肺静脉狭窄诊治中国专家共识

指南综合与多学科· 未分类与其他 · 中华医学会心血管病学分会

PVS的定义和分类

一、PVS的定义

PVS是指各种原因造成的肺静脉管腔狭窄导致肺静脉回流受阻所引发的一系列疾病。2017年美国心律协会（HRS）/欧洲心律协会（EHRA）/欧洲心律失常协会（ECAS）/亚太心律学会（APHRS）/拉丁美洲心律学会（SOLAECE）专家共识将PVS定义为肺静脉或肺静脉分支的管腔直径减少，分为轻度狭窄（减少<50%）、中度狭窄（减少50%~70%）以及重度狭窄（减少>70%）［1］，此外，对于涉及弥漫、多支血管狭窄，需综合考虑血流动力学受损情况、狭窄程度及临床结果。

二、PVS的病因学分类

根据病因可将PVS分为先天性PVS（congenital PVS，CPVS）和获得性PVS（acquired PVS，APVS）［2］。CPVS包括原发性PVS、肺静脉发育不良或缺如及肺静脉异位连接伴狭窄等，一般而言，多支重度狭窄和闭塞或合并其他先天性心脏畸形患者多起病早，病情重，以婴幼儿居多；而孤立性（单纯性）CPVS起病相对较晚，常见于儿童和青少年［3, 4］。APVS多继发于心房颤动射频导管消融术后、纤维纵隔炎（fibrosing mediastinitis，FM）、外科肺静脉修复术后、结节病、胸部放疗、恶性肿瘤浸润、纵隔肉芽肿和肺移植术后［5, 6, 7, 8, 9］。其中，外科手术（如完全性肺静脉异位连接矫正术、肺静脉板障术、Fontan术等）后和心房颤动射频导管消融术后发生的PVS又归为医源性PVS［10］（图1）。

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PVS的流行病学

CPVS是一种由先天性肺静脉管腔狭窄或闭锁导致肺静脉血液回流受阻引发的先天性心脏病（congenital heart disease，CHD），由Reye［11］于1951年首次报道。CPVS相对罕见，占所有CHD的0.4%，尸检资料显示其患病率为0.5%，<2岁的儿童中其发病率为0.001 7%［12］。先天性多支PVS常与唐氏综合征和房室共同通道等遗传性疾病相关联［13］，其次是Smith-Lemli-Opitz综合征［14］。肺静脉异位连接修复术后，15%~50%的患者可能发生PVS［15, 16, 17, 18］。严重CPVS往往预后不良，总体死亡率46%~58%［19, 20, 21, 22］。

心房颤动导管消融术是成人APVS最常见的病因。PVS的发生与消融术式和消融能量类型（射频导管消融、冷冻球囊消融等）、术者经验等相关。由于部分患者症状不典型，存在一定漏诊率，不同文献报道的发生率存在较大差异。据统计，心房颤动射频导管消融术后PVS总体发生率为1%~3%［23, 24］。一项对全球181家心房颤动射频导管消融临床中心进行了调查的研究显示，心房颤动射频导管消融术后中重度PVS发生率为1.63%，其中肺静脉闭塞（pulmonary vein occlusion，PVO）发生率为0.24%［25］。随着消融技术进步和术者对PVS认识的提高，术后PVS发生率显著下降［26］，但由于术后随访率低、缺乏无症状患者的临床和影像学随访资料等，其真实发病率可能被低估［27］。因此，有学者建议消融术后出现呼吸道症状的患者应完善影像学检查（如肺静脉增强CT）。

FM是APVS另一常见病因［6］。FM是一类罕见的纵隔内纤维组织良性增生性疾病，呈地域性，具体发病率不详。FM导致肺血管狭窄预后较差，根据累及肺血管类型分为动脉型、静脉型和混合型，肺静脉累及较常见［28］。国外研究显示FM患者确诊PVS的平均年龄为20~40岁［29］。在我国有FM导致儿童PVS的病例报道［30］。

PVS的发病机制和病理生理

一、PVS的发病机制

根据发病机制PVS可分为3类：先天性、医源性（如心房颤动射频导管消融术、外科术后吻合口狭窄等）和外周组织压迫性（如FM、肿瘤等）。

CPVS的发病机制目前仍不清楚，有研究发现EI2AK4基因（也称GCN2）可能与肺静脉严重狭窄和肺静脉闭塞相关［31］，但至今尚未发现CPVS的明确致病基因。唐氏综合征和脏器异位综合征等染色体疾病患者中CPVS相对多见，推测在胚胎发育期由于肺静脉生长信号通路中断，患儿出现新生内膜损伤，肌成纤维母细胞增殖并迁移沉积在血管内膜下，细胞外基质合成增多，导致管腔狭窄或闭塞［32］。分子水平上，受体酪氨酸激酶、转化生长因子β和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路已被证实参与CPVS的发生发展。有学者通过免疫组化染色，发现CPVS患儿肺静脉血管内皮生长因子受体2、血小板衍生生长因子受体表达水平显著增加［33］，二者作为受体酪氨酸激酶家族重要成员，在肌纤维母细胞的增殖、迁移中发挥重要作用。转化生长因子β则参与了血管内皮细胞向肌纤维母细胞表型转换［34］。而血管中膜平滑肌细胞中mTOR信号通道激活使其由收缩型转化为合成型，引起肌纤维母细胞迁移、增殖［35］。因此，CPVS可呈多支、多段分布，病程中狭窄可进行性加重，甚至管腔闭塞。

