抗癫痫药物拉莫三嗪个体化药学服务专家共识

1《共识》制订方法

《共识》由中国药师协会药学服务创新工作委员会批准,中国科学技术大学附属第一医院作为牵头单位,组织国内药学、医学、医院管理、方法学等专业的专家63

收稿日期 2025-06-13 修回日期 2025-06-26

基金项目 安徽省质量基础设施标准化专项项目(2022MKS06);安徽省高校自然科学研究项目(2023AH040397)。

通信作者姜玲(1963-),女,安徽合肥人,主任药师,硕士,研究方向:医院药学、药事管理。ORCID:0000-002-8071-5107,电话:0551-62283708,E-mail:ahslyyj@126.com。

通信作者史天陆(1975-),男,安徽枞人,主任药师,博士,研究方向:药物基因组学与个体药学。ORCID:0000-0003-3136-0861,电话:0551-62287617,E-mail:tianlu828@ustc.edu.cn。

<EndOfPara>位,组成专家组,于2024年3月启动制订工作,并在国际实践指南注册与透明化平台完成注册(注册编号:PREPARE-2024CN600)。专家组拟定关键问题和提纲后，以“拉莫三嗪”“癫痫”“lamotrigine”“epilepsy”为关键词,检索PubMed、Embase、Cochrane library、中国知网、万方数据、维普网数据库，检索时间为建库至2024年5月27日，经过专家3次公开讨论、修改和投票，最终确定8个临床问题，20条推荐意见，《共识》工作组参照惯用共识度分级物》。

2 LTG在癫痫治疗中的临床应用

2.1 LTG药动学特点 LTG口服后吸收迅速而完全，无明显过首代谢,1~3h达峰浓度,在50~400mg剂量范围内，峰浓度随剂量增加而增加，口服绝对生物利用率约98%，不受食物影响。LTG广泛分布于组织器官，表观分布容积0.92~1.22L·kg-1,血浆蛋白结合率55%。口服后主要经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(uridine diphosphate glucuronide transferase, UGT)与葡萄糖醛酸结合，形成无药理活性的代谢物。LTG代谢物主要由肾脏随尿液排泄，75%~90%以葡萄糖醛酸结合物形式排出体外，原形药不足10%，粪便仅为2% ${}^{[5]}$ 。

2.2 LTG适应证

2.2.1 单药治疗癫痫可用于12岁以上儿童及成人简单部分性发作、复杂部分性发作、继发性或原发性全身强直-阵挛性发作的单药治疗 ${}^{[6]}$ 。

2.2.2添加治疗癫痫可用于2岁以上儿童及成人简单部分性发作、复杂部分性发作、继发性或原发性全成强直-阵牵性发作的添加治疗，合并有Lennox-Gastaut综合征的癫痫发作

推荐意见1:LTG可用于12岁以上儿童及成人癫痫患者的单药治疗，2岁以上儿童及成人癫痫患者的添加治疗，合并有Lennox-Gastaut综合征的癫痫发作(支持意见≥80%，共识度等级1)。

2.3 LTG治疗癫痫的用法用量 成人及 12岁以上儿童用中添加和治疗，2~12岁儿童添加治疗的用法用量见表 $^{16}$ ]。

推荐意见2:LTG在2岁以上儿童及成人癫痫治疗中应从小剂量开始，缓慢递增至最佳疗效。同时，在治疗中需对儿童的体质量进行监测，根据体质量变化，对用药剂量进行动态评估(支持意见≥80%，共识度等级1)。

2.4 LTG 在特殊人群中的应用

2.4.1妊娠期患者一项基于EURAP国际登记研究的纵向前瞻性队列研究,纳入了怀孕时暴露于单一抗癫痫药物的妊娠女性,随访时间点为妊娠每3个月、出

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2.5 LTG与其他药物的相互作用

2.5.1明显抑制LTG葡萄糖醛酸化的药物丙戊酸可明显抑制LTG葡萄糖醛酸化,使LTG血药浓度升高(可增加约2倍),消除半衰期延长。因此,在临床治疗过程中,LTG与丙戊酸联用时,应密切监测两者的血药浓度,避免药物过量,适时调整给药剂量,同时注意两者联用时可能会增加皮疹的发生风险 ${}^{[6,13]}$ 。

