甲状腺结节的危险因素

一、明确的危险因素

年龄、性别、遗传、电离辐射等是传统的危险因素。

1.年龄：甲状腺结节的患病率、结节个数随年龄增长而增加 ［ 5 ］ 。甲状腺癌的年龄特征则有所不同，发病年龄早于其他常见癌症。在美国，女性诊断的中位年龄为49岁，男性为54岁。中国、韩国30~59岁人群甲状腺癌发病率明显上升，形成高峰，年龄特征曲线呈倒“U”型 ［ 6 ］ 。另外，值得注意的是，儿童甲状腺结节中甲状腺癌的占比达20%~25%，高于成人 ［ 7 ］ 。因此在临床工作中，对中年人及儿童结节性质的鉴别应引起重视。

2.性别：众所周知，女性甲状腺结节和甲状腺癌的患病率显著高于男性 ［ 1 ， 3 ］ 。中国2型糖尿病患者肿瘤发生风险的流行病学研究（REACTION研究）大连理工大学附属中心医院分中心数据显示，女性甲状腺结节的患病率为54.5%，高出男性10%以上，与我国30个省及地区健康体检数据得出的性别差异接近 ［ 8 ］ 。女性雌激素水平高于男性，且有周期性波动。体外研究发现，雌激素能刺激甲状腺干细胞和祖细胞生长 ［ 9 ］ 。而PTC病例中，发现雌激素受体α表达与肿瘤发生正相关，雌激素作用于雌激素受体，对肿瘤微环境产生影响，介导免疫抑制、血管生成、肿瘤细胞的增殖、黏附以及迁移等，从而促进PTC发展 ［ 10 ］ 。雌激素对甲状腺的影响可能是更好地了解甲状腺疾病的发病机制和发现治疗靶点的潜在方向。

3.遗传因素：家族史是甲状腺癌发病的危险因素。近年来甲状腺癌的分子学机制研究取得了巨大进展，研究比较集中的有BRAF、RAS、PI3KCA、TERT、RET/PTC、PAX8/PPARG、NTRK、TP53等基因的异常改变 ［ 11 , 12 ］ 。在PTC中，BRAF V600E、RAS、TERT基因突变以及RET/PTC重排与发病和预后相关。我国学者通过基因组学方法论证了甲状腺癌与良性结节在遗传进化上不相关，不是从良性结节演变而来的 ［ 13 ］ 。

4.电离辐射：电离辐射是甲状腺癌迄今最明确的危险因素，不容忽视的是医疗活动中的治疗性和诊断性照射。特别对于儿童，汇总分析发现，辐射的总体暴露与甲状腺癌风险增加相关 ［ 14 ］ 。因此，应规范谨慎使用放射性诊断。

二、有争议的危险因素

1.碘营养及补碘：多数研究以尿碘浓度（urinary iodine concentration，UIC）这个指标来探讨碘与甲状腺结节、甲状腺癌的关系，并没有严格区分是由于碘营养状态本身还是补碘所致，且不同研究结论存在争议。以下对碘营养、补碘分别进行论述。

韩国研究显示，UIC 100~199 μg/L人群甲状腺结节的患病率最高，碘增加是患病的保护因素 ［ 15 ］ 。国内浙江省的横断面调查发现，UIC 200~399 μg/L甲状腺结节患病风险比低碘时降低近一半 ［ 16 ］ 。我国北方轻度碘缺乏、碘超足量、碘过量3个地区的前瞻性研究显示，甲状腺单发结节患病率在碘过量地区最低，5年随访结节的累计发病率无显著差别 ［ 17 ］ 。碘营养增加可能降低甲状腺结节的患病风险。

在多种食物补碘方式中，食盐加碘投入低、效果好，在全世界多个国家推广。丹麦碘缺乏地区在食盐加碘后，1/3的甲状腺单发结节消失，1/5的多结节变成弥漫性甲状腺肿 ［ 18 ］ 。TIDE研究展示了我国在实施全民食盐加碘政策后的现状，碘超足量、碘过量均是甲状腺结节的保护因素 ［ 19 ］ 。前文所述我国3个不同碘营养地区20年随访结果近期发布，当碘过量、超足量均降为碘适量时，甲状腺结节的发病率增加 ［ 20 ］ 。而无碘盐或轻盐饮食均增加甲状腺结节患病风险，尤其采用无碘盐并且不喝牛奶的人群患病风险进一步增加 ［ 21 ］ 。目前没有证据支持近年来甲状腺结节发病率升高与补碘有关。

