基于肿瘤异质性的转移性结直肠癌患者基因检测专家共识（2025版）

1 共识制定步骤

本共识基于文献证据并结合临床经验，总结提出6项关键临床问题。共识工作组专家通过线上会议和问卷征询形式对每条推荐意见进行投票,最终形成7条推荐意见。由两名共识组成员

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在PubMed、万方医学网和中国知网中检索2010年至2024年收录的文献，并进行筛选。中文检索关键词主要包括“结直肠癌”“多原发”“耐药”“异质性”“靶向治疗”“错配修复”“微卫星不稳定”，以及癌基因“KRAS”“BRAF”“PIK3CA”“ALK”“ROSI”“NTRK”“POLE”“RET”。英文检索关键词主要包括“colorectal cancer”“multiple primary”“resistance”“heterogeneity”“targeted therapy”“mismatch repair”“microsatellite instability”“KRAS”“BRAF”“PIK3CA”“ALK”“ROS1”“NTRK”“POLE”“RET”。检索的文献包括系统综述、荟萃分析和临床研究报告。剔除重复文献、述评、编辑点评、来信、新闻报道以及后续未发表于同行评审期刊的会议摘要。证据评价和共识水平标准参照Jadad评价量表评分，牛津循证医学中心和美国国家综合癌症网络的推荐等级标准[2-3]。

2关键临床问题与专家共识

2.1多原发CRC(multiple primary colorectal cancer，MPCC)患者，是否有必要对多个病灶分别进行基因检测依据2023年版《中国结直肠癌诊疗规范》及国际共识[4],MPCC可分为同时性癌和异时性癌两类。同时性癌是指6个月内发展的≥2个独立原发灶，需满足病理独立、解剖间隔≥5cm或病理类型不同;异时性癌是指间隔>6个月的新发癌灶，且需排除转移或复发。中国MPCC发病率为2.4%~9.0%，其中黏液腺癌占比高达52%[5]。2025年《防癌体检结直肠癌筛查共识》[6]指出，术前肠镜对同时性CRC漏诊率超过20%。

MPCC基因异质性较强，主要体现在以下方面:(1)错配修复缺陷(deficient mismatch repair,dMMR)/微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high,MSI-H)异质性:2022年发表于《JAMA Net-work Open》的研究[7]显示，同时性MPCC中20.9%的肿瘤为dMMR/MSI-H表型，这种表型显著高于单发癌(6.7%)。此外，对多原发肠癌的不同病灶分析发现，9%的患者存在病灶间MSI状态的异质性。因此，若仅检测单一病灶，可能遗漏对免疫治疗敏感的MSI-H亚群。而在林奇综合征等遗传型肠癌患者中，约25%的MPCC病灶呈现不同的错配修复蛋白表达缺失模式[8]。(2)RAS/RAF/PIK3CA基因异质性:GIANNINI等[9]的研究报道，同时性多原发肠癌中KRAS突变的不一致率为42.3%，BRAF V600E突变的不一致率为7.7%;LEE等[10]报道的KRAS、NRAS、BRAF V600E不一致率均为33.3%,PIK3CA突变不一致率为44.4%。这种高度的分子异质性提示，在制定精准治疗策略时，应考

虑对每个原发病灶进行独立的基因检测，以指导个体化用药。2025年《Lancet Regional Health》模型分析[11]显示，尽管多病灶检测需额外投入成本12 197美元/例，但可降低43%的死亡率。

共识1:因MPCC的基因表达异质性较强，推荐此类患者尽可能对多个病灶分别进行基因检测。推荐使用包含MSI状态、RAS/RAF和PIK3CA等对诊断和治疗有明确指导价值的检测组合(2A)。

