儿童雄激素不敏感综合征诊断和治疗专家共识（2024）
一、遗传病因学及发病机制
雄激素受体是一种配体依赖性激活的转录因子，属于核类固醇激素受体亚家族成员，其分布并非局限在性腺，还表达于大脑皮层及皮层下结构。AR基因位于X染色体长臂q11~12区，含8个外显子，编码920个氨基酸［6］，包括4个配体依赖转录因子组成主要的功能区：（1）N端结构域又称转录激活区，大约40%的MAIS基因变异发生在此区域［7］；（2）DNA结合域；（3）短铰链区；（4）C端配体结合域又称激素结合域，CAIS和PAIS的变异大多发生此区域，且临床表型更为严重［8］。AR基因已报道1 000余种变异，最常见的是错义变异，30%为新发变异［6，9］。对于基因变异阴性的AIS，需考虑AR编码区域外的基因或内含子、AR转录表观遗传及参与细胞雄激素信号传导的辅助因子等异常［6，10］。在同一个家族相同变异可产生不同的临床表型，这与受体的表达时间差异、体细胞嵌合、睾酮和双氢睾酮合成代谢差异等因素有关［11, 12］。 正常男性胎儿于第8~9周胎龄时睾丸间质细胞开始分泌睾酮，刺激华氏管的雄激素受体应答，使其向附睾、输精管及精囊发育。而睾丸支持细胞分泌的抗苗勒管激素（anti-müllerian hormone，AMH）则抑制苗勒管发育，阻止其进一步发育为输卵管、子宫及阴道上端。睾酮经5α还原酶2的作用下形成活性更强的双氢睾酮，刺激泌尿生殖窦的雄激素受体应答。促进男性性征的发展，即由泌尿生殖嵴、生殖褶和生殖隆起分别发育成为龟头、阴茎和阴囊，形成正常的男性外生殖器［13］。AIS由于AR基因变异导致双氢睾酮与AR结合受阻，干扰雄激素受体信号通路，影响男性性征发育，造成不同程度的男性化不足。
二、临床表现
AIS临床表型分型是后期性别认同、抚养性别评估和性腺处理的重要依据。 1. CAIS：出生时外生殖器为完全女性表型，与胎儿期染色体性别不匹配。儿童期多因合并单侧或双侧腹股沟疝，或在接受腹股沟疝修补术时偶然发现睾丸就诊。CAIS隐睾的发病率高于PAIS［14］。AIS患儿的睾丸支持细胞可正常分泌AMH，导致苗勒管结构退化，因此无子宫、输卵管和阴道上端，阴道呈盲端，少数有苗勒管残余［15］。青春期常因原发性闭经就诊，阴毛或腋毛生长稀疏。由于雄激素受体缺陷，雌激素在芳香化酶的作用下正常或轻度高于正常男性［13］，均可造成雌雄激素比例失调，表现为乳房发育。身高在Y染色体生长控制GCY基因的作用下常高于正常女童的平均身高。 2. PAIS：雄激素受体功能缺陷可导致不同程度的男性化不足。外生殖器可表现为从类似正常女性至接近正常男性，出生时外生殖器模糊，可出现阴蒂肥大、阴唇融合、阴囊分裂、尿道下裂、小阴茎、隐睾，其中以小阴茎合并尿道下裂和（或）隐睾最为常见，孤立性小阴茎较少见。青春期可出现不同程度的乳房发育。 3. MAIS：外生殖器通常表现为正常男性，儿童期可因轻度尿道下裂就诊，青春期后出现男性化不足，如阴毛稀疏，成年后表现为男性乳房发育、少精液症或男性不育等。MAIS也可表现为以延髓和肌肉萎缩为特征的肯尼迪病［7］。
三、诊断方法
AIS诊断不明将造成患儿抚养性别不当，性腺处理不及时导致肿瘤风险增加，性腺盲目切除引发成年后性别不认同、性功能不满意和性别焦虑，严重危害儿童心理健康。因此AIS的精准评估包括内分泌学、遗传学及性腺肿瘤风险，对于AIS的诊断、鉴别诊断、治疗及预后至关重要。 （一）内分泌学评估 1. 男性化程度评估：外生殖器表型评估采用Prader分级［16］，男性化程度评估采用外生殖器雄性化评分（external masculinization score，EMS）［17］。正常男性EMS为12分，有报道PAIS的EMS范围为3~8分，CAIS的EMS范围为0~3分［18］。出生时EMS越高，雄性化程度则越明显，青春期外生殖器发育也就越满意。 2. 性腺位置确定：若在阴囊阴唇褶（生殖皱褶）触及到性腺，提示睾丸组织可能存在，需通过睾丸超声确认；若两侧均触及不到性腺，则首选腹股沟区或盆腔性腺超声，甚至磁共振成像来确定性腺的结构和位置，必要时可行腹腔镜探查确认性腺位置。 