尸检研究发现，甲状腺微小癌与低碘相关 ［ 22 ］ 。荟萃分析也指出碘缺乏是甲状腺癌的危险因素 ［ 23 ］ 。然而国内外也有文献报道在补碘后甲状腺癌患病率增加，无法证实直接与碘摄入增加有关，观点比较一致的是补碘后甲状腺癌的病理类型分布发生变化，甲状腺滤泡癌比例减少，PTC比例增加 ［ 24 ］ 。食用海产品与甲状腺癌的关系结论不一致，汇总结果显示总体无相关，仅在一些碘缺乏地区中，海产品可能降低甲状腺癌发生率 ［ 25 ］ 。

目前还没有证据表明碘营养增加、补碘会升高甲状腺结节与甲状腺癌的风险，因此建议保持充足的碘营养。

2.血硒水平：硒在人体以硒蛋白形式存在，目前已发现的有25种，其中与甲状腺关系最为密切的有谷胱甘肽过氧化物酶，具有抗氧化作用，保护甲状腺细胞免受氧化应激损伤；以及脱碘酶，主要生物学作用是调节甲状腺激素转换。在轻度碘缺乏地区，血硒水平偏低的人群多发结节患病率有增加趋势 ［ 26 ］ 。在碘足量地区，血硒水平与甲状腺结节不相关 ［ 27 ］ 。因此推断，碘缺乏时硒对甲状腺的影响更明显，碘缺乏导致促甲状腺激素（TSH）升高，使甲状腺激素合成过程中过氧化氢增多，硒缺乏降低谷胱甘肽过氧化物酶活性，导致过氧化氢清除障碍，加重甲状腺细胞损伤。此外，研究硒水平对甲状腺的影响时，应注意考虑碘营养等背景因素。

3.代谢因素：近年来发现代谢性疾病与甲状腺疾病有潜在联系。2016年，国际癌症研究机构将甲状腺癌列入13种肥胖相关的恶性肿瘤 ［ 28 ］ 。

也有越来越多的证据表明其他代谢紊乱与甲状腺结节和甲状腺癌的发生存在相关性。在杭州人群的队列研究中，代谢综合征患者的甲状腺结节患病率升高，基线时腰围、甘油三酯升高显著增加3年后甲状腺结节的发生风险 ［ 29 ］ 。REACTION研究发现，南京中老年人群高血压、糖尿病前期和糖尿病是甲状腺结节患病的危险因素 ［ 30 ］ 。Zhang等 ［ 31 ］ 的荟萃分析（包括TIDE研究）也支持上述观点，甲状腺结节患病与代谢综合征及其组分相关。另外也发现，甲状腺结节与其他的代谢因素高尿酸血症、脂肪肝存在关联，但有性别差异。Hu等 ［ 32 ］ 的荟萃分析发现，高尿酸血症对于男性是甲状腺结节的保护因素，对女性则是危险因素。脂肪肝仅在女性中与甲状腺结节风险呈正相关 ［ 5 ］ 。

胰岛素抵抗是多种代谢性疾病的核心环节。胰岛素与甲状腺的胰岛素样生长因子1受体过量结合，增加甲状腺癌细胞的增殖，也可能通过细胞因子途径增加活化核因子κB使肿瘤细胞存活率增加，还可激活有丝分裂原活化蛋白激酶通路，引起甲状腺滤泡细胞去分化和增殖 ［ 33 ］ 。近年来发现，二甲双胍能通过腺苷酸活化蛋白激酶和线粒体呼吸相关的机制直接抑制甲状腺癌细胞生长迁移，间接影响TSH水平和代谢参数，增强某些化疗药物的作用，有可能成为一种辅助手段降低癌症患病风险和改善预后 ［ 34 ］ 。

代谢性疾病除了增加心、脑、肾脏等靶器官损害，对甲状腺结节、甲状腺癌的发生也可能有促进作用，对代谢性疾病患者进行科学有效的综合管理可能对甲状腺疾病的防治有重要意义。