推荐意见8:与丙戊酸盐联用，LTG血药浓度会增加，建议加强血药浓度监测，适时调整给药剂量，同时关注不良反应发生情况(支持意见≥80%，共识度等级1)。

2.5.2明显诱导LTG葡萄糖醛酸化的药物当明显诱导LTG葡萄糖醛酸化的药物与LTG联用时，LTG浓度会降低，具体见表2 ${}^{[13]}$ 。

表2诱导LTG葡萄糖醛酸化的药物对LTG的影响

Tab.2 Influence of drugs inducing glucuronidation on lamotrigine

|联用药物|LTG浓度下降幅度| |---|---| |卡马西平、苯巴比妥、扑米酮、苯妥英|约40%| |利福平|约40%(AUC)| |洛匹那韦/利托那韦|约50%| |阿扎那韦/利托那韦|约32%|

推荐意见9:与明显诱导葡萄糖醛酸化的药物联用，LTG血药浓度会降低，建议加强血药浓度监测，适时调整给药剂量(支持意见≥80%，共识度等级1)。

2.6不良反应

2.6.1常见不良反应成人癫痫治疗中常见的不良反应包括头晕、共济失调、嗜睡、头痛、重视、视力模糊、恶心、呕吐和皮疹等。2~16岁癫痫患者辅助治疗中常见的不良反应包括感染、呕吐、皮疹、发热、嗜睡、意外伤害、头晕、腹泻、腹痛、恶心、共济失调、震颤、乏力、支气管炎、流感综合征和复视等 ${}^{[13]}$ 。

2.6.2严重不良反应

(1)皮疹 LTG可引起严重皮疹，绝大部分威胁生命的皮肤反应发生在初次给药后第2~8周，但服药6

个月后仍可能出现危及生命的皮肤反应。虽然开始的症状可能较轻，仍有可能在后续转为严重危及生命的皮肤反应，因此出现皮疹后应停用LTG，除非有证据表明该皮疹非药物引起。

皮疹[包括史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)]在2~17岁患者中的发生率0.3%~0.8%，成人患者发生率0.08%~0.3%。发生皮肤不良反应的危险因素有:患者年龄较小(2~17岁)、合并使用丙戊酸、初始剂量过高和剂量递增过快、有对其他抗癫痫药物过敏或皮疹病史等[12]。国外说明书建议不要在因皮疹而中断LTG治疗的患者中重启LTG,除非潜在获益明显超过风险。

推荐意见10:当患者使用LTG出现皮疹时,应迅速评估原因，并立即停用LTG，除非可确诊皮疹与该药无关。对于前期治疗中因出现皮疹而停用LTG的患者，不推荐重启LTG，除非预期获益大于潜在风险(支持意见≥80%，共识度等级1)。

(2)噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphobistiocytosis, HLH) LTG可引起罕见但严重的免疫系统反应HLH。如果不早期识别和治疗,将与高死亡率相关。在使用 LTG治疗且报告了HLH的病例中，患者表现出全身性炎症(发热、皮疹、肝脾肿大和器官系统功能障碍)和血液疾病的迹象。若在开始治疗后8~24d内出现上述相关症状，应立即进行评估，并考虑HLH的可能性。如不能用其他病因来解释，应停用LTG，并予以相应的支持治疗。

推荐意见11:LTG可引起罕见但严重的HLH,患者使用期间应密切关注全身炎症及血液系统异常的情况(支持意见≥80%，共度等级1)。

(3)多器官超敏反应和器官衰竭多器官超敏反应,也称伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(drug response with eosinophilia and systemic symptoms,DRESS)。在参与临床试验的3796例成人患者和2435例儿科患者中，已有2例成人和4例儿童报告了与急性多器官衰竭和不同程度肝衰竭相关的死亡。在上市后使用中，也有罕见的多器官衰竭导致死亡的报告。即使皮疹不明显，超敏反应的早期表现(如发热、淋巴结病)也可能存在。如果出现上述症状或体征，应立即进行评估，如不能确定其他病因，应停用LTG，并予以相应的支持治疗。故建议在开始LTG治疗之前，应告知患者皮疹或其他超敏反应的症状或体征。

推荐意见12:在开始LTG治疗前,告知患者应关注皮疹或其他超敏反应的症状或体征,使用过程中一旦出现异常情况,应立即就诊(支持意见≥80%,共识

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度等级1)。

(4)心律失常 2021年美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)网站发布了关于LTG的药物安全信息,提示心脏病患者服用LTG可能增加心律失常的风险。体外试验表明，LTG在治疗浓度下表现出Ib类心律失常活性。在治疗相关浓度下进行的实验室检查表明，LTG可以增加严重心律失常风险，可能危及患有严重的器质性或功能性心脏病患者的生命安全。因此，应评估LTG的潜在处益处是否超过患者出现心律失常的潜在风险。若患者出现心跳加速或减慢、呼吸短促、头晕厥等症状，请立即就医 ${}^{[14]}$ 。

