标准与规范丨遗传性耳聋孕前及产前预防临床实践专家共识

摘要

遗传因素是导致先天性耳聋的最主要原因，遗传性耳聋的预防是聋病防控的主要突破口。分子诊断技术的进步有效提高了遗传性耳聋的确诊率，基于人群的耳聋分子流行病学研究成果为开展携带者筛查、发现生育聋儿的高风险家庭提供了理论支撑，这是开展遗传性耳聋规模化预防的基础。鉴于目前遗传性耳聋的预防在临床实践中仍缺少统一的规范性文件，本共识编写组组织多学科专家，参考国内外最新循证医学证据，就遗传性耳聋孕前/产前预防的适用人群、策略和技术、预防时期的选择、临床流程等内容达成共识，以期为遗传性耳聋预防工作的临床规范化开展提供参考，为预防技术的研发提供思路。

关键词：聋；预防；基因诊断；携带者筛查；单基因病胚胎植入前检测；产前诊断；无创产前检测

先天性耳聋是最常见的感官系统出生缺陷，与遗传、环境等因素有关。在世界范围内，先天性耳聋发病率为2‰~3‰，遗传因素致聋占比达50%~60% ［ 1 , 2 ］ 。遗传性耳聋虽然不危及生命，但影响交流和认知，导致患者生命质量降低，家庭和社会负担加重。耳聋的早期诊断和治疗康复对于防止因聋致残至关重要。新生儿听力筛查联合耳聋基因筛查实现了耳聋（包括一定比例遗传性耳聋）的早期诊断；现阶段耳聋的治疗康复手段主要包括助听器佩戴、人工听觉植入手术（例如人工听骨、人工耳蜗、听觉脑干植入）以及针对DFNB9型耳聋（OTOF基因变异致聋）的基因治疗等 ［ 3 , 4 ］ 。虽然通过人工耳蜗植入、听觉脑干植入和基因治疗等方法可使部分耳聋患者获得有效的听力改善，但治疗成本较高。因此，针对重度遗传性耳聋的预防仍是诸多家庭的首要需求，具有社会意义。本文就遗传性耳聋孕前/产前预防的适用人群、策略和技术、预防时期的选择、临床流程等内容达成共识，以期为遗传性耳聋预防工作的临床规范化开展提供参考。

一、共识制订方法

遗传性耳聋孕前及产前预防临床实践专家共识（以下简称“本共识”）以我国遗传性耳聋基因筛查规范 ［ 5 ］ 、中国耳聋基因诊断与遗传咨询临床实践指南（2023） ［ 6 ］ 为基础，结合国内外最新循证医学证据及国内临床实践，由专家组成员经过数轮会议讨论和共同修改，最终围绕遗传性耳聋孕前/产前预防的适用人群、策略和技术、预防时期的选择、临床流程等内容确定了20条推荐内容。在制定推荐意见时，专家组使用了基于可用数据的循证方法，分别在PubMed、Web of Science、中国知网（CNKI）、万方全文数据库、中文科技期刊数据库（维普）中检索了相关文献。中文检索词包括“遗传性耳聋”“分子诊断”“胚胎植入前检测/诊断”“产前诊断”“无创产前检测”等，英文检索词包括“hereditary hearing loss”“molecular diagnosis”“preimplantation genetic testing/diagnosis”“prenatal diagnosis”“non-invasive prenataltesting”等。检索时间为从各数据库建库至2024年6月1日。

本指南对推荐类别的表述沿用以下方式 ［ 7 ］ 。Ⅰ类：指已证实和（或）一致公认有益、有用和有效的操作或治疗。Ⅱ类：指证据支持的有用和（或）有效的操作或治疗，但尚有矛盾或存在不同观点。Ⅱa类：有关证据/观点倾向于有用和（或）有效，应用这些操作或治疗是合理的。Ⅱb类：有关证据/观点尚不能被充分证明有用和（或）有效，可考虑应用。Ⅲ类：指已证实和（或）一致公认无用和（或）无效，并对一些病例可能有害的操作或治疗，不推荐使用。

由于遗传性耳聋的致病原因特殊，遗传异质性强，故开展基于基因诊断的大规模随机对照临床试验并不合适，因此常用疾病指南的证据水平分类方法并不适用本共识。本共识根据遗传性耳聋的病因特点、疾病规律和研究模式，参考同类指南 ［ 6 ］ ，对证据来源的水平表述如下。A级：证据来源于大规模或中等规模人群队列或大量家系报道。B级：证据来源于小规模人群队列或多个家系报道。C级：证据来源于少量家系报道或专家共识意见。

