专家共识丨转甲状腺素蛋白淀粉样变性多学科协作筛查与诊断路径专家共识

一 ATTR分型及流行病学

ATTR分型及流行病学 根据是否存在TTR基因突变可将ATTR分为遗传型/突变型（hereditary transthyretin amyloidosis，ATTRv）和野生型（wild-type transthyretin amyloidosis，ATTRwt）两类。根据临床表现，进一步可将ATTRv分为心肌病型［即遗传型转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性（transthyretin amyloid cardiomyopathy，ATTR-CM）］、多发性神经病型［即遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy，ATTRv-PN）］和混合型，ATTRwt可分为心肌病型（即野生型ATTR-CM）和混合型。ATTR基因型与临床表型密切相关（图1）。  图1  ATTR基因型与临床表型对应关系图 注：ATTR为转甲状腺素蛋白淀粉样变性 ATTRv呈常染色体显性遗传特征，全球报道患者约5万例，目前已鉴定出超过130种TTR基因致病突变，不同基因突变类型与地域、种族相关。中国尚无确切的ATTRv患病数据，一项纳入202例中国ATTRv患者的研究显示，最常见的突变类型为Val30Met（19.8%），其次为Ala97Ser（15.8%）。未经治疗时，Val122Ile突变和非Val122Ile突变的遗传型ATTR-CM患者中位生存期分别为2.6年和5.8年；而Val30Met突变和非Val30Met突变的ATTRv-PN患者中位生存期分别为12.1年和6.3年。 ATTRwt全球报道患者数量为20万~30万例。意大利一项筛查研究显示，65~90岁人群中ATTRwt患病率为0.46%；日本一项住院数据库研究显示，20岁以上人群中ATTRwt患病率为191.1/百万；法国一项横断面调查表明，50岁以上射血分数保留的心力衰竭合并左心室壁增厚（≥12 mm）患者中，野生型ATTR-CM患病率为13.4%。中国目前尚无ATTRwt确切的流行病学数据，且临床确诊患者数量极少。未经治疗的ATTRwt患者中位生存期为3.6~4.8年。

二 ATTR多学科协作诊断

ATTR多学科协作诊断 （一）ATTR临床表现 野生型ATTR-CM患者确诊年龄多介于47~94岁，以75岁以上人群为主，且80%~90%为男性；而遗传型ATTR-CM患者确诊年龄多为60岁以上，男性占比70%。ATTRv-PN发病年龄跨度较大，我国患者发病年龄介于23~77岁，年龄（50.6±12.4）岁。由于受累病变部位不同，ATTR患者临床表现复杂多样（表1）。因此，关注ATTR的多系统临床表现，对早期筛查具有重要意义。  （二）ATTR辅助检查 ATTR诊断需依托多种检查方法的互补与联合应用，遵循“先无创、后有创”的原则，主要检查手段包括生物标志物检测、无创多模态影像检查、组织活检及基因检测（表2）。本共识建议，若超声心动图或心脏磁共振检查发现典型心脏淀粉样变性特征，应在检查报告中明确提示，以引起临床医生重视并启动后续确诊流程。  （三）ATTR诊断标准 1.ATTR-CM诊断标准：（1）放射性核素骨显像（99锝 m焦磷酸盐、99锝 m双羧双磷酸盐、99锝 m羟基亚甲基二磷酸盐）显示心肌摄取量达2级或3级，同时血清游离轻链、血清/尿蛋白免疫固定电泳未检出单克隆蛋白，且超声心动图或心脏磁共振检查存在任一典型心脏淀粉样变性特征（表2），即可确诊；（2）若放射性核素骨显像无法明确诊断，可通过组织活检确诊：刚果红染色阳性且在偏振光下表现为苹果绿双折射，同时经免疫组织化学、免疫荧光（冰冻组织）、免疫电镜，或激光显微切割联合质谱分析，证实淀粉样纤维的前体蛋白为TTR（心内膜心肌活检TTR阳性，或心外组织活检TTR阳性且超声心动图或心脏磁共振检查存在表2所列的任一典型心脏淀粉样变性特征）。 2.ATTRv-PN的诊断标准：（1）基因检测明确存在TTR基因致病突变，同时合并无法用其他原因解释的进行性长度依赖性感觉或感觉运动多发性神经病或自主神经病；（2）若基因检测无法明确诊断，可通过组织活检确诊：刚果红染色阳性且在偏振光下表现为苹果绿双折射，免疫组织化学、免疫荧光（冰冻组织）、免疫电镜，或激光显微切割联合质谱分析，证实淀粉样纤维的前体蛋白为TTR。