心房颤动导管消融术所致PVS多与消融术式、消融部位和射频能量相关。高能量和长时间消融与PVS发生可能存在正相关［36］。PVS是术中多因素共同作用的结果，越靠近肺静脉口及长时间、高能量的环状消融，对肺静脉内膜的物理化学性损伤越大，PVS发生率越高。中国成人肺静脉-左心房入口处直径为12~18 mm，呈扁圆状。自身肺静脉入口直径<10 mm，存在中间静脉、肺静脉过早分叉等解剖变异，以及肺静脉高度反应的患者更易发生PVS［37］。心房颤动射频导管消融所致PVS的特点为：狭窄多位于左心房-肺静脉连接处，消融部位的肺静脉内膜出现局部增生和胶原沉着，伴内膜纤维化、平滑肌细胞增生和血管收缩；部分患者肺静脉管腔可完全闭塞，相应肺小动脉出现类似肺动脉高压样改变［38, 39］。

FM起病隐匿，是一组由增生的纵隔纤维组织包裹、浸润和压迫邻近纵隔结构，导致肺血管、上腔静脉等纵隔内大血管和支气管狭窄，甚至使食道受压，引起相关症状的临床症候群［29，40］。病因包括感染性疾病（组织胞浆菌病、曲霉菌病、毛霉菌病、隐球菌病、肺结核等）、结节病、自身免疫性疾病（免疫球蛋白G4相关疾病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等）以及放射治疗等［41, 42, 43, 44, 45］，也有部分患者临床难以寻找病因，表现为特发性FM。欧美人群中FM病原学多与组织胞浆菌和真菌感染有关［46］，亚洲人群尤其中国西北地区超过半数患者有结核/非结核分枝杆菌感染史［28］。研究表明FM患者存在潜在基因易感性［47］，可在特殊环境或职业暴露下发病。Liu等［43］发现结核相关性FM更易向双侧肺门部纵隔延伸。由于双上肺静脉近中端及肺叶动脉位置更靠近肺门，因此较早累及，且更严重，相应支气管也易出现受压和狭窄。应当指出的是，部分FM相关性PVS患者因炎性细胞浸润血管外膜，可出现慢性炎症样改变。

二、PVS的病理生理

PVS的病理生理改变包括：（1）不同的肺静脉和属支狭窄位置和引流分布范围可出现相应肺组织节段性肺淤血/肺水肿，甚至一侧或双侧漏出性胸腔积液。（2）PVS导致病变上游肺动脉灌注降低或减少，健侧肺或肺叶代偿性供血增加，肺通气血流分布异常，患者活动耐量下降，如病程迁延，患侧支气管肺泡萎缩，可致患者肺功能下降。（3）左心房-肺静脉连接处PVS者，由于远端叶内或叶外侧支、吻合血管支以及体静脉侧支异常开放或增生，新生血管反复破裂出血；多段PVS者，狭窄远端肺静脉压力异常增高致肺静脉毛细血管侧易破裂出血；病程晚期肺叶动脉供血减少，相应支气管动脉大量代偿供血，支气管静脉回流增加，如破裂也可致出血。以上情况均能引起患者反复咯血。（4）多支PVS或PVO使左心房回心血量减少，随病程进展左心房容积相对减少，左心房充盈压增高，左心室顺应性降低。（5）多支重度PVS或PVO可出现肺静脉高压和左心相关性肺高血压，如在病程早期解除狭窄，能逆转肺高血压，病程迁延者肺小动脉发生继发性病理改变，出现混合性肺高血压，可致右心功能受损甚至死亡。

PVS的诊断及程度评估

一、PVS的临床症状

PVS的临床症状缺乏特异性，表现为咳嗽、进行性呼吸困难、运动耐量下降、咯血、晕厥、反复肺部感染和胸腔积液等［2，19，48］，症状严重程度取决于病因、病程、病变累及支数、狭窄位置、狭窄程度和范围、侧支建立情况及临床合并症等。一项纳入了124例PVS患者的研究发现，管腔狭窄>75%的PVS患者中，82%出现临床症状［49］。PVS因症状不典型，往往延迟诊断或漏诊和误诊。临床有PVS误诊导致患者接受长程和大剂量抗生素治疗（误诊为肺炎）、抗凝治疗（误诊为肺栓塞）、抗痨治疗（误诊为肺结核），甚至外科胸腔镜活检或肺叶切除（误诊为胸部肿瘤）的报道［50］。因此，PVS的临床筛查和诊断尤为重要。

