《垂体催乳素腺瘤的诊断和治疗——垂体学会国际共识声明》解读

一、共识制定的背景及方法

国际垂体学会分别在2006年、2011年发布了垂体催乳素腺瘤(简称催乳素瘤)诊治指南。此次更新的共识声明 [ 1 ]主要总结了对临床实践产生显著影响的最新证据，包括将转录因子纳入垂体腺瘤分类、多巴胺受体激动剂(dopamine agnonist, DA)的长期不良反应、DA停药后结局以及手术治疗的进展。此外亦涵盖了妊娠期患者管理、高催乳素血症对骨骼和骨折风险的影响、囊性及侵袭性催乳素瘤的治疗、儿童及跨性别者等特殊人群的治疗等。

国际垂体学会于2022年1月组织了本版共识制定的线上研讨会，确定了催乳素瘤诊断与治疗有关的讨论议题，来自13个国家不同医疗系统的36位垂体专业专家参与了共识制定。在研讨会前各专家分组，就指定的主题进行了系统文献回顾和总结(2022年1月及之前发表的英语文献)。在为期2天的会议中，各组就指定主题进行了重点阐述，并按小组深入讨论后得出报告结论和推荐意见，经与会者投票以多数票通过；在出现争议或同票的情况时，重新拟定推荐意见并再次提交投票以达成共识。

参照指南证据分级原则及既往发布的指南，推荐意见根据证据质量分为弱和强。所有参与共识制定的专家审阅推荐意见和讨论要点，并酌情增加了最新研究数据(2022年1月至2023年1月)。稿件进行了三轮修稿后最终定稿。

二、共识推荐要点解读

共识推荐要点总结见 表1 。本解读着重从催乳素瘤的诊断、治疗、特殊人群及罕见情况四大方面展开。

(一)诊断

1．高催乳素血症的诊断与鉴别：

针对高催乳素血症的病因鉴别需考虑生理性、病理性和药物性三大原因。准确的催乳素检测结果是诊断的先决条件，通常采用免疫法测定，女性的正常值高于男性。既往曾用于临床的内分泌功能试验包括兴奋和抑制试验，因结果对病因鉴别缺乏特异性，已不推荐使用 [ 2 ]。

当临床表现与生化结果不一致时需考虑检测误差，主要包括巨催乳素血症(假阳性)和钩状效应(假阴性) [ 3 ]。识别巨催乳素血症可减少不必要的治疗。虽然目前使用的检测方法罕见钩状效应，在临床高度怀疑催乳素大腺瘤但血清催乳素水平仅轻度升高时仍需考虑 [ 4 ]。此外共识特别提出，超过检测上限的结果建议稀释血清样本后测定精确值，有利于随访评估治疗效果。

2．影像学：

磁共振成像(MRI)是诊断鞍区病变的推荐影像学方法，也适用于垂体腺瘤的治疗疗效随访。催乳素瘤在T2加权MRI上一般为轻度高信号，药物治疗后T2高信号增加。男性患者可表现出异质性的T2信号强度，即反映组织坏死和出血，可能与高催乳素水平和药物治疗不敏感有关；女性患者的T2低信号与药物抵抗有关 [ 5 , 6 , 7 , 8 ]。

MRI随访频率推荐如下：(1)药物治疗：推荐大腺瘤患者在开始治疗后3～6个月复查增强MRI [ 9 ]，微腺瘤可在1年或者停药时复查。药物治疗反应良好的微腺瘤和大腺瘤患者，1年后不再重复影像学检查，除非出现催乳素水平持续升高 [ 10 ]；治疗部分有效或肿瘤接近视交叉的患者建议连续3年每年复查影像，之后降低随访频次 [ 11 ]；药物抵抗的催乳素瘤可能出现肿瘤增长，持续高催乳素血症或催乳素水平突然升高时需复查MRI。此外出现垂体卒中相关症状时需要及时复查。临床上可能出现治疗后生化指标和肿瘤大小不匹配的情况，包括催乳素水平恢复正常但瘤体缩小不明显或瘤体明显缩小但催乳素水平未完全正常，有部分患者可在治疗数年后肿瘤缓慢缩小 [ 12 ]。MRI上没有残余肿瘤是停药后长期缓解的预测因素 [ 13 ]。停药后出现催乳素水平再次升高，或头痛、视力变化、垂体功能减退等表现时建议复查MRI。(2)手术治疗：推荐患者术后3～6个月第1次复查MRI；手术部分切除的患者，之后每6～12个月复查；手术全切的患者可以只在催乳素水平升高或者出现头痛、视力变化或垂体功能减退时复查MRI。