3. 性腺功能评估：需结合儿童不同的年龄阶段进行内分泌激素分析。（1）下丘脑-垂体-性腺轴功能：小青春期（生后1年内）和青春期仅需评估促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、促卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）和睾酮的基线水平。儿童期可通过促性腺激素释放激素激发试验观察雄激素不敏感对垂体的反馈作用。AIS患儿小青春期时，类似正常婴儿表现，LH、FSH和睾酮水平升高。青春期时，LH因雄激素应答障碍分泌升高；FSH在抑制素B（inhibin B，INHB）的负反馈调节作用下通常正常；睾酮正常或升高，双氢睾酮正常或升高；雌激素在芳香化酶作用下正常或升高（参考男性范围）；因缺乏雄激素作用可致血清性激素结合球蛋白水平升高［14］。（2）睾丸间质细胞功能：通过人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）激发试验进行评估。AIS患儿HCG激发后睾酮升高，双氢睾酮正常或升高，呈正常应答。睾酮与双氢睾酮比值有助于区分AIS与5α还原酶2缺乏症，大多数PAIS比值正常，CAIS者由于男性泌尿生殖道组织量减少可出现继发性双氢睾酮降低［19］，比值升高。5α还原酶2缺乏症则由于双氢睾酮生成减少，睾酮与双氢睾酮比值升高［20］。（3）睾丸支持细胞功能：血清AMH及INHB水平正常或升高。 （二）遗传学分析 1. 核型分析：AIS患儿染色体核型为46，XY及SRY基因（荧光原位杂交方法检测）正常存在。 2. AR基因检测：可采用Sanger 测序或二代测序技术对AR基因进行测序分析。如未检测到点变异或小的插入缺失，则需考虑整个基因或部分外显子的缺失或重复变异，可采用多重连接依赖式探针扩增技术进行检测［21］。 3. 产前诊断：母亲孕8~14周行无创产前检测技术［22］，或9~11周行绒毛活检，或16~20周抽取羊水，通过分析胎儿染色体核型及AR基因变异进行产前诊断。胚胎植入前遗传学检测可为AIS家庭再生育提供优生的方法。 （三）性腺肿瘤风险评估 CAIS的生殖细胞肿瘤（germ cell tumors，GCT）发生风险随着年龄增长而增加，PAIS原位生殖细胞肿瘤和性腺母细胞瘤风险较CAIS高，且1.5%~2%隐睾会发生恶性变［19，23］。因此AIS肿瘤风险因素主要为年龄及性腺位置。 1. 风险评估方法：可利用免疫组织化学方法检测肿瘤生物标志物，主要包括（1）八聚体结合转录因子是检测原位癌和性腺母细胞瘤最可靠的方法；（2）睾丸特异性蛋白Y编码TSPY基因阳性提示GCT高风险；（3）干细胞因子是区分未成熟生殖细胞和早期恶性细胞的工具。除上述标志物外，血清特异性微小RNA分析也作为早期准确灵敏的识别方法［24］。 2. 性腺肿瘤监测：在肿瘤标志物检测的同时，需结合性腺辅助检查共同监测恶性肿瘤风险。（1）性腺位置正常的患儿，建议每年行性腺超声监测；（2）性腺位于腹股沟区以及腹腔内的AIS患儿，建议至少每年行盆腔及腹部超声检查；（3）经腹超声性腺显示不清的患儿，建议行腹部和盆腔磁共振成像检查，如有异常影像学表现，可直接腹腔镜探查甚至活检［3，25］。
四、鉴别诊断
CAIS患儿外生殖器为女性表型，鉴别诊断要点是无子宫，因此需要与完全性性腺发育不全、Mayer-Rokitanski-Kuster-Hauser综合征和苗勒管永存综合征等鉴别。PAIS鉴别诊断更为复杂，主要与雄激素合成障碍疾病（5α还原酶2缺乏症、17β羟类固醇脱氢酶3型缺乏症、17α羟化酶或17，20碳链裂解酶缺乏症等）、睾丸间质细胞功能障碍（LH受体缺陷）、46，XY性腺发育不全（Swyer综合征及部分性性腺发育不全）及染色体疾病如Klinefelter综合征、45，X/46，XY（混合性性腺发育不全）和46，XX/46，XY等鉴别（图1）。
五、性别认同及抚养性别评估