推荐意见13:有严重器质性和功能性心脏病的患者应仔细权衡发生严重心律失常的风险，谨慎使用LTG(支持意见≥80%，共识度等级1)。

3 LTG血药浓度监测在癫痫个体化治疗中的应用

3.1监测人群 LTG口服后常规可不进行血药浓度监测。陈婧婧等[15]对癫痫患儿LTG血药浓度的影响因素进行了系统评价，结果发现LTG给药剂量，部分联用药物(丙戊酸、卡马西平、苯妥英钠、左乙拉西坦等)，年龄、体质量、性别及基因多态性(UGT1A4 142T>G、UGT1A4 219C>T、UGT1A4 163G>A和OCT1M408VA>G)可能会影响血药浓度。李丹等[16]研究发现大年龄组(7~18岁)患儿LTG给药剂量与血药浓度成正相关，但小年龄组(3~7岁)患儿给药剂量与血药浓度无相关性。原因可能是年龄越小各种药动学参数越不稳定，个体差异大。故7岁以下儿童应特别注意要进行血药浓度监测。

目前临床所使用的抗癫痫药物(antiepileptic drugs,AEDs)几乎都能透过胎盘屏障，LTG等新型AEDs较苯巴比妥等传统AEDs对胎儿致畸性更小[17]。但妊娠期间由于生理变化，LTG体内药动学特征变化显著。研究发现，从孕5周开始LTG的清除率就发生改变[18]，孕中期和晚期清除率较孕前基线显著增加[10,19-20]，清除率增加使稳态浓度急剧下降，癫痫发作风险增加[18,21]。因此，对于服用LTG的孕妇，建议怀孕前监测LTG血药浓度，建立妊娠期间剂量调整的参考基线值，怀孕后每月监测血药浓度，及时调整LTG剂量[22]

<BeginOfPara>服用LTG的癫痫患者母乳喂养婴儿的药物暴露量相较于胎儿少，但研究表明[23]，由于婴儿葡萄糖醛酸化酶需出生后3个月才形成，在不同个体间LTG有很大差异[24]。母体LTG谷度与母乳AUC值之间存在高度相关性,若权衡利弊后哺乳期确需使用该药,建议加强监测母体和母乳喂养婴儿的LTG水平,对癫痫孕妇在分娩后10~14d检测血药浓度，并据此调整给药剂量[25]。

UGT为LTG代谢酶，影响该代谢酶活性的药物均可与LTG发生相互作用，具体可参看“2.5节”。建议与此类药物合用时监测LTG血药浓度。据《中国医师药师临床用药指南》(第2版)[26]记载,舍曲林可抑制LTG氧化,使LTG血药浓度升高,激素类避孕药(如炔雌醇/左炔诺孕酮、戊酸雌二醇、地诺孕素等)，甲琥胺，卢非酰胺，安非他酮等合用时均可降低LTG血药浓度。

LTG在其他特殊人群或状态下也建议监测血药浓度，如中、重度肝功能损伤(Child-PughB级、C级)患者，肾功能明显受损患者，低蛋白血症，怀疑依从性不佳或疑似中毒及其他可能严重影响临床疗效事件的患者。

推荐意见14:推荐对儿童(尤其是7岁以下儿童)，妊娠期妇女，哺乳期妇女及母乳喂养婴儿，联合用药(抑制或诱导LTG、葡萄糖醛酸化药物、舍曲林、激素类避孕药等)患者，中重度肝功能损伤患者，肾功能明显受损患者，低蛋白血症患者，怀疑依从性不佳或疑似中毒及其他可能严重影响临床疗效事件的患者进行LTG血药浓度监测(支持意见≥80%，共识度等级1)。

3.2监测方法、标本、时机及推荐浓度 LTG血药浓度监测方法文献报道较多的有高效液相色谱(high performance liquid chromatography,HPLC-MS),亦有荧光光谱、电化学传谱-质谱联用(high performance liquid chromatography-mass spectrometry,HPLC-MS),亦有荧光光谱、电化学传感器、胶体金法[27-29]。目前LTG检测标本仍为血液标本，有研究[30]比较血液、唾液、头发中LTG浓度，发现唾液浓度与血浆水平密切相关，唾液可作为血浆的替代基质进行监测，头发中LTG水平虽与血浆中的水平相关，但可能与临床结果不符。