二、遗传性耳聋概述

遗传性耳聋具有高度异质性和表型多样化。不同基因变异可以导致相同表型，同一基因不同变异也可导致严重程度不一的耳聋和（或）其他器官系统的表型。按遗传模式划分，遗传性耳聋分为常染色体显性、常染色体隐性、性染色体、线粒体遗传4类。其中常染色体显性遗传性耳聋占比约15%，多表现为学语后发生的迟发性、进展性耳聋；常染色体隐性遗传性耳聋占比最高，约80%，多表现为学语前发生的重度-极重度耳聋；性染色体遗传性耳聋占比约3%，多数为X染色体隐性遗传，男性半合子表现为先天性重度或极重度耳聋；线粒体遗传占比约1% ［ 8 ］ 。中国听力正常人群中，常染色体隐性遗传性耳聋基因致病变异携带率达15%以上 ［ 9-12 ］ ，其中导致严重表型的变异携带率为11.82%［数据来源于南京市妇幼保健院对20 422例新生儿进行24个耳聋基因编码区捕获测序的结果（待发表），此比例不包含该人群中GJB2 c.109G>A（p.Val37Ile）的携带率］；另外，还有2.3‰的药物性耳聋易感线粒体变异携带者，这些个体对某些特定环境因素，特别是氨基糖苷类抗生素易感而容易发生耳聋 ［ 13 ］ 。由此可见，遗传性耳聋致病基因变异的人群携带率高，加上我国人口基数大，出生缺陷预防的需求显得格外突出。

遗传性耳聋的三级预防横跨全生命周期，从孕前、产前，到出生后的不同阶段，需采用的技术与策略不尽相同。预防的目标人群包括：耳聋患者、生育过聋儿的听力正常夫妻、通过耳聋基因携带者筛查发现的有生育聋儿风险的听力正常夫妻。具体而言，一级预防对应孕前，可通过对携带致聋基因变异的高风险家庭实施单基因病胚胎植入前遗传学检测（preimplantation genetic testing for monogenic disorders，PGT-M）预防耳聋出生缺陷；二级预防对应产前，可对携带导致重度-极重度耳聋的基因变异的高风险家庭实施产前诊断预防耳聋出生缺陷；三级预防对应出生后，通过对新生儿进行听力和基因联合筛查以及耳聋患者的基因诊断，实现遗传性耳聋的早发现、早诊断和早干预。需要指出的是，对经携带者筛查或家系基因诊断而明确的听力正常的药物性耳聋敏感个体进行用药指导可有效避免耳聋发生，不需要进行遗传阻断。

我国目前临床上常采用WHO（1997）标准对听力损失程度进行分级，该标准根据语言频率（0.5、1.0、2.0、4.0 kHz）听力阈值的平均值将听力损失分为4级，详见 表1 。从该分级可以看出，重度-极重度听力损失严重影响交流，属于严重表型。可导致严重表型的耳聋基因见 表2 和 表3 。

表2 、 3 列出的是文献中已报道的表型总结，值得注意的是，部分耳聋致病基因的特定致病变异，如GJB2基因的c.109G>A（p.Val37Ile），可导致以轻中度为主的年龄相关性听力损失的遗传易感性。此外，不排除临床实践中发现个别家系表型与表格所列听力表型不符的情况。

三、孕前/产前耳聋预防的重点目标人群（服务对象）

孕前/产前预防的目标人群理论上包括所有计划妊娠的夫妇和孕早期夫妇，重点人群是有生育遗传性耳聋子代风险且致病基因变异明确的家庭，这类家庭在本共识中被定义为“高风险家庭”。为避免伦理争议，结合所采用的预防技术手段，产前预防的重点目标人群为存在生育重度-极重度遗传性耳聋子代风险的家庭，而孕前预防的重点目标人群则包括但不限于存在生育重度-极重度遗传性耳聋子代风险的家庭，详见本文“遗传性耳聋预防时期及技术的选择”。本文所述的耳聋“高风险家庭”是耳聋预防的重点目标人群，包括：（1）夫妻一方为常染色体显性遗传性耳聋患者；（2）夫妻一方为常染色体隐性遗传性耳聋患者，而其配偶是相同基因的致病变异的携带者；（3）女方为X染色体遗传性耳聋患者；（4）男方为X染色体显性遗传性耳聋患者；（5）女方为X染色体隐性遗传基因致病变异携带者；（6）生育过新发基因变异致聋患儿的家庭；（7）夫妻双方听力正常，同为常染色体隐性遗传同一耳聋基因的致病变异携带者。

推荐意见1：对于一方或双方有耳聋家族史的听力正常夫妻，建议孕前或孕早期对其家族中的耳聋患者进行基因诊断，以评估该对夫妻生育耳聋后代的风险；对于一方或双方患有耳聋的夫妻，建议其孕前或孕早期进行耳聋基因诊断，以评估生育耳聋后代的风险（Ⅰ，A）。

推荐意见2：对于有意愿了解自身和配偶耳聋致病基因携带状况的夫妻，可在孕前或孕早期进行常见常染色体隐性遗传和X连锁隐性遗传耳聋基因的筛查；从检测时限角度考虑，可双方同时进行（Ⅱa，A）。