1. 性别认同：AIS早期性别认同的目标是尽量使抚养性别和成年后性别认同一致。需要内分泌科、小儿泌尿外科、遗传科、病理科、心理学、医学伦理科和专业护理等多学科诊疗团队（multidiscipline team，MDT）共同协作。对于无自我认知的婴幼儿，宜早期进行暂时的抚养性别评估。对于有自我判别能力的青少年，需与患儿家长共同讨论后确定最佳抚养性别，以助于未来性别认同。对于青春期后的患儿，若出现强烈的性别焦虑，需尊重患儿自身选择进行必要的性别重置［26］。待到成年后，性别认同的目标是改善社会适应性、性满意度和保留生殖能力。 2. 抚养性别评估：应结合AIS患儿的年龄、社会性别、家庭观念和生活环境习俗、外生殖器表型、内分泌激素特征、染色体性别、不同功能区域AR基因变异、性心理评估问卷、大脑性别、生殖器对雄激素治疗的反应以及手术干预的可逆性等综合评估，并由患儿自主、家长及MDT作出共同决策［27, 28］。性心理评估问卷包括：（1）学龄前活动量表（pre-school activities inventory，PSAI），年龄51.10或CSRI>0为男性优势，PSAI≤51.10或CSRI≤0为女性优势［26］。此外经专业心理医生可予以自画像、沙盘游戏等进行性心理评估［21］。 CAIS患儿虽然存在Y染色体，但由于完全缺乏雄激素效应，脑内雄激素受体抵抗使其极少受到睾酮影响，大脑无法形成雄激素印记，表现为典型女性性别认同及性角色，选择女孩抚养更加有利，成年后大多数患者性生活满意，因此建议CAIS患儿按女性抚养［3，13，28, 29］。与CAIS不同，PAIS患儿呈不同程度的男性化倾向，尚无抚养性别推荐方案，大多选择男性抚养，但无论选择何种性别，成年后更易出现性别不认同［27］。
六、治疗
AIS的临床治疗需考虑抚养性别、适时的性腺处理及内分泌激素替代，慎重选择性腺切除术时机，避免性腺恶性肿瘤发生，给予个体化治疗方案。 （一）内分泌激素替代治疗（hormonal replacement therapy，HRT） HRT方案因性腺切除术的时间而异，治疗目的是诱导和维持第二性征，保证AIS患儿正常身高生长，维护骨密度和心理健康，具体治疗方法见表1。 1.抚养性别为女性：表型为女性的CAIS或者按女性来抚养的PAIS患儿，若青春期前已行性腺切除术，青春期诱导建议从11岁开始可以给予雌激素口服或经皮替代治疗，从最低剂量开始缓慢增加剂量，3年内逐渐达成人全剂量［30, 31］。用药期间需监测血清雌二醇水平，达成人剂量时推荐雌激素每日维持在300~400 pmol/L水平［32］。CAIS患儿无子宫，故不需要补充孕激素。若CAIS性腺切除术推迟到成年早期，由于存在自发青春期，可出现乳房发育和身高生长突增，则不需要雌激素替代诱导青春期。成年后大多数选择雌激素治疗，但也可用睾酮经皮制剂（50 mg/d，6个月），在改善成年性欲方面更优于雌二醇［33］。 2.抚养性别为男性：青春期前若PAIS表现为小阴茎合并尿道下裂，治疗目的是改善患儿阴茎长度，使其能够站立排尿，并达到尿道下裂整形手术标准。由于雄激素作用抵抗，促阴茎生长的效果常不及其他46，XY DSD患儿。具体方法为（1）2.5%双氢睾酮凝胶涂擦阴茎，0.2~0.3 mg/（kg·d），持续3~4个月［34］；（2）庚酸睾酮肌肉注射，婴幼儿期25 mg/月，持续3个月，学龄期25~50 mg/月，持续3个月［32］；（3）十一酸睾酮2~3 mg/（kg·d），最大120 mg/d，分2~3次口服，3个月为1个疗程，最多2个疗程［35］。PAIS男性进入青春期后若仍表现为小阴茎，则建议从12岁开始青春期诱导，需予以雄激素替代治疗。然而大剂量雄激素治疗方法仍缺乏长期安全有效的数据支持，建议个体化治疗，期间密切监测血清睾酮水平变化，兼顾骨龄进展及男性化程度改善情况，谨慎用药并适时停药。 3. 男性乳房发育：目的是纠正雌激素和雄激素比例失衡，药物包括抗雌激素（他莫昔芬、雷洛昔芬、克罗米芬），芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑）［36］。 （二）外科手术治疗 应遵循“性发育异常的儿科内分泌诊断与治疗共识”中的处理原则［16，37］。 1. 性腺处理：CAIS患儿腹腔内隐睾的GCT风险随着年龄增长而增加，25岁时为3.6%，50岁时可达33%［38］，因此建议尽早将腹腔性腺放到腹壁下或腹股沟。抚养性别为女性的CAIS，由于青春期前GCT风险仅为0.8%~2%［38, 39］，推荐性腺切除术时机选择在青春期后或成年早期，以允许患儿自主决策，不提倡预防性性腺切除［3，40］。 PAIS患儿GCT风险较CAIS高，为15%~20%，尤其是腹腔内隐睾的GCT风险可高达50%［41］。因此一旦PAIS隐睾诊断后，应尽快将性腺下降至阴囊或固定于腹壁下，降低恶变风险［42］。抚养性别为女性的PAIS患儿，性腺切除时机仍然存在争议［43］，建议在合理处理性腺位置后，密切监测肿瘤风险的同时，尽量推迟不可逆的性腺切除手术，待患儿出现自我认知并知情时再做自主决定，必要时可用促性腺激素释放激素类似物延迟男性化［3，32］。 2. 生殖器整形术：经过MDT和家长充分讨论后抚养性别为男性的PAIS患儿，宜在进入幼儿园前（2~3岁）完成尿道下裂和隐睾矫治手术［19］。抚养性别为女性的CAIS和PAIS患儿，阴道深度低于正常女性，建议成年性生活前再行阴道扩张术，这是有效增加阴道长度的一线治疗方法［21］；若进行女性化外生殖器整形术，须谨慎考虑阴茎海绵体切除的不可逆性。
七、长期预后及并发症
1. 骨密度降低：雄激素受体在骨细胞内的信号传导中起着关键作用。AIS患儿尤其当性腺切除后可出现骨密度降低，骨质疏松症和骨折［44］，建议密切监测骨密度，确保适当激素替代治疗的同时补充维生素D和钙剂。 2. 生育能力下降：AR功能缺陷可导致AIS患儿成年后少精或无精。性腺组织冷冻技术已实验性应用于AIS患儿的生育力保护［45］。 3. 代谢受损与心血管疾病：雄激素抵抗是肥胖、高脂血症和胰岛素敏感性受损的独立危险因素［46］，AIS患儿建议定期监测评估体重指数、血脂代谢和心血管风险。 4. 心理及精神障碍：CAIS者可出现情绪障碍、焦虑症及精神障碍，PAIS者常因雄性化不足而不满意，更易出现性别焦虑［28］，因此建议给予适时心理社会支持。 儿童AIS的临床诊疗需结合AR 遗传基因学分析、外生殖器男性化程度、内分泌激素特征、肿瘤风险评估和内分泌激素治疗反应情况，由患儿自主、家长及MDT共同决策抚养性别。早期处置AIS患儿腹腔内性腺，在严格监测性腺肿瘤风险的前提下，尽可能保留性腺组织，把握性腺切除时机，给予适当的内分泌激素替代治疗，保证青春期发育，为今后性别重置提供机会，同时还需关注骨骼、代谢、心理及生育力等长期预后。 （王斐 袁金娜 李嫔 执笔） 参加本共识制定的专家（按单位及姓名拼音排序）：成都市妇女儿童中心医院（程昕然）；重庆医科大学附属儿童医院（朱岷）；复旦大学附属儿科医院（罗飞宏）；福建医科大学附属福州儿童医院（陈瑞敏）；广西医科大学第二附属医院（陈少科、范歆）；河南省儿童医院（卫海燕）；华中科技大学同济医学院附属同济医院（梁雁、罗小平）；吉林大学第一医院（杜宏伟）；江西省儿童医院（杨玉）；南京医科大学附属儿童医院（顾威）；山东第一医科大学附属省立医院（李桂梅、孙妍）；上海交通大学医学院附属儿童医院（陈方、郭盛、李嫔、李妍、刘庆旭、吕逸清、王斐）；上海交通大学医学院附属瑞金医院（董治亚、王伟）；上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心（王秀敏）；上海交通大学医学院附属新华医院（邱文娟）；深圳市儿童医院（苏喆）；首都医科大学附属北京儿童医院（巩纯秀）；苏州大学附属儿童医院（陈临琪）；天津医科大学总医院（郑荣秀）；武汉儿童医院（姚辉）；新疆医科大学第一附属医院（米热古丽·买买提）；浙江大学医学院附属儿童医院（傅君芬、唐达星、袁金娜）；中山大学附属第一医院（李燕虹、马华梅） 参考文献（略）
引用 / 出处
中华儿科杂志. 儿童雄激素不敏感综合征诊断和治疗专家共识（2024）[S/OL]. 2024.