健康成人LTG平均消除半衰期为24~35h,但患者特殊状态会对药物半衰期造成影响，如儿童患者半衰期较成年人短，合用丙戊酸半衰期延长至45~75h，合用卡马西平、苯妥英或苯巴比妥半衰期缩短至9~14h等。因此，LTG血药浓度监测首次取血时间一般不早于连续服药5d，可于第6天早上服药前0.5h采血。一般需要在血药浓度达到稳态后采血测定LTG谷浓度，暂未找到稳态峰浓度与临床治疗效果的相关性，但对于出现药物中毒和疑似药物过量，可随时采样确证，注明采样时间即可。

LTG稳态谷浓度参考区间略有差异。《神经精神病学与药物精神病学协会指南》2017版[31]推荐范围为3~15μg·mL-1,实验室警戒浓度为20μg·mL-1。近年来，国内亦有相关研究，赵婷等[32]探讨0~18岁患者稳态血药浓度，最终确定为2.2~16.24μg·mL-1。朱秀清等[33]利用蒙特卡洛模拟优化中国青少年癫病患

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者拉莫三嗪的维持治疗方案研究中对于参考范围确定为3~15μg·mL-1，YANG等[34]通过非线性混合效应建模方法进行药动学研究中确定的中国癫痫患者有效浓度参考范围亦与其相似。对于不同人群，参考区间可能会有所差别。

推荐意见15:LTG血药浓度监测方法较普遍的是HPLC,无论何种监测方法，均需建立完整的质控体系;首次取血时间在连续服药5d后，稳态谷浓度的推荐参考范围为3~15μg·mL-1，不同人群可能略有差异(支持意见≥80%，共识度等级1)。

3.3监测报告结果解读进行LTG血药浓度监测结果解读前需首先排除因采样时间、样品储存、实验分析操作等因素所致的结果异常，然后进行患者信息整理，包括患者基本信息、现阶段LTG用药方案、合并用药信息、服药后临床疗效及安全性、患者的肝肾功能等。运用药学相关专业知识对监测结果进行分析、提出用药建议，出具解读报告。

依据《治疗药物监测结果解读专家共识》,LTG血药浓度监测结果解读重点人群包括:①LTG血药浓度监测结果未达到或高于目标范围;②患者出现或很可能出现临床疗效不佳或不良反应;③其他需要进行解读的情况(如临床医师提出解读需求时) ${}^{[35]}$ 。

推荐意见16:建议对LTG血药浓度监测结果进行解读，关注重点人群，应用药学相关专业知识对监测结果进行分析、提出个体化用药建议，出具解读报告(支持意见≥80%，共识度等级1)。

3.4重复测定的情况 SUZUKI等 ${}^{[36]}$ 发现,第2周LTG血浆高浓度是LTG相关皮疹的危险因素，GUERRINI等 ${}^{[37]}$ 发现大剂量LTG治疗后患者出现肌阵挛性癫痫持续状态，KIM等 ${}^{[38]}$ 发现，使用LTG患者心房颤动发生风险增加。以上研究说明，LTG血药浓度与药物不良反应及抗癫痫效果均明显相关[39]。因此，发生药物不良反应或疗效欠佳往往预示着患者血药浓度异常，应及时重复监测血药浓度。加用或停用响LTG药动学的药物时，或患者生理病理状态导致LTG清除率发生改变时，建议均需重新监测LTG血药浓度。

推荐意见17:建议对以下患者进行血药浓度重复测定:调整LTG给药剂量患者;服用LTG期间发生药物不良反应患者;服用LTG期间发生临床疗效不佳患者;加用或停用影响LTG药动学药物患者;生理病理状态导致LTG清除率发生改变患者等(支持意见≥80%，共识度等级1)。

4 LTG药物基因检测在癫痫个体化治疗中的应用

4.1药物代谢酶基因多态性 LTG在体内主要经

UGT1A4代谢为 LTG-2-N-葡萄糖醛酸盐，是一种无活性代谢物 ${}^{[40]}$ 。 UGT2B7的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)可能在 LTG代谢的个体间差异中也发挥作用 ${}^{[41-42]}$ 。 UGT1A4两个启动子多态性-219C>T和-163G>A与rs2011425(Leu48Val)存在高度连锁不平衡，这一次要等位基因频率(minor allele frequency,MAF)在欧洲人群中为0.082,在东亚人和美国人群中为0.226,在非洲人群中为0.102 ${}^{[43-45]}$ 。中国人群研究数据表明，与野生型相比，这些多态性与较低的酶活性(P<0.05)和较高的 LTG浓度(P<0.01)显著相关[43-45],但可能受年龄、体质量、合并用药等因素的影响。此外，UGTIA4编码区1427>G位点也与LTG代谢相关，TT基因型患者较GT和GG基因型患者具有更高LTG浓度、较低LTG清除率以及更好的抗癫痫效果 ${}^{[46]}$ 。关于 UGT2B7在主要代谢物 LTG-2-N-葡萄糖醛酸盐形成中的作用，存在相互矛盾的证据。一项研究(n=53)发现，UGT2B7-161C>T的TT基因型癫痫患者与CC基因型相比，LTG浓度剂量比显著降低 ${}^{[47]}$ 。泰国另一项小型研究(n=75)也证实了这些发现，该研究发现TT和CT基因型患者的LTG清除率比CC基因型平均低18% ${}^{[48]}$ 。