4.环境污染物：一系列研究揭示了环境内分泌干扰物与甲状腺结节、甲状腺癌的关联。双酚A（bisphenol A，BPA）是一种典型的内分泌干扰物，广泛见于塑料制品、金属罐内表涂层、购物小票等。一项中国女性的病例对照研究发现，甲状腺自身抗体阳性者尿BPA升高与甲状腺结节风险近似线性相关，而抗体阴性中未发现该关系 ［ 35 ］ 。另一项研究观察了双酚F（bisphenol F，BPF）、双酚S（bisphenol S，BPS）对PTC的影响，发现女性尿BPF水平与罹患PTC正相关 ［ 36 ］ 。BPA及替代产品可能从多方面影响甲状腺细胞的正常生理活动，如拟雌激素作用、诱导氧化应激、介导DNA修复失调等，而免疫功能障碍人群识别和消除这一系列不良影响的能力下降，更易受损伤。对于不同人群的影响还需进一步明确。

全氟和多氟烷基物质（Per-and polyfluoroalkyl substances，PFAs）存在于食物、饮用水、生活用品（如不粘锅具、防染色织物等）中，化学性质稳定、不易降解，因此被称为“永久化学物”，一旦进入人体内，长期累积的损伤需引起重视。美国西奈山伊坎医学院的巢式病例对照研究发现PFAs暴露与甲状腺癌患病率增加相关，浓度每升高四分位数，甲状腺癌风险增加56% ［ 37 ］ 。PFAs暴露风险对甲状腺疾患的影响以及量效关系还需要前瞻性研究进一步阐释。日常生活中，应尽量减少接触，如不粘锅具注意避免250 ℃以上高温使用，涂层产生划痕或脱落后应及时更换；减少使用一次性纸杯、吸管、饭盒等。

另外，空气污染 ［ 38 ］ 、火山灰污染 ［ 39 ］ 也可能增加甲状腺结节、甲状腺癌风险。

5.生活方式：吸烟是一种公认的致癌因素。在轻度碘缺乏的北京地区，吸烟者甲状腺结节的患病风险增加 ［ 40 ］ 。丹麦DanThyr队列研究中，在轻、中度碘缺乏地区，吸烟与多发结节独立相关，并且在中度碘缺乏地区关联更强 ［ 41 ］ 。上述丹麦两地区在施行食盐加碘后变为碘充足、轻度碘缺乏，结果显示吸烟与甲状腺多发、单发结节均无显著相关 ［ 42 ］ 。烟草中的硫氰酸盐可竞争性抑制碘摄取和有机化，造成类似碘缺乏的情况，促进甲状腺肿和甲状腺结节的发生，该影响可能在碘缺乏背景下更为明显。该成分也能直接刺激垂体使TSH水平升高，从而导致甲状腺结节发生 ［ 43 ］ 。而吸烟与甲状腺癌风险则呈负相关 ［ 44 ］ ，相关生物学机制未完全阐明，有学者分析，这可能与长期吸烟者体重较低有关。

饮酒与甲状腺结节和甲状腺癌低患病率有关 ［ 45 , 46 ］ 。酒精可能对甲状腺细胞的增殖有直接抑制作用，在高浓度酒精条件下，甲状腺细胞对TSH的敏感性增加，但在人体生理条件下的相关性尚不清楚 ［ 47 ］ 。尽管如此，考虑到这些因素对健康的其他损害，仍不提倡吸烟饮酒。

另外有研究发现，槟榔、红肉 ［ 48 ］ 、睡眠紊乱 ［ 49 ］ 等与甲状腺结节、甲状腺癌也可能存在关联。

6.其他：还有一些因素如情绪与压力 ［ 50 ］ 、幽门螺杆菌感染 ［ 51 ］ 、丙型肝炎病毒感染 ［ 52 ］ 与慢性炎症等也可能与甲状腺结节患病相关，机制有待进一步探讨。

三、结语

甲状腺结节是临床上常见的甲状腺病变，发病率日益增高，并且具有潜在恶性可能，受到广泛关注。因为其中最常见的病理亚型PTC预后相对较好，目前的国内外指南仅推荐对有证据确切的公认危险因素者进行甲状腺癌筛查，如童年头颈部放射线暴露、全身放射治疗史、一级亲属甲状腺癌家族史及有相关遗传综合征家族史或个人史等。但甲状腺结节、甲状腺癌的病因复杂，分子机制尚未完全阐明，因此深入探索新的危险因素，进行设计精良、大样本的人群调查和基础研究，有助于提高对疾病的全面认知并积极应对，制定个体化、分层次的筛防策略。

参考文献（略）