二、PVS的影像学检查及其优缺点

1.常规胸部X线片：仅提供PVS间接征象，包括（1）节段性肺叶水肿或胸腔积液，（2）后期出现肺高血压表现（肺动脉段凸出、右心扩大等），（3）FM所致PVS多伴肺不张（支气管受压的表现）。有学者将FM的影像学表现总结为FM二联征（肺高血压征象和肺不张征象）和三联征（肺高血压征象、肺不张征象和单侧胸腔积液征象）［28］。

2.经胸和经食道超声心动图：超声心动图可评估4支肺静脉-左心房开口及近心端管径大小和肺静脉引流部位，肺静脉血流频谱、流速、跨狭窄压差，以及心内结构、心腔大小等，并估测肺动脉收缩压。主要用于病例筛查和术后随访。婴幼儿或儿童CPVS且合并其他先天性心脏畸形患者可首选超声心动图［3，51］。超声心动图显示的PVS直接征象有：（1）肺静脉与左心房连接处呈管状或隔膜状狭窄伴管壁回声增强；（2）肺静脉多普勒血流频谱正常三相层流频谱消失，代之以单向双期湍流，且峰值流速>1.6 m/s；（3）慢性肺静脉闭塞性病变通常无血流信号。

3.肺灌注显像：可用于诊断肺血管病变，评估肺血流灌注，并排除气道阻塞性病变。肺静脉狭窄程度的判断标准如下，肺灌注显像无充盈缺损，提示肺静脉轻度狭窄；灌注显像呈轻度充盈缺损，提示肺静脉中度狭窄；灌注显像呈中度或以上充盈缺损，PVS多为重度［52］。肺灌注显像结果会受到同侧肺静脉血流代偿、侧支形成及上游肺动脉血流分布异常（如分支血管挛缩、狭窄或栓塞）等因素影响，因此仅用于PVS筛查和手术前、后肺血流灌注分布评估，不作为确诊依据。

4.肺静脉CT血管成像（CT angiography，CTA）和肺静脉磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）：肺静脉CTA可明确诊断PVS，并能用于治疗前、后的影像学评估，具有较好的时间和空间分辨率，可提供较多诊断细节，尤其是狭窄段和远、近端肺静脉分布和走行，是诊断PVS、判断狭窄部位和程度、鉴别狭窄病因（如周围组织压迫肺静脉管壁等）以及随访的主要检查手段［53］（图2），目前已成为确诊PVS的首选检查方法。缺点包括对比剂再循环后肺静脉充盈和显影欠佳，易高估病变程度，尤其是近心端重度狭窄或次全闭塞性病变。

肺静脉MRA能清晰显示肺静脉走行、解剖特征（如分叉病变）、开口直径，图像接近肺静脉直接造影；对于临床疑似轻度狭窄病例，可通过测定肺静脉-左心房连接处流速估测压差，明确狭窄程度［54］。缺点为检查时间较长，期间需患者配合，图像易出现伪像（受心率影响），技术要求较高，不适用于病情危重者。体内有非兼容磁共振成像检查的心脏起搏器或者其他金属（如外科开胸手术缝合胸骨的钢丝）者为检查禁忌证。

5.选择性肺静脉造影：是一种有创性检查，包括直接肺静脉造影、肺小动脉楔入造影，是目前诊断PVS的“金标准”，同时还能通过心导管检查对基础血流动力学进行判断和评估［55］。肺小动脉楔入造影可显示狭窄远心端肺静脉回流，血管走行、分布和侧支循环（图3A），但对于合并供血肺动脉分支狭窄患者较难实施。直接肺静脉造影可评估近心端血管狭窄程度、肺叶内或叶间侧支循环、介入术后残余狭窄和肺静脉回流速度，并能测定肺静脉和左心房压及跨狭窄压差（图3B、C）。

PVS的影像学检查方法及其优缺点见表1

三、PVS的程度及范围评估

PVS严重程度的评价主要依赖于影像学，包括超声心动图、肺静脉CTA/MRA和选择性血管造影等。对婴幼儿或儿童孤立性PVS及合并其他先天性心脏畸形的患儿，有学者提出可结合术前超声心动图测定左心房-肺静脉连接处压差、修复术中探查到的狭窄处最小管腔直径进行综合评估［21］。2017年Kalfa等［19］提出CPVS评分系统，评价标准包括跨狭窄压差、狭窄呈局限或弥漫分布（根据病变长度和远端血管扩张与否）、狭窄血管支数、同侧/双侧肺静脉累及，其中压差通过多普勒超声心动图测定，范围、血管支数通过肺静脉CTA/MRA评估（表2）。实际工作中由于成人APVS居多，超声心动图诊断和评估价值有限，近年来更多应用肺静脉CTA、选择性肺小动脉造影和肺静脉直接造影进行综合评估。国内有学者提出肺静脉血流分级标准，对不同分支肺静脉狭窄程度评估有一定应用价值［56］（表3）。

PVS的治疗

一、药物治疗

PVS尚无特效药物，多为对症治疗，如肺叶和间质水肿者可予利尿剂［57］，反复咯血者可予止血剂，PVS继发肺静脉血栓者可予抗凝治疗，严重PVS相关性肺高血压多由肺静脉高压引起，肺动脉高压靶向药物在PVS患者中应慎用［12，58］。