4.2转运蛋白基因多态性ATP结合盒转运蛋白(ATP binding cassette transporter,ABC)是人体重要的外排型转运蛋白家族，也称ABC转运蛋白家族，在血脑屏障高表达，从而减少抗癫痫药物对大脑的渗透。ABCB1和ABCG2在LTG转运中起关键作用，其遗传变异可能导致抗癫痫药物耐药性的个体差异[49]。多项证据表明，ABCB1 1236C>T、2677G>T/A、3435C>T影响LTG血药浓度和患者的药物反应[49-50]。ABCG2基因多态性(rs2231142和rs3114020)亦被认为与LTG按体质量归一化的浓度剂量显著相关[51]。一项针对131例LTG单药治疗患者的队列研究显示，与野生型相比，ABCG2 421C>A的存在导致 LTG谷浓度轻度降低[52]。内流转运蛋白SLC22A1(solute carrier family 22 member 1,SLC22A1),可通过血-脑屏障将LTG转运至脑内。一项对中国癫痫患者队列研究(n-112)发现，血浆LTG浓度与SLC22A11A>G基因型存在相关性，其中GG基因型血浆LTG剂量标准化浓度显著降低(P<0.05)，提示SLC22A1基因多态性可能与LTG浓度差异有关[53]。

4.3药效受体基因多态性LTG抗癫痫作用的主要假设理论是通过与电压门控钠通道(voltage-gated sodium channel,VGSCs)结合 ${}^{[54]}$ 。其 $\alpha$ 亚基由 SCN基因编码,在人脑中有4种主要亚型:SCN1A、SCN2A、SCN3A和 SCN8A。SCN1A1G>A与 LTG有效剂量显著相关,野生型与突变型相比,有效剂量对应的峰值血药

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浓度几乎为其一半 ${}^{[55]}$ 。虽然 $\gamma$ -氨基丁酸(gamma aminobutyric,GABA)受体不被认为是LTG的直接靶点,但它是中枢神经系统主要的抑制性受体,一些抗癫痫药物如巴比妥类药物和苯二氯类药物与GABA结合并引起受体亚基改变,以调节药物反应 ${}^{[56]}$ 。编码GABA受体不同亚基的基因多态性可能与抗癫痫药物的反应和耐药性有关。因但缺乏深入研究,GABA基因型变化对LTG的影响还不明确。

推荐意见18:当患者LTG血药物浓度不理想时，应检测患者UGT1A1基因型，UGT1A4(-142T>G)基因型突变患者可酌情增加药物剂量。若依据UGT1A4(-142T>G)基因型调整药物剂量后疗效仍欠佳时，考虑的因素要包括患者UGT1A4(-219C>T/-163G>A)、ABCB1、ABCG2、SLC22A1和SCN1A基因型(支持意见≥80%，共识度等级1)。

4.4不良反应相关基因多态性 LTG相关的严重不良反应包括SJS、中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis,TEN)和DRESS[57]。诸多研究报告了LTG治疗患儿(n=486)的 SJS/TEN,97%的病例发生在 LTG治疗开始8周内，中位发病时间为15d[58]。多个人群研究报道了HLA-B*15:02与LTG治疗后的SJS相关[59-60]。研究显示HLA-B*15:02等位基因在东南亚的频率较高，其中针对中国人群的研究也提示了HLA-B*15:02可以增加LTG诱导的SJS风险[60-61]。另一项研究报道，西班牙高加索人HLA-B*38:01与LTG治疗后的SJS/TEN显著相关(P<0.001)[62]。日本人群HLA-DRB1*04:05和HLADQB1*04:01等位基因在LTG诱导的皮肤药物不良药物反应(lamotrigine-induced cutaneous adverse drug reaction,LTG-cADR)患者中出现频率较高。这2个等位基因与HLA-DQA1*03:03在该人群中处于连锁不平衡状态，也与LTG-cADR相关 ${}^{[63]}$ 。