2.2复发转移患者治疗前，是否有必要既检测原发病灶又检测转移病灶的基因状态BHULLAR等[12]纳入了1991-2018年间的61项研究(涵盖3565例患者样本)，结果显示CRC原发灶与转移灶的生物标志物具有高度一致性。其中，KRAS、NRAS、BRAF和PIK3CA的一致性分别为93%、100%、99.4%和93%，这种一致性在原发灶与肝转移灶之间表现得尤为显著。2024年LEE等[13]针对95例对CRC原发灶与转移灶进行高通量测序，结果显示在检测到的318个突变中，81%在原发灶和转移灶中均有检出，12%仅存在于原发灶，7%仅出现于转移灶。这一发现提示，转移灶既可能产生的突新的变，也可能丢失原发灶的部分突变信息。但突变频率最高的6个基因(APC、TP53、KRAS、PIK3CA、SMAD4和FBXW7)，其突变频率在原发灶和转移灶中几乎一致。LI等480例CRC病例研究[14]中，通过多组学图谱分析，整合全外显子测量、甲基化芯片及蛋白质组数据后发现，原发灶与转移灶在基因组水平的差异较小，但在蛋白质组和磷酸化修饰层而存在显著差异。进一步分析显示，同时性转移灶与原发灶突变一致率较高(93%),而异时性转移灶的一致率则显著降低(80.8%)。

2.2.1 BRAF V600E BRAF V600E突变在原发灶与转移灶是高度一致的(约90%)。但腹膜转移BRAF V600E突变发生率可高达20%，显著高于其他转移部位。此外，非V600E突变在原发与转移灶间的分布可能存在差异:转移灶中BRAFⅢ类突变(如D594G、G466V等，依赖上游RAS信号，可能对EGFR抑制剂治疗敏感)比例较原发灶高(12% vs.7%) ${}^{[15]}$ ,这种差异可能与转移、化疗或靶向治疗压力下的克隆选择相关 ${}^{[16]}$ 。

2.2.2 MSI/MMR状态.一些小样本研究结果显示，约10%的CRC患者存在原发灶与转移灶MMR状态的不一致性，具体表现为原发灶为pMMR、转移灶为dMMR的情况罕见(<5%),而原发灶为dMMR、转移灶为pMMR的情况则更常见(10%~15%),其原因可能与克隆演化或治疗压力相关[17]。MMR状态的一致性还因转移部位不同而存在差

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异:肝转移的不一致率5%~10%(大部分表现为原发灶dMMR而转移灶为pMMR[18]);也有研究[19-20]显示，腹膜或卵巢转移与原发灶的不一致率可高至15%~20%。HE等[21]纳入369例mCRC患者的研究中，研究者收集了患者的原发肿瘤及配对转移病灶，通过免疫组化检测错配修复蛋白的表达情况，对于dMMR肿瘤则进一步采用PCR法明确其MSI状态。结果显示，在46例原发肿瘤为MSI-H的患者中，有37例(80%)其转移灶仍为MSI-H，9例(20%)的转移灶则为微卫星稳定(microsatellite stable,MSS)表型。进一步分析发现，在存在异质性的患者中，MSS转移肿瘤的肿瘤突变负荷低于相应的MSI-H原发肿瘤且淋巴细胞浸润明显减少，提示了生物学行为的变化。此外，在321例原发肿瘤为MSS的患者中，98%以上的转移瘤也为MSS。值得注意的是，存在错配修复基因胚系突变的患者，其原发与转移肿瘤的MSI状态表现出100%的一致性[21]。

2.2.3 HER2扩增 HASHIMOTO等[22]研究显示，mCRC患者的HER2扩增/过表达在原发与转移灶间一致性高于90%;LEE等[23]研究显示原发灶与肝、肺转移灶HER2状态一致性仅85%,而与转移淋巴结的HER2状态基本一致。SHAN等[24]研究显示，10.1%的病例中CRC原发肿瘤与转移性淋巴结的HER2状态存在不一致;在27.3%的病例中，原发灶与同时性肝转移灶的HER2状态出现差异，且同时性肝转移灶的HER2阳性率几乎为原发灶的3倍(31.8% vs.11.5%)。此外，有研究表明脑转移病灶的HER2阳性率可达20%。这些结果均证实HER2状态可能在疾病发展过程中发生改变。