多项研究表明肌纤维母细胞参与PVS的内膜增殖过程［35，59］。近年来一系列抑制肌纤维母细胞增殖的化疗药物及靶向药物被尝试用于治疗PVS，如长春新碱和甲氨蝶呤，一项单臂、前瞻性、开放标签的临床研究纳入29例CPVS患儿［60］，其中33%的患儿用药后病情稳定，1年总体生存率为38%，治疗过程中未发生严重且不可逆的药物毒性反应。另一项研究纳入48例PVS患者，在接受介入治疗或外科手术的同时使用甲磺酸伊马替尼和贝伐珠单抗治疗，72周后总体生存率提高至77%，且耐受性良好［61］。此外，动物实验证实血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦可减轻PVS动物模型（微型猪）的血管内膜增生［62］。临床上有学者发现mTOR抑制剂西罗莫司可延缓或减轻儿童PVS支架置入术后再狭窄的发生和发展［63］，然而疗效并不确定。总之，PVS药物治疗仍处于探索阶段。

二、外科手术治疗

1951年澳洲悉尼儿童医院病理科医生Reye［11］在尸检中首次发现PVS。据报道1971年Kawashinma等在日本开展首例PVS外科手术［64］。1998年Najm等［65］对PVS手术方式进行改良，提出无线缝合肺静脉成形术，旨在扩大吻合口，减少静脉吻合口再狭窄的发生。目前针对不同病因PVS的外科干预方法、干预时机尚无明确标准，手术方式包括：肺叶切除、静脉成形（无线缝合技术）和肺叶移植［66, 67］。有明确相关症状、肺静脉呈慢性闭塞或多支病变，手术方式以血管成形术为主；对于一侧PVS合并反复咯血者，当常规技术无法治愈时，可选择肺叶切除；如PVS累及肺实质，肺静脉呈弥漫性狭窄或发育不良，则选择肺叶移植。外科手术和围术期出血风险大、血管成形术后再狭窄和再闭塞率较高、术后患者肺功能受损等因素，限制其在临床开展［68］。

相对而言，CPVS具有一定临床特殊性，如介入治疗成功率低、患儿处于成长发育期、常合并其他先天性心脏畸形等，外科干预指征较宽泛，包括近端肺静脉闭锁或重度PVS；介入治疗失败，远端血管未完全闭塞；合并需手术治疗的其他CHD（如单心室合并PVS）。近年来，外科技术取得长足进步，国外临床研究显示消除肺静脉成角、缩短或拉直肺静脉走行可降低术后早期再狭窄发生率，提高长期疗效［69］。

三、介入治疗

PVS的介入治疗即经导管肺静脉成形术，包括球囊扩张成形术和支架置入术，是目前治疗PVS的主要手段，尤其对影像学上表现为肺静脉近心端或近中段局限性狭窄及闭塞性病变，疗效肯定，可即刻解除狭窄，改善肺静脉回流，缓解症状［27，49，70, 71］。

美国休斯敦德克萨斯心脏中心Massumi等［72］在1980年4月开展了首例PVS介入治疗，为1例35岁FM相关重度PVS女性患者实施球囊扩张并取得成功，术后患者血流动力学即刻改善，临床获益显著，从此开启肺静脉介入治疗时代。20世纪80年代末美国德克萨斯儿童中心和波士顿儿童医院开始开展肺静脉内支架置入术，并首次报道应用支架治疗完全肺静脉异位引流外科术后肺静脉吻合口狭窄的患儿［73］。2010年3月，上海交通大学医学院附属胸科医院心内科潘欣等率先报道了PVS介入治疗术，成功为1例心房颤动射频导管消融术后3支重度PVS的老年男性患者实施分期肺静脉支架置入术［70］。

（一）介入治疗适应证

至今尚无明确的介入治疗推荐意见，参考美国心脏协会儿科心脏病心导管检查及介入治疗适应证的科学声明（2011版）中对PVS介入治疗的建议［74］，拟定如下推荐意见（表4）。

由于PVS疾病谱不断演变，有学者根据患者临床表现和影像学特点将PVS介入治疗适应证归纳为：（1）单支肺静脉近心端狭窄、程度>70%，伴相关症状；（2）无症状，同侧2支肺静脉近心端均出现狭窄、程度>70%；（3）多支、多段肺静脉重度狭窄，可同期或分期逐次干预［24，48，75, 76］。单支PVS、程度介于50%~70%，无症状者，可每3~6个月进行影像学随访。由于PVS病因不同，狭窄分布范围和部位存在个体差异，操作上优先处理肺静脉近心端及近中段狭窄，远端狭窄和闭塞仅在必要时行小球囊扩张，建议PVS介入治疗尽可能在有经验的中心进行。