推荐意见3：从伦理角度出发，携带者筛查包括的耳聋基因位点应重点为导致重度-极重度耳聋的致病基因变异；对于导致表型严重程度变异度大且主要为轻中度耳聋的基因变异应慎重筛查，并做好筛查前遗传咨询，例如GJB2 c.109G>A（p.Val37Ile）变异（Ⅰ，A）。

GJB2 c.109G>A（p.Val37Ile）变异虽可导致轻中度为主的听力障碍，但具有明显的不完全外显性，甚至在相当比例的听力正常人群中也有一定的携带率，该变异导致的表型可能受遗传背景和环境因素的综合影响 ［ 12 ， 14 ］ 。最新的一项基于我国3万例以上不同年龄普遍人群的横断面研究显示，p.Val37Ile双等位基因（纯合及复合杂合）变异携带者在出生后只有14.63%经新生儿听力筛查和转诊被识别为听力障碍，中度及以上听力损失（听阈≥41 dB HL）的外显率随年龄增加而递增，在20~40岁为23.08%，40~60岁为59.38%，60~85岁为80% ［ 15 ］ 。

推荐意见4：针对GJB2 c.109G>A（p.Val37Ile）变异，应以新生儿出生后早筛查、早诊断和早康复为主；对于坚持要求实施耳聋预防者，建议加强遗传咨询，以孕前预防为主，并给予相关家庭充分的告知和知情同意（Ⅰ，C）。

推荐意见5：针对基因诊断或基因定位不明确的遗传性耳聋家庭，不能通过PGT-M/产前诊断进行孕前/产前预防（Ⅰ，A）。

推荐意见6：对于有成熟治疗方法的遗传性耳聋，例如遗传性传导性耳聋，可以通过中耳听力重建手术提高听力，建议出生后择期手术治疗，不建议行耳聋产前预防（Ⅰ，B）。

推荐意见7：具有100%遗传风险的夫妇无需产前预防技术干预，包括两类：（1）母亲为线粒体基因m.1555A>G、m.1494C>T变异携带者，后代需终生慎用氨基糖苷类抗生素等耳毒性药物（Ⅰ，A）；（2）夫妻双方同为常染色体隐性遗传性耳聋患者且致聋基因相同的家庭，此类家庭如有强烈生育意愿，在进行遗传咨询和充分风险告知后，可自然受孕，待子代出生后尽早诊断和康复，或选择供精等辅助生殖方式或领养的方式（Ⅰ，B）。

四、遗传性耳聋孕前/产前预防的策略和技术手段

耳聋的孕前/产前预防策略包括耳聋人群的基因诊断、高风险家庭的胚胎植入前检测/产前诊断，以及在育龄人群中开展广泛性携带者筛查（包括孕早期孕妇）评估致聋变异的携带状况。教育指导措施包括为耳聋夫妇和携带致聋基因变异的夫妇进行生育指导；对适龄婚恋青年开展科普宣传；为环境因素致聋易感者提供用药指导和生活指导（例如，基因筛查明确的线粒体m.1555A>G、m.1494C>T变异携带者是药物性耳聋敏感个体，通过用药指导，避免其发生遗传相关药物性耳聋，并扩展保护其母系家庭成员及子代 ［ 5 , 6 ］ ）。

耳聋孕前/产前预防技术手段主要包括：孕前的PGT-M和自然妊娠后的产前诊断。

（一）PGT-M

PGT-M是在辅助生殖技术的基础上，对着床前胚胎进行遗传学检测，确定是否携带致病基因变异，选择该疾病不受累的胚胎移植入子宫，从而达到阻断疾病向子代传递的目的。PGT-M的检测流程包括胚胎单细胞全基因组扩增（whole-genome amplification，WGA）、致病基因的变异位点检测，以及致病基因变异在核心家系的单倍体型分析（连锁分析）。常用的WGA技术包括多重置换扩增、多次退火环状循环扩增、PicoPLEX扩增以及简并寡核苷酸引物PCR等。针对致病变异的检测，除了进行变异位点的直接检测外，还应同时在变异位点附近寻找分子标记［单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）或短串联重复序列（short tandem repeat，STR）］进行家系连锁分析，以避免因扩增失败、等位基因脱扣等因素导致的诊断不准确问题 ［ 16 ］ 。以上技术已在临床用于遗传性耳聋高风险人群的孕前阻断 ［ 17 , 18 ］ 。

（二）产前诊断

遗传性耳聋的产前诊断是指在明确父母所携带的致聋基因变异以及子代的患病风险的前提下，对胎儿进行目标耳聋基因变异的检测，明确胎儿是否为耳聋患者的基因型，从而推断其出生后的听力情况。产前诊断适用于生育重度-极重度遗传性耳聋高风险人群的孕期阻断 ［ 19-21 ］ ，属于二级预防。可通过绒毛取样术或羊膜腔穿刺术分别获取绒毛或羊水样本进行产前诊断。绒毛取样术一般在妊娠11~13+6周进行；羊膜腔穿刺术可在妊娠17周后进行，最佳孕周在17~23+6周。脐带血穿刺在耳聋预防中很少应用。