2.2.4 ALK/ROS1/NTRK/RET/POLE等少见基因改变mCRC患者出现ALK融合、ROS1融合、NTRK融合、RET融合、POLE/POLD基因突变的概率较低，文献报道[26-27]其发生率通常不足5%。目前，关于这些基因的异质性仅见个案报道，例如同一患者不同病灶中存在ALK融合与ROS1融合[28]。因此，以上基因在mCRC患者的异质性发生率及具体特点尚待进一步探索。

CRC在转移和治疗过程中可能发生显著的克隆演化。例如，通过对原发灶和转移灶的全基因组测序发现，转移灶中约20%的驱动突变为新发事件[29]。鉴于此，《NCCN指南(2024)》[30]推荐，建议对原发灶与转移灶临床行为不符的患者进行分子复检。另有研究[31]显示，对治疗反应不一致的患者进行双病灶测序后发现，转移灶中耐药相关基因(如EGFR胞外域突变、HER2扩增)的富集率高达35%。除了原发和转移病灶，多部位活检还

能帮助排除并发第二原发癌甚至第三原发癌的可能性。当组织样本获取困难或需要评估肿瘤整体克隆构成时，液体活检分析可作为重要的补充手段。基于上述情况，建议建立以动态监测为核心的检测体系，推动液体活检与组织检测的互补应用，从而优化个体化治疗策略。

共识2:CRC原发灶与转移灶的基因状态一致性较高，基于样本的可获取性，通常可任选其一进行检测以指导治疗。对于异时性转移灶(尤其是时间间隔超过12个月)，若出现疑似治疗耐药或疾病快速进展，可对转移灶进行检测，优先选择对治疗抵抗的病灶(2A)。

共识3:推荐同时检测原发灶和转移灶的临床情境:原发灶与转移灶临床行为显著不符(如原发灶惰性但转移灶快速进展);或当原发灶和转移灶对化疗、靶向治疗反应不同步时，可对两者分别进行基因检测(首选对治疗无效的病灶再次活检)。双病灶检测可全面评估肿瘤异质性，避免因单灶检测遗漏关键突变，以及识别基因状态差异导致的治疗耐药原因。特别需要注意的是:原发灶dMMT腹时腹膜/卵巢转移易丢失MSI-H状态;腹膜转移BRAF基因突变、脑转移及同时性肝转移HER2基因扩增的概率可高于原发灶(2A)。

2.3 RAS突变型mCRC治疗进展后，是否有必要再次进行基因检测 30%~50%的mCRC患者携带RAS突变，RAS突变是抗EGFR治疗耐药的标志。OSUMI等[32]研究证实，RAS突变患者在治疗过程中也可能转变为RAS野生型，这种现象被称为“NeoRAS”。

在2017年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,GAZZANIGA等[33]报道了10例KRAS突变型(组织和ctDNA一致)mRC患者的情况,这些患者接受一线抗血管生成治疗3个月时，有3例患者(30%)外周血ctDNA未能检测到KRAS突变。在2018年的ESMO年会上,GAZZANIGA等[34]进一步报道了KRAS突变型转变为野生型病例接受抗EGFR治疗的疗效。该研究对基线时血浆与肿瘤组织一致为RAS突变型的15例患者，每3个月进行一次血浆RAS突变状态监测，结果发现11例患者(73%)在一线治疗期间,ctDNA转变为RAS野生型状态。一线治疗进展后，5例患者接受了二线抗EGFR治疗并获得了持续的临床获益。这一结果证实，ctDNA分析能发现可利用的治疗窗，为患者带来具有临床意义的治疗获益机会。OSUMI等[35]研究也发现，约19.0%(91/478)的患者在治疗后，RAS由突变状态逆转为野生型。其中6例NeoRAS野生型患者接受EGFR抑制剂治疗，1例达到部分缓解，1例稳定至少6个月。临床前及临床数据

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表明，抗血管生成治疗可能引发缺氧诱导的肿瘤基质反应相关生物学改变，缺氧会对RAS突变型克隆造成负性选择，而RAS突变型衰老细胞以旁分泌方式支持周围RAS野生型克隆生长，导致其相对增多。

共识4:鉴于NeoRAS现象并不罕见，对于基线RAS突变型mCRC，建议ctDNA动态监测RAS状态，对于疾病进展且ctDNA检测RAS转变为野生型的患者，可考虑抗EGFR治疗(1B)。