（二）介入治疗的原则和操作建议

先天性或医源性PVS病变血管呈类动脉样改变，表现为内膜增生纤维化、平滑肌增殖，采用治疗动脉狭窄的介入技术（如普通或高压球囊成形术、大直径球囊扩张式支架置入术等）处理PVS安全有效［77］。自膨式支架支撑力较弱，无法有效地扩张重度狭窄血管，且支架过长，术中易移位，临床实践中较少应用。药物洗脱支架（如冠状动脉系统药物洗脱支架）直径偏小，多数情况下与肺血管直径不匹配，实际应用中有较高的再狭窄率［78］，因此不建议使用。

关于选择何种介入治疗方法（单纯球囊扩张成形术、支架置入术），各中心经验不同。单纯球囊扩张成形术仅用于婴幼儿多发性PVS、弥漫性长段病变、远心端病变等支架难以置入，支架与血管直径不匹配，预期存在支架内再狭窄/血栓高风险的病变以及支架内再狭窄等。以往肺静脉支架多用于初始球囊扩张无效或球囊扩张成形术后再狭窄，近年来逐渐广泛应用于临床。与球囊扩张成形术比较，支架置入可避免术后早期血管弹性回缩，技术成功率相对较高，再狭窄发生率较低［79］。但由于支架直径所限，在处于生长期的婴幼儿和儿童中的应用仍受一定限制［49，55］。

目前在国内应用较多的为外周血管金属裸支架，材质以不锈钢和镍铬/钴铬合金为主，直径范围6~10 mm，长度17~37 mm，适用6~8 F输送鞘管。支架置入前需综合考虑患者年龄、病变性质、狭窄程度、病变部位及术后再狭窄发生率等再制定介入治疗策略。支架长度和直径的选择原则：支架长度应覆盖所有狭窄病变，不影响远端分支且近端不过度突出于左心房；支架直径则参考狭窄邻近正常血管直径，部分病变可在此基础上置入更大直径支架（具体参见“不同病因PVS的介入治疗策略”部分）。介入治疗技术成功的评价标准：（1）形态学上覆盖所有狭窄段，残余狭窄<10%；（2）狭窄远近段肺静脉压差<5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或流速<1.5 m/s；（3）无介入相关并发症［55］。

介入治疗的操作建议：（1）局麻、深度镇静或全麻下穿刺双侧股静脉，将短鞘分别置入左、右股静脉，完成基础心导管检查。（2）经右侧股静脉置入5/6 F猪尾导管至左、右肺动脉分别造影，评估左、右肺动脉供血，并使左心房显影。（3）对怀疑狭窄的肺静脉，使用端孔导管或球囊导管行逐支肺小动脉楔入造影（肺小动脉楔入造影的对比剂用量一般为5~10 ml），显示肺静脉回流途径，判断管腔直径。（4）诊断PVS并拟行介入治疗者，沿左心房影穿刺房间隔，在左心房留置8.5 F Swartz房间隔穿刺鞘（如穿刺鞘通过房间隔困难，可使用球囊扩张房间隔便于鞘管通过），记录左心房压力。肝素化后测定活化凝血时间（activated clotting time，ACT），ACT控制在250~350 s。（5）保持左侧股静脉辅路，通过肺小动脉造影再循环显示狭窄侧肺静脉路径，判断肺静脉-左心房开口。以右侧股静脉为主路，泥鳅导丝引导下将端孔导管（Judkin造影导管、多功能导管、Cobra端孔导管或各类冠状动脉大腔导管等）沿Swartz鞘经左心房通过血管狭窄段，到达肺静脉远端，测定各部位压力，并行肺静脉造影。对严重PVS或PVO病变，需使用穿透性更强的0.014英寸（1英寸=0.025 4 m）经皮冠状动脉成形术导丝（如Gaia系列、Conquest Pro系列等或外周血管系统0.018英寸V-18导丝）通过病变，术中应在数字减影血管造影下反复定位，避免导丝进入闭塞段血管壁导致夹层或误入心包。关于透视体位的选择，左上、右上肺静脉多采用后前位，左下肺静脉以左前斜位、右下肺静脉以右前斜位更清晰。（6）导丝通过严重狭窄段后，起始时多采用小直径球囊，可逐步增加球囊直径依次扩张狭窄段，完成病变处血管预塑形，然后通过造影判断狭窄远近端管腔直径和扩张后的狭窄程度，最后依据病变特点选择球囊扩张成形术或支架置入术。

（三）不同病因PVS的介入治疗策略

1.CPVS：美国心脏协会儿科心脏病心导管检查及介入治疗适应证的科学声明（2011版）中，对于外科肺静脉异位引流术后吻合口狭窄更推荐行肺静脉球囊扩张成形术（Ⅱa类推荐）或支架植入术（Ⅱb类推荐）［74］。目前CPVS的介入治疗仍存在挑战，（1）患者年龄分布范围广，婴幼儿和儿童处于生长发育期，初始干预以球囊扩张成形术、置入最大直径的药物洗脱支架/大直径金属裸支架为主［80］；（2）可呈多支、多段分布，累及单侧或双侧肺；部分患儿表现为弥漫性肺静脉发育不全；（3）随年龄增长，PVS病变可能进展；（4）可合并其他肺血管畸形或心内解剖畸形。导致CPVS预后不良的因素包括双侧PVS、3支以上PVS、婴幼儿期发病、肺动脉压增高、肺动脉收缩压与主动脉压之比>0.8、右心功能下降、治疗后出现新发的PVS、存在远端PVS病变等［51］。如患者合并以上情况，死亡率>50%，介入治疗需更谨慎，建议肺移植。