<BeginOfPara>一项中国人群研究发现 HLA-A*24:02等位基因与LTG诱导黄斑丘(maculopa pulsar enthema,MPE)有显著相关性(OR=3.949,P=0.005) ${}^{[64]}$ 。此外,西班牙高加索人群HLA-A*24:02与DRESS有显著相关性(P<0.001,n=12) ${}^{[62]}$ 。另有研究报道，HLA-A*24:02与LTG诱导的中国南方汉族SJS显著相关(P=0.005,n=91) ${}^{[64]}$ 。HLA-A*02:01/01/-B*35:01/01/-C*04:01:01单倍型也与LTG诱导的墨西哥混血儿MPE相关(P<0.000 1,n=21) ${}^{[65]}$ 。一项泰国人群的研究报道，HLA-A*02:07和HLA-B*15:02等位基因携带者在LTG诱导皮肤损伤组中的占比显著高于对照组。此外，HLA-A*33:03、HLA-B*15:02和HLA-B*44:03在LTG诱导WPE组

中亦显著升高,研究者认为这些等位基因可作为泰国人群在LTG治疗前预防药物性皮肤损伤的有用筛选标记 ${}^{[66]}$ 。另一项研究发现,在韩国人群中,LTG诱导的严重皮肤不良反应(severe skin adverse reactions,SCAR)组中HLA-A*31:01等位基因的频率明显高于LTG耐受组(P<0.001,n>50),认为HLA-A*31:01可能是韩国人群LTG诱导SCAR的危险等位基因 ${}^{[ 67]}$ 。

推荐意见19:中国人群在LTG抗癫痫治疗前,可优先进行HLA-B*15:02和HLA-A*24:02基因型检测,评估不良反应发生风险,如果为阳性,则慎用拉莫三嗪,可选择其他非芳香族抗癫痫药(表3)。(支持意见≥80%,共识度等级1)。

4.5基因检测标准流程

4.5.1样本采集基因检测对象为人基因组DNA,样本类型为外周静脉血。其中，全血采集量以2~3mL为宜，选含乙二胺四乙酸抗凝管，血液样本在2~8℃可储存7d，不能尽早进行提取的样本可于-20℃及以下长期储存。

4.5.2 DNA提取选用商品化DNA提取试剂盒提取DNA,提取的DNA需进行质量评估,即测定浓度和纯度,合格样本用于基因检测。

4.5.3基因的检测目前基因检测方法及平台较多，实验室可在充分了解不同检测方法的优缺点及局限性后根据实际情况选择应用,在使用前需对该检测体系的敏感度、特异度、重复性和稳定性进行验证。

4.5.4质量控制实验室的规划与建设需严格遵循《分子病理诊断实验室建设指南(试行)》及《医疗机构临床基因扩增检验实验室工作导则》等权威文件的要求。所有参与检测、数据分析、报告解读及遗传咨询的人员必须具备相关专业背景,并完成规范化培训,取得相应岗位资质后方可上岗。实验室的布局必须符合检测流程的需求,确保各功能区域(如样本前处理区、核

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酸提取区、扩增区、测序分析区等)具备适宜的环境条件，以满足不同实验环节的规范要求。所有检测设备应定期进行校准与维护，确保其性能稳定可靠。实验室应建立完善的质量管理体系，覆盖样本采集、处理、检测、数据分析和报告审核等全流程，并制定标准操作规程。所有检测方法必须经过严格的性能验证或确认，确保结果的准确性和可重复性。实验过程中需设置阴性对照和阳性对照，以监控实验质量。

4.5.5检测报告应清晰呈现突变检测结果及其临床意义，确保临床医生能够准确理解。报告内容应包括但不限于患者及样本基本信息、核酸提取方法、检测技术、所用试剂及仪器、检测结果的临床相关性等关键信息。实验室应优化工作流程，以保障临床诊疗的时效性。

5 LTG个体化用药管理

研究表明,在药物治疗过程中,对患者实施LTG个体化用药管理，可显著提高药物的治疗效果 ${}^{[68]}$ 。

5.1用药评估LTG抗癫痫治疗存在个体差异,需对患者开展用药评估，评估内容包括适应证、用法用量、有效性、安全性及用药依从性(表4)。可结合血药浓度监测和基因检测结果，评估不适宜的情况，及时调整用药方案。用药依从性可采用量表形式，例如Morisky-8量表、MARS-5量表或BMQ量表等 ${}^{[69]}$ 。用药评估结果有助于进一步制定患者的药学监护、用药教育、药学随访及居家药学服务计划。