针对基因的不同变异类型，耳聋产前诊断的检测方法不同，常用的主要包括：（1）Sanger测序：又称“一代测序”，具有检测时间短，经济成本低的优点，主要用于已知基因位点变异的诊断和验证，是目前遗传性耳聋产前诊断最常用的检测方法。（2）多重连接依赖式探针扩增（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）技术：是一种基于PCR的核酸分析技术，可以同时分析多个目标序列，在遗传性耳聋产前诊断方面主要用于检测特定区域或基因外显子拷贝数变异，如STRC、OTOA、SLC26A4、Waardenburg综合征相关基因等。（3）实时荧光定量PCR（qPCR）：用于基因缺失或者重复的检测。

推荐意见8：不同基因变异类型的检测方法不同，孕前/产前预防实施之前首先要评估目标致病性变异的检测方法是否有效（Ⅰ，A）。

侵入性产前诊断技术虽然可以帮助判断胎儿是否罹患遗传性耳聋或相关综合征，但绒毛膜穿刺术和羊水穿刺术分别存在0.5%~1.0%和0.1%~0.3%的流产风险，少数情况下还可能出现宫内感染、出血、羊水渗漏、胎儿肢体缺陷等 ［ 22 ］ ，因此实施前需充分告知侵入性产前诊断的风险和技术局限性。

五、遗传性耳聋预防时期及技术的选择

对于已明确致病基因变异的遗传性耳聋高风险家庭，应结合伦理学要求，根据耳聋表型严重程度选择合适的预防时期和预防技术。

1. 针对基因诊断或基因定位明确的重度-极重度耳聋家庭，可实施PGT-M或在自然受孕后实施产前诊断。

2. 针对基因诊断或基因定位明确但耳聋表型不严重的，或有成熟治疗方法的遗传性耳聋家庭不建议行产前诊断。在进行充分遗传咨询和风险告知后，相关家庭需权衡疾病严重性与有创胚胎活检的利弊，如仍强烈要求进行耳聋预防，可实施PGT-M，具体包括：（1）迟发性耳聋，如GSDME/DFNA5基因变异所致的DFNA5型耳聋，因其耳聋表型特点为非先天性、在学语后发生（多在10岁后开始出现并逐步加重）及外显不全导致表型变异度大；（2）传导性耳聋综合征，如NOG基因变异所致的多发性骨性联合综合征1型 ［ 23 ］ ；（3）轻-中度耳聋，如STRC、OTOA、OTOG、OTOGL、MPZL2等基因的致病变异导致的耳聋 ［ 24-26 ］ 。

推荐意见9：关于预防时期及技术的选择，针对基因诊断或基因定位明确且耳聋表型严重（重度-极重度耳聋）的高风险家庭可以选择PGT-M或产前诊断进行预防（Ⅰ，A）；针对耳聋表型不严重或表型变异度大的高风险家庭，如有预防需求，选择PGT-M更符合伦理要求（Ⅰ，B）。

3. 对于既往生育聋儿为新发变异的家庭，因无法排除父母生殖腺嵌合的情况，再生育时建议选择产前诊断进行预防。

4. 对于X染色体遗传基因致病变异携带者家庭，建议进行产前诊断。

无创产前检测（non-invasive prenatal testing，NIPT）是基于母体外周血中的少量胎儿遗传物质，例如胎儿游离 DNA、胎儿有核红细胞、胎儿滋养层细胞等进行的产前遗传学筛查。作为一种孕期遗传病筛查技术已在某些机构应用于耳聋产前预防，但因存在胎儿DNA量小、母源污染等局限性，结果的准确性需侵入性产前诊断进行验证。对于存在侵入性产前诊断禁忌的孕妇，NIPT可作为一种选择。在NIPT普遍应用于临床之前，需仔细考虑患者和临床研究人员的信息负担，以减少信息不对等。多学科团队之间的沟通对于相关病例选择和平衡临床资源与检测量至关重要。

推荐意见10：关于孕期预防技术的选择，在没有特殊禁忌的情况下，遗传性耳聋的产前诊断仍首选侵入性方式（Ⅱa，A）。对于存在侵入性产前诊断禁忌证的孕妇，可选择无创产前检测，但由于无法进行后续侵入性产前诊断验证，需明确告知无创产前检测的局限性与风险（Ⅱa，C）。

六、遗传性耳聋预防的临床流程

无论是PGT-M还是产前诊断，必须依托获得省级以上卫生行政管理部门批准的辅助生殖或产前诊断技术服务机构，并由具备相关专业资质的技术人员开展。由于涉及多科室协作（耳鼻咽喉科、产科、儿科、超声医学科、生殖医学科、产前诊断科、医学遗传科），需制定详细、规范的临床实践流程。遗传性耳聋孕前预防流程见 图1 ，产前预防流程见 图2 。