2.医源性PVS：医源性PVS占APVS比例较大，尤以心房颤动射频导管消融术后PVS更为常见。肺静脉球囊扩张成形术或支架置入术是成人消融术后PVS的首选治疗方法（Ⅰ类推荐）［72］。早期诊断和治疗PVS可改善血流动力学，缓解症状，且长期预后良好［81］。研究显示在心房颤动射频导管消融术后PVS患者中，与单纯球囊扩张成形术相比，大直径金属裸支架置入可明显降低介入术后再狭窄发生率和管腔丢失，改善肺循环［79］。大直径支架定义为造影下直径>病变邻近参考血管直径的1.1倍和（或）直径>8 mm的支架。心房颤动消融术后PVS多位于肺静脉-左心房连接处，解剖结构显示该处为心房肌和肺静脉的延续［82, 83］，血管壁内包绕心肌袖组织；另一方面，组织病理学提示该处PVS病变血管内膜和中膜呈非钙化异常纤维性或肌性增生，推测以上两方面是大直径支架置入策略的解剖学及病理学基础。医源性PVS还见于外科血管成形术后吻合口狭窄或闭塞，其与外科缝合技术和术后瘢痕增生相关，同样适合腔内介入治疗。

3.周围组织压迫相关性PVS：肿瘤、结节病或邻近增生组织（如FM）可能挤压、包裹乃至浸润肺静脉，狭窄部位多位于肺静脉近中段靠近肺门处，其中FM相关性PVS最常见。由于FM相关性PVS多合并肺动脉受累，国内曹云山团队根据FM压迫导致肺血管狭窄特点，将FM导致的肺血管狭窄分为动脉型、静脉型和混合型，其中以混合型居多［28］。如狭窄累及同侧肺动脉和肺静脉，建议先处理肺静脉，肺静脉有效开通后再干预相应肺动脉。FM相关性PVS存在以下特点：（1）血管受压较久，管腔狭窄严重，甚至闭塞；常累及多支肺静脉，往往合并相应部位串联肺动脉和周围气道受压，介入术中扩张血管时，由于组织推移刺激邻近受压气道，患者易出现频繁咳嗽和气急加重。（2）病变常位于肺门处，血管壁结构基本正常，无明显内膜增生和平滑肌细胞增殖，部分血管外膜因周围组织侵蚀呈炎症性改变，并与周围组织粘连，导致血管壁僵硬、易破裂。（3）血管周围增生的纤维组织致密伴钙化，使得介入过程中血管损伤、支架移位、支架膨胀不良的发生几率增加。

FM相关性PVS的介入治疗需综合考虑周边（近心端和远心端）邻近正常血管直径，采用小球囊逐级扩张。术中充分评估血管弹性和观察球囊“腰征”变化，并控制球囊扩张压，如球囊成形术效果欠佳，可行支架置入术。应在平衡血管扩张和损伤基础上，尝试大直径支架置入，以减少术后中远期支架内再狭窄的发生率［84, 85］。部分患者随病程演变，纵隔内纤维组织进行性增生，术后仍发生疾病进展，且再狭窄发生率高，因此FM相关性PVS患者需更严密随访。

4.肺静脉血栓：肺静脉血栓发生率不高，但极易误诊和漏诊，好发于肿瘤、肺叶切除或肺移植术后、肺静脉重度狭窄、肺静脉瘤样扩张、新型冠状病毒（COVID-19）感染以及白血病等［86, 87］。患者可出现肺静脉梗阻或闭塞、类二尖瓣狭窄症候群，表现为反复和多发肺水肿、移植肺衰竭、肺梗死、体循环栓塞等。

肺静脉血栓的病理生理学机制尚不明确，推测与血流淤滞、管腔狭窄致局部湍流，以及医源性或免疫炎症反应损伤静脉壁有关［88］，以双侧上肺静脉好发。

肺静脉血栓的诊断需综合病史、实验室检查（D-二聚体）、经胸/食道超声心动图和肺静脉CTA，考虑介入治疗者可行肺小动脉楔入造影或肺静脉造影，回流肺静脉内可见活动性/非活动性充盈缺损或条索状狭窄及闭塞，结合光学相干断层成像和血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）可清晰地显示病变血管血栓的分布、性质和特征。

已有使用低分子肝素、华法林、达比加群酯等药物溶解肺静脉血栓的报道［89, 90］，因此，肺静脉血栓治疗以抗凝为基础。如合并肺部感染，应加强抗感染治疗；对于肺叶切除或肺移植术后继发性肺静脉血栓，首选外科病变切除、吻合端切除；合并大量咯血或肺梗死者，可考虑肺叶切除。对于PVS伴肺静脉血栓者，有文献报道在充分抗凝基础上，术中应在脑保护装置的辅助下实施肺静脉支架置入术［91］。