表4 LTG服用期间用药评估的主要内容

Tab.4 Main contents of medication evaluation during LTG administration

|评估项目|评估内容| |---|---| |适应证|用药适应证是否适宜;是否存在重复用药| |用法用量|给药剂量是否适宜;实施血药浓度监测患者,是否达到目标参考 范围;实施药物基因检测患者,根据药物代谢酶相关基因多态 性,评估用用药方案是否合理| |有效性|患者癫痫控制情况| |安全性|实施药物基因检测患者,根据药物不良反应相关基因多态性,评 估出现不良反应的风险;评估是否有药物相互作用引起的不 良反应;评估是否存在药物剂量调整过快引起不良反应的可 能性等| |用药依从性|患者是否了解LTG药理作用;是否遵照医嘱按时按量用药等|

5.2药学监护临床随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)表明，实施药学监护可显著降低癫痫患者的发病率，提高药物治疗效果 ${}^{[70]}$ 。因此，药师应对使用LTG患者实施药学监护,监护对象主要为住院患者。应重点关注存在特殊病理生理状态的患者，如脏器

功能损害患者、儿童、老年人、妊娠及哺乳期患者等;特殊疾病状态的患者，如重症感染、高血压危象、急性心力衰竭、急性心肌梗死等;特殊用药情况的患者，如联合应用有明确相互作用的药物、联合用药≥5种、首次接受特殊剂型药物治疗等;以及其他特殊情况的患者，如接受血液透析、血浆置换、体外膜肺氧合的患者等。

监护点包括:①疗效监护，癫痫发作频率可作为疗效的主要评价指标，若癫痫控制不佳，可结合用药评估结果，进一步优化给药方案。②不良反应监护，重点关注LTG相关的皮疹，此外消化系统、神经系统、血液系统等也有不同程度的不良反应，要求药师及时准确识别。③用药依从性监护:监护患者服药时间、频次、用量是否正确，有无漏服等。

5.3用药教育中国人群的研究表明[71],对癫痫患者实施用药教育，可显著提高用药依从性，更好地控制病情。用药教育的方式包括面对面、电话或互联网等，可采用口头、教育材料、实物演示、视频音频演示等方式进行[72]。对于住院患者可在患者住院期间与出院时进行床边用药教育，门诊患者可在窗口进行用药教育，或在药学门诊等相对独立、适于交流的环境中做详细的用药教育。

推荐用药教育内容可包括:①介绍药物基本信息如LTG的名称、用途及预期效果;②LTG的具体服用方法，包括药剂量与频次，饭前饭后服用均可，不受食物影响;③漏服后处理方法:若发生漏服，距离下一次服药时间超过12h,应尽快补服用,若不到12h,不建议补服,下一次服药也无需增加剂量;④LTG需要连用几周才能完全起效，切勿自行增加剂量;⑤实施基因检测或血药浓度监测的患者，应告知其检测结果的意义;⑥患者出现症状控制不佳，建议及时就医，必要时进行LTG血药浓度监测;⑦LTG可能导致严重皮肤不良反应及其他副作用,若用药后出现不适，应及时就医;③切勿擅自停药或更改剂量。

5.4药学随访建议医疗机构对服用LTG的患者建立健康档案,包含患者家庭住址、联系方式、用药情况及治疗药物监测结果等信息。并定期随访，随访方式可采用面对面、电话或网络随访等，随访的时间可视患者癫痫控制情况而定，随访内容应进行记录。

随访内容可包括:①患者的用药情况,包括正在服用的药物及用法用量、既往药物调整情况;②近期是否进行血药浓度监测及监测结果;③近期肝肾功能及其他检验、检查结果;④近期癫痫控制情况;⑤是否发生皮疹、发热以及其他疑似 LTG导致的不良反应;⑥用药依从性情况。

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需强调的是，当使用电话或网络平台等方式对患者实施药学随访时，需严格遵守医院伦理委员会相关管理规定，注意保护患者信息及隐私安全。

5.5居家药学服务居家药学服务是药师上门为居家药物治疗患者普及健康知识,开展用药评估和用药教育,指导贮存和使用药品,进行家庭药箱管理,提高患者用药依从性等个体化、全程、连续的药学服务 ${}^{[73]}$ 。作为药学服务的新形式,居家药学服务可使患者,尤其是慢病患者获益 ${}^{[74-76]}$ 。因癫痫患者通常服药时间较长、合并用药较多,因此,对服用LTG的患者开展居家药学服务,能进一步提升药物治疗效果和用药安全性。