图1遗传性耳聋胚胎植入前遗传学检测（PGT-M）临床流程图

图2遗传性耳聋产前诊断临床流程图

（一）耳聋预防实施前遗传咨询要点和知情同意

遗传性耳聋高风险家庭无论拟选择PGT-M还是产前诊断，实施前均需接受遗传咨询，遗传咨询的重点包括：

1. 针对不同的家系制定个体化的诊断策略，告知其检测的目的、诊断价值、所需样本类型、各基因检测手段的优势及不足，解释基因检测在确诊耳聋、指导治疗及改善预后中的作用和可能出现的结果，并给出合适的备选方案，让高风险家庭充分了解自身的生育和遗传风险。

2. 针对基因检测报告中可能报告意义不明确的结果进行充分告知；受检者应意识到除可能获得与耳聋相关的明确的检测结果外，还可能获得意义不确定的结果。

3. 告知咨询者无论PGT-M或产前诊断都只能针对目标基因变异进行诊断及预防，目标基因变异不明确及非遗传因素致聋者不在 PGT-M或产前诊断检测范围内。

4. 解释基因检测结果可能对家庭其他成员产生的潜在影响，并确保其所提供的信息能被高风险家庭的夫妇理解及做出后续决定，并尊重其决定。

5. 告知咨询者遗传性耳聋为非重大致畸致死疾病，绝大多数患者可通过助听器或人工听觉植入得到良好康复。高风险家庭在了解后代风险及治疗方法与预后之后，可根据自己的意愿选择是否进行预防。

需要注意的是：

（1）先天性耳聋和遗传性耳聋并不是一个概念。先天性耳聋中，与遗传因素有关的占50%~60% ［ 1 , 2 ］ 。遗传性耳聋中一部分表现为先天性耳聋，还有一部分表现为迟发性耳聋（如部分常染色体显性遗传耳聋）。因此，儿童、青少年及成人阶段发生的耳聋均不能忽视遗传因素致病的可能。此外，遗传性耳聋不一定都有耳聋家族史，例如，常染色体隐性遗传性耳聋常以散发病例出现。

（2）多基因致聋的遗传概率和咨询：在极少数情况下，同一例遗传性耳聋患者可能携带多个不同耳聋基因上的致病变异，仅对常见耳聋基因检测可能导致遗传病因分析不全面。因此，检测信息的局限会阻碍咨询医师提供全面的建议。例如，听力正常的夫妻双方分别携带两个常染色体隐性遗传基因的致病变异时，该家庭生育聋儿的风险由携带一个基因的致病变异的25%上升至43.75% ［ 27 ］ ，这种情况下的产前预防要覆盖到两个基因的致病变异。耳聋预防实施前一定要告知患者，全面的基因诊断是开展预防的基础，PGT-M及产前诊断的实施是基于目前基因诊断报告中明确的致病基因变异。

（3）女方孕前/产前耳聋基因热点变异筛查阳性，夫妻进行遗传咨询时分为以下情况：①女方仅携带线粒体m.1555A>G或m.1494C>T变异，男方不需进行基因诊断，女方及其所有后代避免应用氨基糖苷类药物及相关耳毒性药物即可避免耳聋的发生。②女方携带常染色体隐性遗传基因的致聋变异，建议男方至少进行相应基因的全序列测序，而不只是该基因的位点筛查。此外，少数情况下可见到男方虽未携带女方阳性基因上的任何致病变异，但两人在另一个致聋基因上均为致病变异携带者，却未事先被女方的耳聋基因携带者筛查所发现的情况。鉴于遗传性耳聋常见基因（GJB2、SLC26A4）在人群中携带率高的事实，对于就诊时孕周较大、检测时间紧迫的家庭，建议夫妻双方同时进行常见耳聋基因测序。③如女方携带GJB2 c.109G>A纯合变异，建议女方进行听力检测，可能发现表型轻微的听力损失；如女方携带GJB2 c.109G>A杂合变异，男方经过遗传咨询后可自主选择是否进行GJB2基因全序列检测；考虑到GJB2 c.109G>A纯合变异或复合杂合变异对应的表型差异较大，无法判断胎儿的表型严重程度，受孕后不建议进行产前诊断。④如女方仅携带GJB3c.538C>T变异，男方可不进行基因诊断。

（4）全外显子组检测中与耳聋表型无关的意外发现的遗传咨询：针对变异是否致病及致病变异导致的表型的严重程度，应向咨询者讲解疾病的相关信息，包括发病时间、进展情况、治疗康复方案、预后，遗传模式、子代遗传的风险等，并转诊至相关专科协助进行综合遗传咨询，以评估伴有意外发现基因变异导致的疾病的情况下能否妊娠、能否进行预防、预防时间和手段的选择等，例如，意外发现乳腺癌易感基因BRCA1/BRCA2、长QT综合征相关基因LQT1/LQT2/LQT3的致病变异等。