（四）介入治疗的并发症

介入手术并发症的发生率为3%~4%，严重并发症包括心包填塞、卒中和肺静脉损伤撕裂［50］。严格规范操作流程，术中合理选择支架、球囊以及术后规律用药并定期随访，对于预防、避免和尽早发现并发症非常重要。

术中并发症包括：（1）导丝机械性损伤病变远端肺静脉导致咯血；（2）术中空气或者微血栓脱落至冠状动脉可致心电图一过性ST段抬高；（3）病变血管处血栓（可为原发肺静脉血栓或术中未有效肝素化继发血栓）脱落经左心系统至远端重要脏器，导致脑栓塞、肾栓塞、肠系膜动脉栓塞等；（4）肺静脉撕裂导致血胸，或者病变侧置入过大直径支架致肺静脉内膜撕裂、夹层或血肿；（5）肺静脉扩张导致剧烈疼痛及内脏神经反射性晕厥；（6）支架移位及支架内血栓形成；（7）左心耳、左心房穿孔；（8）肺静脉-左心房入口处破裂致急性心包填塞。术后并发症包括：（1）支架内血栓形成；（2）介入术后再狭窄。

对于术中并发症，严格规范操作流程，穿刺房间隔后肝素化，测定ACT使其维持250~350 s可有效减少栓塞发生。应充分冲洗导管，避免空气或小血栓进入心腔或血管。通过肺静脉狭窄段后应进行造影确认导丝位于肺静脉远端真腔，避免误入左心耳或假腔甚至管腔外。操作动作轻柔，防止硬质导丝损伤肺静脉远端导致咯血。对于严重狭窄或者闭塞血管，术中以小球囊逐级扩张，避免直接使用大直径支架导致的病变血管损伤（如血管撕裂或夹层）。术中一旦发生心包填塞或血胸，应迅速穿刺引流。如血管破裂，保留轨道导丝，尽快以球囊压迫破口并严密观察，如出血无法控制，应迅速行气管插管以保持气道通畅，并转至外科手术处理。术后并发症的处理详见“介入治疗术后随访及再狭窄的判断和处理”部分。

（五）介入治疗术后随访及再狭窄的判断和处理

1.术后用药和随访：介入术后的抗栓治疗尚无明确标准，多为经验性用药。有文献报道介入治疗术后在抗凝基础上联合单药/双联抗血小板治疗（阿司匹林+氯吡格雷）3~6个月［75，92］。据国内已有经验，支架置入后建议口服抗凝药（非维生素K拮抗剂口服抗凝药或华法林）12个月，同时联合单药（氯吡格雷）抗血小板治疗至少3个月。术后6~12个月复查肺静脉CTA，根据血管情况（包括弹性回缩、内膜增生、血栓或再狭窄）调整抗栓药物方案［93, 94］。术后还需考虑患者个体差异，如PVS病因、基础疾病、合并症、出血风险等，儿童则需根据体重调整药物剂量和类型。尚无直接证据证实抗栓治疗可降低PVS介入术后再狭窄的发生率，但为防止介入术后局部微血栓形成，仍建议使用抗栓治疗。

术后3、6、12个月应常规随访，询问患者相关症状，对继发肺高血压者应复查超声心动图，评估肺动脉收缩压、心腔大小及心功能。术后6~12个月内复查肺静脉CTA尤为重要，既能评估狭窄远端肺静脉回流和管腔，还可判断介入治疗后有无再狭窄发生。由于单次介入治疗12个月后病变处再狭窄发生率明显降低，对无明显临床症状、再狭窄或新发狭窄证据不足的患者，无须反复行肺静脉CTA检查。

2.介入治疗术后再狭窄：PVS介入治疗术后再狭窄值得关注，其定义为与术后管腔直径比较，管径丢失50%及以上。临床上分为早期急性闭塞和慢性再狭窄，前者的原因包括球囊扩张成形术后病变血管弹性回缩和支架内血栓形成；后者多指介入术后3个月以上，球囊扩张后原病变处或置入支架内再次发生狭窄，程度大于75%。支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）定义为通过数字减影血管造影或肺静脉CTA检查，支架内或支架两端5 mm以内血管狭窄超过75%（图4），甚至再次闭塞。ISR的危险因素包括支架局部贴壁不良、支架直径过小、多枚支架重叠串联置入、支架未完全覆盖病变。肺静脉ISR的腔内影像学检查（IVUS）发现，慢性再狭窄处以内膜增厚或中膜平滑肌增生为主［10］，无明显血栓附着，推测ISR主要发生机制为炎症反应致使血管内膜或中膜过度增生。