居家药学服务内容可包括:①对于合并使用多种药品的患者,梳理患者所用药物,协助居家患者制作用药清单;②整理家庭药箱,为居家患者进行药品效期管理;③关注药品储存条件,告知患者LTG应存放于30℃以下;④参考“5.4节”内容,对患者进行用药教育;⑤判断是否存在有潜在相互作用的药物并给出指导性建议。⑥当患者存在用药疑问或者担忧时,为患者提供用药咨询服务;⑦对LTG常见不良反应,如皮疹等进行询问和筛查;⑧了解居家患者服用LTG的依从性,普及按时、按量服药的重要性,提高患者用药依从性。药师提供居家服务后,应将服务内容记录,填写访视表;涉及用药方案调整的,最终用药方案由家庭医生确认并签字。

推荐意见20:LTG治疗期间,建议药师开展用药评估,实施药学监护、用药教育及药学随访,有条件可为患者提供居家药学服务(支持意见≥80%,共识度等级1)。

6小结

LTG的疗效及不良反应个体差异较大，目前针对其个体化用药相关的研究已有大量报道，但尚缺乏具有可操作性的临床治疗管理路径和操作规程。本《共识》参考国内外最新的循证医学证据,并结合临床实践经验，形成LTG抗癫痫治疗的个体化用药推荐意见，内容涵盖LTG药动学特点、适应证、用法用量、特殊人群用药、药品不良反应、血药浓度监测、药物基因检测、用药评估(安全性和有效性及依从性等)、药学监护、用药教育、药学随访及居家药学服务，提供了LTG从启用到监测再到长期管理的全方位推荐，以协助指导医疗机构专业人员开展LTG个体化用药工作，促进临床安全合理用药，使患者最大程度地获益。

7 附则

7.1《共识》制订利益声明所有参与《共识》制订、撰写及审阅的相关人员均未见与本《共识》直接相关利益冲突,并且均按相关要求进行了利益冲突声明。

7.2《共识》更新声明随着LTG用药经验的积累及相关临床研究的开展，本《共识》必然会表现出局限性。为此，专家组将继续跟进相关研究证据，并及时更新。

《抗癫痫药物拉莫三嗪个体化药学服务专家共识》编写组

编写组专家(按姓氏汉语拼音排序)

巴桑拉姆西藏自治区人民医院④中国医科大学附属第一医院陈浩安徽中医药大学第一附属医院陈晓宇广西壮族自治区人民医院程宗琦苏州大学附属第一医院葛斌甘肃省人民医院何金汗四川大学华西医院胡幼红郑州大学第一附属医院黄芳品福建医科大学附属第一医院姜玲中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)赖华伟广东省人民医院梁淑红郑州大学第一附属医院林厚文上海交通大学医学院附属仁济医院刘东华中科技大学同济医学院附属同济医院刘皈阳中国人民解放军第四医学中心刘俊安徽省第二人民医院刘世坤中南大学湘雅三医院马旖旎中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)孟现奇宿州市立医院马旖旎安庆市立医院齐腊梅合肥市第一人民医院饶跃峰浙江大学医学院附属第一医院任少琳海南省医学院附属医院任心慈淮北市人民医院桑冉蚌埠医科大学第一附属医院尚茂林蚌埠医科大学第二附属医院史天陆中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)首都医科大学附属北京同仁医院中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)苏丹中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)青岛大学附属医院西海岸院区孙丽君中国人民解放军总医院第七医学中心陶云松芜湖市第二人民医院汪应红中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)王法财六安市人民医院王家伟首都医科大学附属北京同仁医院王磊空军军医大学西京医院王晓娟安徽理工大学第一附属医院王亚峰青海省人民医院王永庆江苏省人民医院枉前陆军军医大学第一附属医院

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Herald of Medicine Vol. 44 No. 9 September 2025

文志鹏 贵州医科大学附属医院

吴晖昆明医科大学第一附属医院

吴睿 中国科学技术大学附属第一医院离子医学中心

(合肥离子医学中心)

谢永忠 黄山市人民医院

熊爱珍 南昌大学第二附属医院

许大庆 银川市第一人民医院

杨宏昕 内蒙古自治区人民医院

杨建华新疆医科大学第一附属医院

杨秀岭河北医科大学第二医院

于倩吉林大学中日联谊医院

张程亮 华中科技大学同济医学院附属同济医院

张健上海交通大学医学院附属新华医院

张抗怀 西安交通大学第二附属医院

张小丹 中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)

章萍 中国医学科学院血液病医院

赵丹 哈尔滨医科大学附属第二医院

朱静天津市第一中心医院

执笔专家(按姓氏汉语拼音排序)

邓晓媚 中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)

李会婷 中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)

王晓宇 中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)

吴妍 中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)

吴毓婷 中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)

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推荐意见与 GRADE 证据分级