（5）对于夫妻双方由相同隐性遗传基因变异致病的、遗传风险为100%的耳聋家庭，如选择供精受孕，建议供精前进行遗传咨询。对于人群携带率高的致病基因（如GJB2、SLC26A4），如有可能，体外受精前建议对供精者的精子进行相应基因的检测，以排除捐精者为相同基因致病变异携带者的可能；对于人群携带率低的致病基因，一般不需要对供精者的精子进行分子诊断，但应充分告知家庭相关的遗传风险。

推荐意见11：针对耳聋基因筛查发现的携带者，其配偶的基因检测应至少为相关基因编码区和剪切区测序，而不是热点变异的筛查；对于致病拷贝数变异携带率较高的基因，如SLC26A4，配偶的基因检测应包括对该基因拷贝数变异的检测（Ⅰ，A）。

推荐意见12：针对产前预防中的特殊家庭，可根据致病基因特点，在充分知情同意的情况下进行产前诊断。如，夫妻双方均因GJB2基因突变致聋，其生育风险为100%，若此家庭选择供精受孕而供精者又无法进行基因检测时，考虑到GJB2基因致病变异人群携带率高，在女方受孕后可进行产前诊断明确胎儿GJB2基因的情况（Ⅱa，C）。

经过充分的遗传咨询后，选择PGT-M/产前诊断的家庭应签署相应知情同意书，明确已选择的检测的局限性，并接受致病基因变异的验证。同时，应就样本储存方式进行选择，高通量检测前可选择是否希望被告知可能获得的偶然发现和（或）意义不确定的结果。

推荐意见13：预防前遗传咨询中，需明确告知患者耳聋的可治疗和可康复性，对于可以接受耳聋后代出生的高风险家庭，可不实施预防，待子代出生后尽早诊断和康复（Ⅰ，A）。

推荐意见14：对于获悉耳聋的可治疗和可康复性但仍选择预防的高风险家庭，咨询医师应全面分析相关基因变异可能导致耳聋表型的严重程度，并将其告知咨询者，结合夫妻健康状况及家庭经济情况提供多种预防方案供其选择（Ⅰ，A）。

推荐意见15：在孕前预防实施前，需进行充分的遗传咨询和知情同意。告知受检家庭辅助生殖受孕成功的比例及风险，以及其无法a避免因其他因素导致的听力异常或疾病的发生，使高风险家庭对耳聋PGT-M有正确的预期（Ⅰ，B）。

（二）PGT-M/产前诊断前的目标致病变异的验证

无论是PGT-M还是产前诊断，检测的目标变异应为由专业机构依据ClinGen工作组修订的遗传性耳聋ACMG/AMP变异致病性指南 ［ 28 ］ 中评级为“致病性的”（pathogenic，P）或“可能致病性的”（likely pathogenic，LP）变异，对于“意义不明确的”变异（variant of undetermined significance，VUS），因其致病性无法确定，原则上不进行PGT-M/产前诊断。

1. PGT-M：（1）采集夫妻双方及家系必要成员的外周血，针对目标基因致病变异进行位点验证；（2）在致病基因上下游1 Mb范围内选择查找有效SNP位点，如1 Mb内没有合适的SNP位点，可将筛选范围扩大到基因上下游1~2 Mb，在家系成员间进行连锁分析，建立单倍体型 ［ 15 ］ ；（3）对于致病性变异为<1 Mb的拷贝数变异，因断点不明确而无法进行Sanger测序验证的家系，只能通过单倍体型分析间接推断胚胎是否携带致病性变异；（4）夫妻双方中一方的致病性变异为新发变异且该对夫妻无生育史时，需取精子或极体或携带致病基因的胚胎协助构建单倍体型，或对夫妻双方样本采用三代测序建立单倍体型 ［ 26 ］ ；（5）对于首次进行检测的基因，必要时应同时取先证者口腔黏膜细胞进行单细胞水平上的可行性验证。

2. 产前诊断：针对目标致病变异，采集夫妻双方静脉血样进行变异位点验证。针对经下一代测序检测出的致聋基因的拷贝数变异，实施产前诊断前需采用Sanger测序、MLPA、qPCR等方法进行验证。例如，X染色体隐性遗传POU3F4基因中有部分患者由罕见拷贝数变异致病，三代测序已经应用于该类患者的基因诊断 ［ 29 ］ 。在明确断点的情况下，产前诊断时可通过gap-PCR结合Sanger测序的方法对此类变异进行检测。需要注意的是，部分基因（如STRC）的MPLA试剂盒仅包括常见外显子的缺失，无法对MLPA试剂盒中不包含的外显子的缺失进行检测。这种情况下，临床上可通过目标序列扩增、三代测序联合PCR的方法进行验证。因STRC基因存在假基因，至少采用两种不同方法进行验证非常必要。需要特别注意的是，对于患儿由新发变异致病的家系，除父母样本外，先证者样本用于基因变异的最终确定是必需的。