本版共识提及钆造影剂滞留体内的潜在健康风险，重复影像学检查可能会增加医疗负担，但目前尚缺乏高质量证据推荐最优且安全的影像疗效评估随访频率。共识新增了新型影像技术，例如 11C-蛋氨酸PET成像可作为辅助技术定位MRI无法确定的垂体瘤以指导后续手术或放射治疗 [ 14 ]，但其在催乳素瘤常规诊疗中的作用有限。

(二)治疗

不同于既往指南将DA作为催乳素瘤的首选治疗，本版共识在治疗流程上作了较大的更新，推荐微腺瘤及Knosp≤1级大腺瘤可选择手术作为一线治疗。

1．手术治疗：

缓解率与肿瘤大小、侵袭性、术前催乳素水平和性别等有关 [ 15 , 16 , 17 ]。由经验丰富神经外科医师治疗的催乳素瘤术后短期缓解率(即催乳素恢复正常)在微腺瘤和大腺瘤中分别达到84%和44%，复发率分别为10%和25%。基于近年来催乳素瘤手术治疗的高缓解率和低并发症发生率，在经验丰富的多学科团队垂体诊疗中心，建议微腺瘤及Knosp≤1级大腺瘤患者启动治疗前充分讨论手术的可治愈性与药物治疗的长期性，将患者意愿纳为手术适应证之一。

本共识推荐的催乳素瘤手术适应证归纳如下：微腺瘤及Knosp≤1级大腺瘤且患者有手术意愿(由经验丰富的神经外科团队诊治)，DA不耐受或抵抗，自发或药物治疗后脑脊液鼻漏，肿瘤囊变或出血引起的迅速视力下降，妊娠前预防性减瘤手术。术前是否需要药物治疗仍存争议。

2．药物治疗：

对Knosp≥2级的催乳素瘤，DA仍为首选治疗方案；尤其在垂体巨腺瘤中，药物治疗可快速恢复视野、显著降低催乳素水平及缩小肿瘤 [ 18 ]。

根据不同地区的药物可及性可选择溴隐亭、卡麦角林及喹高利特，其中卡麦角林治疗效果最强，被垂体学会指南和共识推荐作为首选药物。卡麦角林常用剂量0.5～3.5 mg/周(批准最大剂量2 mg/周)，溴隐亭2.5～15 mg/d，喹高利特75～300 μg/d。药物不良反应中除了相对常见的胃肠道反应，还包括冲动控制障碍、心脏瓣膜病和脑脊液鼻漏。冲动控制障碍可以在DA治疗后出现，表现为情绪改变、赌博、冲动行为等，可采用特定问卷评分评估；男性更易发生、与药物剂量无关，症状一般可在停药后改善 [ 19 , 20 , 21 ]。长期使用卡麦角林且剂量>2 mg/周的催乳素瘤患者建议定期评估心脏超声 [ 22 ]。药物治疗后肿瘤快速显著缩小可能引起脑脊液鼻漏，如出现，建议手术治疗。

停药指征沿用2011年指南，即最小剂量卡麦角林(0.25～0.5 mg/周)治疗至少2年，催乳素水平正常、影像上没有明显病灶的患者可尝试停药。停药后第1年内建议每3个月监测催乳素水平，之后每年随访；催乳素持续升高时复查垂体MRI [ 23 ]。对停药后出现催乳素升高的情况，再次药物治疗的必要性存在争议。药物再次治疗2～3年稳定后仍可以尝试停药 [ 24 ]。绝经后女性以及影像上无明显肿瘤的患者停药后长期缓解的可能性更大，部分女性妊娠停药后有维持缓解的可能 [ 25 ]。

(三)特殊人群

1．女性妊娠、生育及绝经期：

绝大部分参与共识讨论的专家建议药物作为有妊娠计划女性的首选治疗。本版共识仍沿用建议微腺瘤患者发现妊娠即停用DA以减少药物暴露。有回顾性研究发现妊娠期间继续使用卡麦角林者与停药者相比流产率更高，但结果有待进一步验证 [ 26 ]。本版共识指出对卡麦角林控制良好的大腺瘤患者妊娠后可以继续最低有效剂量维持，换用溴隐亭可能导致疗效减弱、不良反应增加等。妊娠期间不建议监测催乳素水平，应根据临床症状评估垂体腺瘤增大的潜在可能，疑似肿瘤增大时推荐行垂体MRI平扫检查。

绝经期一般伴随催乳素水平生理性下降。女性催乳素瘤(特别是微腺瘤)绝经后停用药物有超过50%的患者达到长期缓解 [ 27 , 28 ]。绝经后新诊断的催乳素瘤中以大腺瘤居多，治疗参照指南共识常规治疗；无症状的催乳素微腺瘤不推荐药物治疗。催乳素瘤患者绝经后不增加乳腺癌的风险 [ 29 ]。