2.4 RAS野生型肠癌接受抗EGFR治疗进展后，是否有必要再次进行基因检测抗EGFR治疗(如西妥昔单抗或帕尼单抗)是RAS野生型mCRC有效的治疗手段，但治疗压力可能通过以下机制导致RAS野生型肿瘤转化为突变型:(1)克隆选择:抗EGFR治疗可能清除对药物敏感的RAS野生型肿瘤细胞，而原本未被检出的RAS突变亚克隆在治疗后得以扩增并占据主导;(2)获得性突变:药物压力直接诱导新的RAS基因突变，导致耐药性[37-38]

SCLAFANI等[39]EXPERT-C试验对84例初始KRAS/BRAF野生型mCRC您的分析显示，11(13%)最初被归类为KRAS/BRAF野生型的患者，经EGFR单抗治疗进展后检测出KRAS外显子4(11%)或NRAS外显子2/4突变(2%),这表明治疗可能诱导新的RAS突变。VELO研究纳入了62例初始RAS/BRAF野生型、经抗EGFR治疗后发生进展且停止抗EGFR治疗4个月以上的晚期肠癌患者，其中有13例患者ctDNA检测出现了RAS/BRAF突变。NAPOLITANO等[40]研究显示，相较于TAS-102单药，帕尼尼抗再挑战联合TAS-102可以为RAS/BRAF野生型患者带来显著的无进展生存期(progression free survival, PFS)改善(4.2个月 vs.2.5个月),却并不能改善RAS/BRAF状态转变成突变型患者的PFS。以上研究提示，RAS野生型向突变型的转化可能是抗EGFR治疗耐药的重要机制，且发生转变的患者对抗EGFR治疗再挑战往往疗效不佳。

共识5:RAS野生型向突变型的转化是抗EGFR治疗耐药的重要机制，对于抗EGFR治疗进展的mCRC,可考虑再次活检或者ctDNA检测评估有无RAS野生型向RAS突变型的转变。拟进行抗EGFR单抗再挑战时应进行RAS突变检测，发生转变的患者不建议进行抗EGFR治疗的再挑战(1A)。

2.5 KRAS G12C抑制剂治疗进展后是否需要再次进行基因检测KRAS是最常见的癌基因之一，约40%的CRC存在KRAS突变。长久以来，针对KRAS突变的靶向治疗进展缓慢，直到KRASG12C

抑制剂出现才打破这一僵局[41]。YAeger等[42]纳入94例KRASG12C突变患者的临床试验中,KRAS G12C抑制剂Adagrasib联合西妥昔单抗客观有效率达到了34%。然而遗憾的是，绝大部分接受Adagrasib联合西妥昔单抗治疗的患者最终会出现耐药，且中位PFS仅6.9个月。目前，已有几项研究探索了KRASG12C抑制剂潜在的耐药机制，且研究显示其耐药原因具有显著的多样性。AWAD等[43]针对10例接受Adagrasib治疗的mCRC患者进行研究，在治疗失败后，通过二次活检获得肿瘤组织或收集血液标本进行cfDNA测序。结果显示，导致耐药的机制包括KRAS、BRAF或MAP2KI的继发突变，以及基因扩增和融合等，甚至在同一患者体内可检测到多种导致耐药的改变。YAEGER等[44]通过比较12例患者接受KRASG12C抑制剂治疗前后的标本，发现与耐药可能相关的改变包括:KRAS G12C的扩增;KRAS基因的继发突变(包括G12A/D/FILR/S/IV、H95L/Q/R、Y96D/H/N);NRAS基因突变(Q61K/R);下游ERK信号通路的激活(如BRAF突变/融合、MEKI突变);MET扩增/融合;RET融合;EGFR突变;以及MYC扩增等。值得注意的是，停用KRASG12C抑制剂后，KRAS扩增可能随之消失，提示药物的压力可能诱导了KRAS基因的扩增。

共识6:KRAS G12C抑制剂的耐药机制多种多样，目前尚缺乏针对性的克服耐药策略，临床实践中可根据实际情况评估检测，考虑参加临床研究或应用泛瘤种靶向药(1A)。