推荐意见16：针对外单位（包括第三方检测机构）的基因检测报告中的检出变异，建议结合数据库网站、自有数据库及文献再次确认变异的致病性和遗传模式，并在家系中再次验证，确保符合孕前及产前预防目标致病变异标准的情况下再进行耳聋预防，且保证高危家庭的基因检测结果和产前诊断结果出自同一实验室（Ⅰ，A）。

推荐意见17：针对VUS变异原则上不进行PGT-M/产前诊断，但可结合变异所在基因与患者症状的相关性、患者的家族史等，经多学科会诊对VUS变异进行重新评估以划分其风险级别，在致病风险大且充分告知风险的情况下，可考虑实施PGT-M/产前诊断（Ⅱa，B）。

（三）临床资料与检测标本的采集

1. PGT-M的活检主要选择囊胚滋养层细胞。关于胚胎活检的方法及注意事项可参见单基因病胚胎着床前遗传学检测专家共识 ［ 16 ］ 。PGT-M实验室质量控制及受精方式、活检时机选择、胚胎移植及保存等操作可参考胚胎植入前遗传学诊断与筛查实验室技术指南 ［ 30 ］ 。

2. 产前诊断标本的采集遵照产前诊断常规实施 ［ 31 ］ 。需采取全方位措施，保证检测结果的准确性，产前诊断应一式两份进行，以备复查与复核；建立排除母源污染的检测方法，如应利用STR-Marker进行多重荧光定量PCR，排除母源污染；当进行间接诊断时，需要报告可能的风险。

（四）PGT-M/产前诊断的检测报告内容

PGT-M检测报告需包括：夫妇的姓名、年龄、检测指征、胚胎编号、胚胎活检阶段、活检日期、检测方法和项目、检测结果、检测者、审核者、报告日期及备注说明。

产前诊断报告需包括：唯一检测编号、夫妇的姓名（如该对夫妻曾生育遗传性耳聋的患儿，还需要标注先证者的姓名）、夫妇及先证者耳聋基因诊断结果、取材机构、标本类型、检测方法及项目、检测结果及测序图、相关提示与建议、检测者、审核者、报告日期及备注说明。

（五）检测后遗传咨询

1. PGT-M移植遗传咨询：要告知受检者所有胚胎的检测结果，包括：（1）所有胚胎的染色体检测情况和致聋基因变异的携带情况；（2）移植胚胎的选择：首选整倍体且不携带致病变异的胚胎；次选携带隐性基因变异的胚胎，并告知其后代的耳聋患病风险；若选择移植X连锁隐性遗传基因变异携带的女性胚胎，应告知其后代的生育风险；（3）移植的成功率；（4）鉴于胚胎检测技术的局限性，孕中期需进行羊水穿刺产前诊断验证。

推荐意见18：胚胎移植前对于胚胎基因型的筛选：（1）如果致病变异为常染色体显性遗传，则需要选择不携带致病变异的胚胎（Ⅰ，A）；（2）如果父母均携带常染色体隐性遗传变异，则优先选择不携带父母任何一方变异的胚胎，其次可选择仅携带父母其中一方变异的胚胎，携带双方变异的胚胎不可移植（Ⅰ，A）；（3）如果母亲携带X染色体隐性遗传变异，优先选择不携带变异的胚胎，知情选择携带杂合变异的女性胚胎，移植前需遗传咨询签署知情同意，充分了解女性胚胎后代的患病风险（Ⅰ，A）。

2. 产前诊断后遗传咨询：除告知孕妇和（或）其配偶胎儿基因诊断的结果外，应进一步解释该结果对新生儿及其家庭的影响、后代复发风险，及可用的产前预防措施或产后治疗措施。相关家庭可以根据自己的意愿选择继续妊娠，在产后尽早开始诊断和耳聋康复。此外，咨询医师还应记录与基因检测有关的胎儿临床数据。如确诊综合征型耳聋，遗传咨询医师需协调多学科会诊和（或）护理，由多学科专家对胎儿进行监测。

推荐意见19：在检测后遗传咨询中，若胚胎或胎儿基因型正常，需告知孕妇及家属，产前预防的目标仅针对已知的对后代有影响的致病性变异进行检测，不对其他变异进行筛查，也不能排除环境因素的影响，因此无法保证胎儿出生后听力100%正常，后续仍需关注新生儿听力筛查的结果（Ⅰ，B）。

（六）追踪随访

1. PGT-M：成功受孕后，建议进行产前诊断的验证、妊娠结局的随访及新生儿状态的随访。

2. 产前诊断：对实施产前诊断的家庭，应随访妊娠的结局及新生儿的听力情况。（1）针对产前诊断阳性的新生儿，在听力筛查完成后（母婴同室2~3 d完成，新生儿重症监护病房新生儿在出院前完成），无论结果如何，都要在出院后转诊到听力中心进行诊断性听力学评估与耳聋基因诊断验证，并及早进入随后的干预程序。（2）针对产前诊断阴性的新生儿，应同正常新生儿一样进行普遍性听力筛查。其出生后的跟踪随访建议如下：新生儿期分别于2~3 d、42 d进行听力筛查，筛查通过者建议听力周期性随访持续至6岁。如听力筛查未通过，建议于3月龄时进行听力诊断；如听力诊断明确异常，应尽早做好干预准备；6月龄时需再次进行听力诊断以明确听力损失是否有进展，并及时采取必要的康复措施。