2．男性催乳素瘤：

男性催乳素瘤一般体积更大，大腺瘤多见且具有侵袭性。其发生机制可能不同，病理可表现为细胞不典型、血管生成、增殖特征以及侵袭性更强。一般推荐首选DA治疗，男性大腺瘤患者治疗后80%～85%催乳素水平恢复正常，90%肿瘤缩小，85%～95%视力视野改善 [ 30 ]。

(四)罕见情况：药物抵抗、难治性、侵袭性催乳素瘤及垂体癌

本版共识对药物抵抗、难治性催乳素瘤、侵袭性催乳素瘤及垂体催乳素癌等罕见情况进行了定义。药物抵抗(耐药)定义为在DA常规剂量(溴隐亭7.5～10 mg/d，卡麦角林2 mg/周)治疗至少6个月后催乳素水平未恢复正常或肿瘤最大径缩小不足30%。本共识中对溴隐亭常规剂量的定义未提供具体依据，以往较公认的耐药标准为溴隐亭≥15 mg/d，卡麦角林≥2 mg/周治疗至少3～6个月 [ 31 ]。对耐药的患者如肿瘤控制良好可以继续使用DA。难治性(refractory)定义为卡麦角林增加至最大耐受剂量仍无法控制催乳素水平。侵袭性催乳素瘤定义为最大耐受剂量卡麦角林治疗下肿瘤仍继续增大的情况，判断时需综合临床、病理及影像学结果，病理特征包括肿瘤侵袭性和增殖指数(Ki-67指数≥3%，有丝分裂计数≥2/10个高倍视野及p53染色阳性)。垂体癌十分罕见，需符合出现垂体以外远处转移，垂体癌中催乳素型占到约30% [ 32 ]。

药物抵抗催乳素瘤的常规治疗方案包括卡麦角林替换溴隐亭、卡麦角林加量至最大耐受剂量、手术减瘤提高药物敏感性及辅助放疗。常规方案治疗失败者可选择替莫唑胺化疗或新近出现的免疫检查点抑制剂等。侵袭性垂体瘤及垂体癌的治疗可参照2018年欧洲内分泌学会诊疗指南 [ 33 ]。

三、国内外临床实践的差异

该国际共识推荐与国内临床实践存在一些差距，需大家予以关注。

(一)药物可及性

国内目前仍以溴隐亭作为主要的多巴胺受体激动剂，共识中涉及的药物推荐对国内临床诊治指导存在一定局限性。溴隐亭耐药及不耐受在临床中相较卡麦角林更为常见，希望未来可增加国内卡麦角林或喹高利特的可及性，以期提高催乳素瘤患者药物治疗的疗效、减少耐药或不耐受的发生。

(二)妊娠期停药时机

国际指南共识均推荐催乳素微腺瘤患者发现妊娠即刻停药，而在2014版中国催乳素瘤诊治共识 [ 34 ]中建议"由于黄体功能维持的需要，应在孕12周后停药"(但缺乏循证依据)。研究证实孕期DA的使用不增加胎儿流产、畸形等不良结局的发生，本版共识亦肯定了卡麦角林孕期使用的安全性。孕早期DA药物维持的必要性有待将来联合妇产科专科进行高质量临床研究以进一步明确。

(三)强调手术治疗中经验丰富神经外科医生的重要性

手术经验和数量是垂体瘤治疗结局的重要影响因素。垂体学会在对垂体瘤卓越中心的定义声明中指出"有经验的神经外科医生"为每年完成50台以上垂体手术者 [ 35 ]；最新发表的研究通过国际多个主要垂体中心的真实世界调查对该定义做了进一步客观认证和优化，强调手术病例数量与疾病预后的相关性，并对手术经验即年手术量提出更高要求(>100台/年) [ 36 ]。因此，在临床实践的决策制定中需尤为关注手术经验。

(四)临床易忽略的问题

国内临床医生对DA精神相关不良反应的认识及关注尚不够，在今后治疗随访中需提高重视。此外本共识就药物抵抗、侵袭性催乳素瘤及难治性催乳素瘤作了规范定义，这些临床诊疗难点未来需积极探索治疗进展。

四、总结与展望

药物能使绝大部分催乳素瘤患者催乳素水平正常并且缩小肿瘤，卡麦角林耐药非常罕见。在经验丰富的多学科团队垂体中心，微腺瘤及Knosp≤1级大腺瘤可结合患者手术意愿推荐首选手术治疗。难治性催乳素瘤还需探索更多的治疗方法。共识最后建议催乳素瘤患者进行国际注册登记，以进行风险分层和治疗策略的优化；用标准化方法评估疗效以比较不同研究的结果。

垂体催乳素腺瘤作为最常见的、目前唯一可通过药物治愈的功能性垂体腺瘤仍有较多临床诊治的难点，今后需要以内分泌科为主，联合神经外科、妇产科、放射科、放射外科等多学科合作，提高诊疗疗效及患者的生活质量。

参考文献 （略）

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