2.6 MSI-H患者免疫治疗进展后是否需要再次进行基因检测PD-1抗体为dMMR/MSI-H型CRC的治疗带来了突破性进展，彻底改变了这类患者的治疗格局[45]。然而，临床数据显示仅约40%的MSI-H肠癌接受PD-1抗体治疗后能获得长期缓解，其余患者最终会出现病情进展。

导致PD-1抗体耐药的原因之一是CRC的肿瘤异质性。ZHANG等发现，同一患者体内同时存在对免疫治疗敏感的dMMR克隆和耐药的pMMR克隆，通过显微切剂的方法将两类亚克隆分离，经PCR及NGS测序证实，患者体内确实同时存在MSI-H和MSS成分。BIELSKA等[47]也报道了dMMR/TMB异质性导致PD-1抗体耐药的现象，在dMMR/MSI-H型肿瘤患者中，对免疫治疗抵抗的病灶病理和分子检测证实为MSS状态。我们在临床工作中也观察到类似现象:MSI-H患者接受免疫治疗后，大部分病灶得到有效控制，孤立/个别病灶出现进展，二次活检病理证实进展的病灶为MSS状态。此时针对MSS病灶进行局部干预(如放疗或消融),同时继续进行PD-1抗体治疗，仍能取得

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较好的疗效。除MSI-H状态的异质性外，MSI-H肠癌对PD-1抗体耐药还存在其他机制，包括抗原提呈能力的缺陷、调节性T细胞/骨髓来源抑制性细胞的富集、IFN信号异常等。这类耐药通常表现为多个病灶同时进展，目前尚未发现有效的逆转耐药方法。

共识7:MSI-H患者接受免疫检查点抑制剂治疗后，原发灶和(或)转移灶疗效不一致时，推荐对进展病灶进行二次活检并明确MSI-H/MSS状态(2A)。

3 总结与展望

随着靶向治疗和免疫治疗的不断进步，基因检测在mCRC诊疗过程中发挥越来越重要的作用。mCRC存在一定的时空异质性，基于肿瘤异质性的基因检测可以准确、全面地揭示基因组学的改变，是临床决策的基础。本共识基于文献证据并结合临床实践，聚焦6项关键临床问题，并提供了相应的建议。然而，mCRC靶向治疗领域研究进展层出不穷，对mCRC异质性的研究和认识也在不断深入。因此，本共识的建议仍需不断更新。未来，随着对CRC发生发展阶段利用了的了解，将会有更多的靶向治疗选择，也必将为精准检测带来更多值得研究的课题。

专家组组长:夏良平(中山大学肿瘤防治中心)

专家组成员名单(按姓氏拼音首字母排序):毕清(云南省肿瘤医院),蔡国豪(海南省人民医院),陈可和(广西壮族自治区人民医院),丁培荣(中山大学肿瘤防治中心),顾康生(安徽医科大学第一附属医院),郝静(山东大学齐鲁医院),韩莹(中南大学湘雅医院),贾军梅(山西医科大学第一医院),刘静(中国医科大学盛京医院),刘自民(青岛大学附属医院),祁亮(南京大学鼓楼医院),邱萌(四川大学华西医院),苏海川(空军军医大学唐都医院),石敏(南方医科大学南方医院),汪波(中山大学附属第七医院),王芳(中山大学肿瘤防治中心),王颖(中国医学医科院肿瘤医院深圳医院),肖健(广东省人民医院),徐建波(中山大学附属第一医院),夏良平(中山大学肿瘤防治中心),叶峰(厦门大学中山医院),余一祎(复旦大学附属中山医院),张东生(中山大学肿瘤防治中心),赵林(中国医学科学院北京和医院),邹青峰(广州医科大学附属肿瘤医院)

执笔人(按姓氏拼音首字母排序):白龙(中山大学肿瘤防治中心),何文卓(中山大学肿瘤防治中心),刘寿生(中山大学肿瘤防治中心),周溢鑫(中山大学肿瘤防治中心)

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(收稿:2025-07-03编辑:黄月薪)

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