗CD20单抗,(5)增加维持免疫抑制方案中的某些免疫抑制药剂量等。(6)如果胰腺活检显示持续AMR或排斥反应类型发生变化,则需调整免疫治疗剂量和(或)方案,增加血浆置换和IVIG疗程,并使用其它抗B淋巴细胞疗法,如硼替佐米、卡非佐米等,和抗补体单抗治疗等,如依库珠单抗[59]。

临床问题14:移植胰腺混合型急性排斥反应的治疗原则有何特殊性?

推荐意见17:移植胰腺急性混合性排斥反应的治疗需要一种更全面且强效的策略,需结合清除抗体、抑制抗体产生、阻断补体损伤以及强化抗T细胞治疗等多种手段。(推荐强度C,证据等级4)

推荐意见说明：

移植胰腺混合性急性排斥反应指在1次排斥事件中同时存在急性TCMR和急性AMR,这是一种更为复杂和严重的排斥类型。胰腺移植后1年内约7%的受者会发生混合型排斥反应。由于缺乏有说服力的临床研究,目前没有相对统一的胰腺急性混合型排斥反应的治疗方案。通常会采用大剂量激素、T淋巴细胞清除性抗体、血浆置换和大剂量IVIG的治疗方案。并启动更强烈的类似AMR的治疗方案,联合使用清除B淋巴细胞的治疗,如抗CD20单抗[60]、硼替佐米和抗补体单抗,如依库珠单抗等[12,47,59]。目前已见报道的用于治疗胰腺AR的新药有:(1)依库珠单抗是一种针对补体级联反应中C5片段的人源化单克隆抗体,能够通过结合补体蛋白C5,阻止其裂解为C5a和C5b,阻断膜攻击复合物的形成。依库珠单抗在治疗肾移植受者的严重和难治性AMR方面已被广泛应用[61-62]。尽管依库珠单抗在治疗胰腺移植 AMR的研究尚不充分,但对于难治性AMR,可能是一个

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器官移植

第17卷

有效的治疗选择[12,59]。(2) 硼替佐米是一种强效且可逆的蛋白酶体抑制剂, 2008年美国食品与药品监督管理局批准作为多发性骨髓瘤的一线治疗药物。由于浆细胞具有极高的蛋白质合成速率, 砍替佐米能有效清除已分化的浆细胞[63]。多项研究表明, 硼替佐米能够有效治疗移植肾严重和耐药性 AMR[64]。关于硼替佐米治疗移植胰腺 AMR 文献较少。如果常规治疗无效, 可作为胰腺 AMR 的二线治疗选择。其他蛋白酶体抑制剂, 如卡非佐米, 有研究用于其他移植器官 AMR 的治疗和预防。(3) 托珠单抗是一种针对白细胞介素-6受体的人源化单克隆抗体。已在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中用于治疗对标准抗排斥反应治疗无反应的移植肾 AMR[65-66]。目前尚无 RCT 研究显示托珠单抗在移植胰腺 AMR 治疗中的有效性。(4) 链球菌的 IgG 降解酶能够切割人类 IgG 铰链区的特定氨基酸序列, 并在给药后 4 h 内中和体内所有 IgG。未来的研究需要进一步探讨 IgG 降解酶在治疗 AMR 中的应用潜力[65-66]。

3 小结

移植胰腺 AR 的精确诊断和有效治疗是胰腺移植术后亟待解决的关键问题。“首届胰腺共识”核心结论表明, 同期 SPKT 与 PTA 均可显著提升患者的长期生存, 各类胰腺移植均能大幅改善者的生活质量, 还能缓解糖尿病慢性并发症的严重程度和进程。因此, 胰腺移植的优势显然远超潜在风险, 但是必须充分认知胰腺移植术后早期受者的死亡风险, 除了各种外科并发症, 移植胰腺急性排斥反应也是主要危险因素之一[38], 故有效的预防和精确的诊治手段能显著提高移植胰腺及受者的存活率。

基于此,指南的制定能为受者的移植胰腺AR的诊断和治疗提供循证医学依据和理论指导,对加强多学科合作和提高胰腺移植整体诊疗水平具有重要意义。近年来随着临床医学、生物学、免疫学、医学工程学、新药研发等现代医学的快速发展,致使现有的指南有一定的局限性和滞后性,不能一次性解决移植胰腺急性排斥诊疗中的各种新问题,有待不断深化临床和基础研究,寻找更有意义的生物学标志物和新型治疗手段,使更多的胰腺移植受者获益。

通信作者:

陈 正 广州医科大学附属第二医院

陈知水 西安交通大学第一附属医院

主审专家:

薛武军 西安交通大学第一附属医院

徐 骁 南京医科大学第一附属医院

陈 正 广州医科大学附属第二医院

审稿专家:

程颖 中国医科大学附属第一医院

傅耀文 吉林大学第一医院

付迎欣 深圳市第三人民医院

贺 强 首都医科大学附属北京朝阳医院

郎韧 首都医科大学附属北京朝阳医院

李新长 江西省人民医院

齐海智 中南大学湘雅二医院

司中洲 中南大学湘雅二医院

宋文利 天津市第一中心医院

田普训 西安交通大学第一附属医院

田晓辉 西安交通大学第一附属医院

王伟刚 吉林大学第一医院

王毅 海南医科大学第二附属医院

徐 健 南方医科大学南方医院

杨洪吉 四川省人民医院

杨巧媛 广州医科大学

叶啟发 武汉大学中南医院

曾凡军 海南医科大学第二附属医院

张伟杰 华中科技大学同济医学院附属同济医院

钟林 南昌大学第二附属医院

周 华 山西省第二人民医院

周江桥 武汉大学人民医院

参编作者:

丁小明 西安交通大学第一附属医院

宫念樵 华中科技大学同济医学院附属同济医院

赖兴强 广州医科大学附属第二医院

刘路浩 广州医科大学附属第二医院

刘致中 内蒙古包钢医院

莫春柏 天津市第一中心医院

孙煦勇 广西医科大学第二附属医院

韩利忠 内蒙古包钢医院

郭予和广州医科大学附属第二医院

李光辉 广州医科大学附属第二医院

执笔作者:

马俊杰 广州医科大学附属第二医院

方佳丽 广州医科大学附属第二医院

陈知水 华中科技大学同济医学院附属同济医院

第3期

中华医学会器官移植学分会.移植胰腺急性排斥反应临床诊疗指南

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郭晖 华中科技大学同济医学院附属同济医院

周智广 中南大学湘雅二医院

苗芸 非方医科大学南方医院

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中华医学会器官移植学分会.移植胰腺急性排斥反应临床诊疗指南

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(收稿日期: 2026-03-02) (本文编辑: 谢诗韵 邬加佳)

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