针对携带GJB2 c.109G>A纯合变异且出生时听力筛查通过的个体，建议按照上述听力筛查未通过的方案进行密切随访。对经PGT-M或产前诊断未见异常而出生后听力异常的新生儿及婴幼儿，应进行详细病因分析。

推荐意见20：经预防出生的听力正常的新生儿，仍需遵照正常儿童听力保健流程进行随访；针对听力异常的新生儿，要及早进行听力学和病因学诊断（Ⅰ，A）。

七、总结与展望

遗传性耳聋是常见、高发的单基因病，基因诊断有助于明确先证者的分子病因，进而明确其本人及家庭成员生育遗传性耳聋患儿的风险和概率；婚前、孕前、孕早期携带者筛查有助于发现有生育遗传性耳聋或发生遗传性耳聋风险的人群。针对基因诊断明确且对应表型稳定的遗传性耳聋可以通过PGT-M/产前诊断在高风险家庭进行孕前/产前预防，针对药物性耳聋易感线粒体变异携带者可以通过用药指导预防耳聋的发生。

常用的侵入性产前诊断技术存在潜在风险及禁忌证，NIPT技术的发展有望使产前预防从有创迈向无创。目前在临床初步开展的耳聋NIPT以胎儿游离DNA样本为主 ［ 32 ］ ，检测基因涉及GJB2及SLC26A4基因 ［ 33-35 ］ ，涉及的关键环节包括提取并评估胎儿游离DNA的浓度、目标变异的检测及分析等。以胎儿有核红细胞 ［ 36 ］ 和胎儿滋养层细胞 ［ 37 , 38 ］ 为样本的NIPT技术也有重要进展，涉及的环节有胎儿细胞的捕获、鉴定，单细胞全基因组扩增、测序和生信分析等；特异性捕获的单个胎儿细胞经SNP或STR进行细胞来源鉴定后再行后续分析可以有效避免母源污染；在单细胞WGA的基础上，进行全外显子组或全基因组测序、单倍体型分析、Sanger测序等综合评估，可提高家系NIPT检测成功率 ［ 35 ］ 。NIPT作为耳聋预防的筛查手段，潜力巨大，但仍需临床数据的积累和技术的不断突破。

执笔专家：袁永一、黄莎莎、韩明昱、闫丽盈、卢彦平、卢宇、孔祥东、朱小辉

顾问专家：戴朴、姚元庆、许争峰

撰写工作组：李晓鸽、王秋权、陈一锦（解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科医学部）；马璐（南华大学衡阳医学院）；许红恩（郑州大学医学科学院精准医学中心）；王伟倩（解放军火箭军特色医学中心耳鼻咽喉头颈外科）

讨论专家组（按姓氏汉语拼音排序）：陈晓巍（北京协和医院耳鼻咽喉科）；戴朴（解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科医学部）；冯永（南华大学附属长沙中心医院耳鼻咽喉头颈外科）；高雪（解放军火箭军特色医学中心耳鼻咽喉头颈外科）；韩明昱、黄莎莎（解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科医学部）；蒋宇林（北京协和医院妇产科）；金华（济南市妇幼保健院产前诊断中心）；孔祥东（郑州大学第一附属医院遗传与产前诊断中心）；刘洪倩（四川大学华西第二医院产前诊断中心）；刘俊涛（北京协和医院妇产科）；卢彦平（解放军总医院妇产科医学部）；马晓玲（兰州大学第一医院生殖医学中心）；聂文英（济南市妇幼保健院听力中心）；彭红梅（解放军总医院妇产科医学部）；戚庆炜（北京协和医院妇产科）；苏钰（解放军海南医院耳鼻咽喉头颈外科）；汤文学（郑州大学第二附属医院耳鼻咽喉科 郑州大学医学科学院精准医学中心）；王国建、王秋菊（解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科医学部）；许争峰（南京市妇幼保健院产前诊断中心）；姚元庆（解放军总医院妇产科医学部）；闫丽盈（北京大学第三医院妇产科生殖医学中心）；杨涛（上海交通大学医学院附属第九人民医院耳鼻咽喉科）；游艳琴（解放军总医院妇产科医学部）；袁慧军（四川大学华西医院罕见病研究院）；袁永一（解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科医学部）；阴赪宏（首都医科大学附属北京妇产医院）；尹爱华（广东省妇幼保健院医学遗传中心）；张冠斌（福建医科大学医学检验系 福建医科大学精准医学研究院）；张彦（广东省妇幼保健院医学遗传中心）；朱小辉（北京大学第三医院生殖医学中心）；邹卉（济南市妇幼保健院新生儿疾病筛查中心）

利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突

参考文献（下滑查看）：

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