2022年一项荟萃分析纳入了34项关于PVS介入治疗的研究［79］，其中29项研究对象为心房颤动射频导管消融术后患者、5项为FM患者，该研究比较单纯球囊扩张成形和支架置入术后再狭窄的发生率，结果显示球囊扩张术后再狭窄率为54%，支架置入术后为22.3%（RR=0.36，95%CI 0.18~0.73，P=0.005）。再狭窄多发生于介入治疗术后6~12个月，平均7个月，个别病例ISR呈迟发性。国内一项关于支架治疗心房颤动射频导管消融术后PVS的单中心研究显示，ISR发生率为21.8%，亚组分析显示大直径支架置入组的ISR发生率相对较低，仅6.4%；回归分析结果显示ISR发生与邻近狭窄远端血管直径、置入支架大小、术后即刻支架内最小管腔直径（即支架是否充分膨胀）、存在再狭窄既往史等因素相关，而与患者年龄、性别、病变长度和术后用药无关［95］。不同病因PVS介入治疗术后再狭窄发生率存在差异，美国梅奥诊所的数据显示，FM相关性PVS介入治疗术后再狭窄发生率高达37%~50%，约25%的患者再次出现症状［96］。国内曹云山团队分析FM所致PVS在支架置入早期再狭窄发生率为24%，再狭窄原因除与支架直径有关外，可能还与串联肺动脉是否存在狭窄有关，但有待进一步研究［56］。

对于再狭窄的处理及预防，首先应尽量避免再狭窄的危险因素，其次对再狭窄高危患者加强随访。有学者建议在IVUS指导下进行PVS介入治疗，有助于优化支架直径的选择和支架置入后腔内评估，降低ISR发生率［10］。对再次出现临床症状、影像学证实再狭窄，且局部血流动力学紊乱（压差5 mmHg以上）的患者，建议再次进行介入治疗。常用的介入治疗策略包括高压球囊扩张术和支架内再置入支架。随着药物涂层球囊在治疗冠状动脉支架内再狭窄的优势日益凸显，已有文献报道使用大直径外周血管药物涂层球囊联合金属裸支架治疗PVS术后ISR［97］，但其在PVS中的疗效仍需进一步验证。

PVSI诊治流程见图5。PVS是一类相对少见的肺血管疾病，病因多样，对临床疑似者需重视病史和影像学检查，做到早诊断、早治疗。药物仅为姑息治疗，外科手术难度高、风险大，介入治疗是目前治疗重度PVS的主要手段，近期疗效可靠，可迅速改善局部血流动力学，缓解症状，提高患者心肺功能。针对不同病因的PVS，介入治疗策略大致相同，大直径金属裸支架置入可降低患者ISR发生率，保持远期血管畅通，规范操作流程可避免并发症的发生，提高血管开通率。尽管如此，PVS仍存在认识盲区，包括发病机制、新型肺静脉靶向药物、外科手术、介入治疗后再狭窄等，介入治疗器械还需进一步更新，长期疗效有待观察。

要点回顾

1.肺静脉狭窄有多种病因，临床表现不典型，症状与其他疾病存在重叠，重症或疾病晚期可出现肺高压。

2.相关病史问询配合多种特征性影像学检查有利于肺静脉狭窄的评估。

3.经导管介入治疗能改善患者症状和临床结局。

执笔专家：潘欣（上海交通大学医学院附属胸科医院），曹云山（甘肃省人民医院），王岚（同济大学附属上海市肺科医院）

核心专家组成员（按姓氏拼音排序）：曹云山（甘肃省人民医院），陈茂（四川大学华西医院），方臻飞（中南大学湘雅二医院），冯沅（四川大学华西医院），宫素岗（同济大学附属上海市肺科医院），管丽华（复旦大学附属中山医院），何奔（上海交通大学医学院附属胸科医院），洪城（广州医科大学第一附属医院），荆志成（北京协和医院），马长生（首都医科大学附属北京安贞医院），马为（北京大学第一医院），潘欣（上海交通大学医学院附属胸科医院），沈节艳（上海交通大学医学院附属仁济医院），王岚（同济大学附属上海市肺科医院），熊长明（中国医学科学院阜外医院），徐希奇（北京协和医院），杨振文（天津医科大学总医院），张曹进（广东省人民医院），周达新（复旦大学附属中山医院），朱鲜阳（北部战区总医院）

专家组成员（按姓氏拼音排序）：陈发东（同济大学附属同济医院），范粉灵（西安交通大学第一附属医院），黄玮（重庆医科大学附属医院），晋军（陆军医科大学附属新桥医院），李承红（江汉大学附属武汉市第六医院），李发久（江汉大学附属武汉市第六医院），李圣青（复旦大学附属华山医院），李艳杰（上海交通大学医学院附属胸科医院），马兰（上海交通大学医学院附属胸科医院），苏红玲（甘肃省人民医院），孙志军（中国医科大学附属盛京医院），陶新曹（中国医学科学院阜外医院），王承（上海交通大学医学院附属胸科医院），吴炳祥（哈尔滨医科大学第二附属医院），翟振国（北京中日友好医院），张刚成（武汉大学中南医院），赵勤华（同济大学附属上海市肺科医院）

利益冲突所有作者声明无利益冲突

编辑：白洋

审核：白洋

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引用 / 出处

中华医学会心血管病学分会. 肺静脉狭窄诊治中国专家共识[S/OL]. .