三 ATTR多学科协作筛查

ATTR多学科协作筛查 （一）ATTR高危临床情景识别 ATTR早期识别难度较大，临床需通过详细询问患者病史、家族史等信息，识别存在高危临床情景的人群，并据此启动ATTR筛查流程。 ATTR高危临床情景包括：（1）有ATTR家族史，或存在不明原因疾病家族史（如家族中出现快速进展的多发性神经病、心力衰竭、心原性猝死、心律失常病例）；（2）无症状的TTR基因致病突变携带者；（3）不明原因心力衰竭（尤其是射血分数保留的心力衰竭）；（4）不明原因左心室肥厚；（5）年龄≥65岁且合并低流速、低压力阶差的主动脉瓣狭窄，或年龄≥65岁的严重主动脉瓣狭窄患者；（6）不明原因的慢性进行性神经病；（7）快速进展的多发性神经病，且对神经病变特定治疗方法无应答（如慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病患者对丙种球蛋白及糖皮质激素治疗无应答）。 （二）ATTR警示征评估 以心脏表现为主者，存在不明原因左心室壁厚度≥12 mm，且合并≥1条ATTR-CM警示征（图10），应怀疑ATTR-CM可能。 以神经表现为主者，若存在排除常见病因（如糖尿病、酒精性、维生素B12缺乏）的慢性进行性感觉或感觉运动神经病，且合并≥1条ATTRv-PN警示征（图11），应怀疑ATTRv-PN可能。

四 ATTR多学科协作筛查与诊断路径

ATTR多学科协作筛查与诊断路径 ATTR患者常因不同组织器官损害首诊于相应科室。接诊医生应详细询问患者的临床表现、疾病史及家族史，首先识别是否存在ATTR高危临床情景；随后开展全面的警示征评估以筛选疑似患者；疑似患者应遵循“先无创、后有创”的有序检查原则，明确ATTR诊断，确诊后必须进一步完成ATTR分型及多器官受累评估（图12）。  图2  1例56岁女性转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性患者心电图（窦性心律，肢体导联低电压，下壁导联Q波呈假性梗死征象，胸导联R波递增不良） 图3  1例65岁男性转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性患者斑点追踪显像纵向应变牛眼图（左心室基底段和中间段的纵向应变明显降低，呈浅红色或蓝色，而心尖部纵向应变正常为深红色，呈“心尖保留”征象，即“草莓征”）  图4  1例60岁男性转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性患者心脏磁共振成像结果［4A：电影序列短轴切面图像显示存在少量心包积液，同时可见室间隔增厚（16.95 mm）；4B：电影序列四腔心切面图像显示双心房增大及房间隔增厚（6.65 mm）；延迟增强序列短轴（4C）及四腔心（4D）切面图像，可见环形心内膜下延迟强化，白色箭头示病变部位；T1 mapping序列短轴（4E）及四腔心（4F）切面图像，提示患者心肌固有T1值升高；ECV短轴（4G）及四腔心（4H）切面图像，提示患者心肌ECV升高，超过40%］ 注：ECV为细胞外容积  图5  4例患者 99锝 m焦磷酸盐放射性核素骨显像检查（5A：70岁男性，心肌肥厚，主动脉瓣膜置换术后，伴肾功能不全，视觉评分0级；5B：69岁男性，多发性骨髓瘤患者，视觉评分1级；5C：84岁女性，ATTR-CM患者，视觉评分2级；5D：65岁男性，ATTR-CM患者，视觉评分3分） 注：ATTR-CM为转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性  图6  1例89岁男性转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性患者平面及断层显像［1 h平面显像（6A）、1 h断层显像（6B~6D）及3 h平面显像（6E）可见左、右心室室壁弥漫显像剂分布，1 h图像H/CL=1.80，3 h图像H/CL=1.83］ 注：H/CL为心脏与对侧肺的摄取比值  图7  神经传导图（7A：正常人尺神经运动神经传导与感觉神经传导表现；7B：52岁男性遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病患者的尺神经运动神经传导与感觉神经传导结果，可见复合肌肉动作电位波幅降低、感觉神经动作电位波幅降低，同时感觉神经传导速度轻度减慢）  图8  交感皮肤反应图（8A：正常对照者上肢与下肢的交感皮肤反应表现；8B：1例52岁男性遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病患者的交感皮肤反应结果，上肢波幅降低，下肢未引出明确波形） 图9  1例转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性患者心肌活检组织病理检查［9A：光镜下可见刚果红染色阳性，×100；9B：偏振光显微镜下见苹果绿双折光，×100；9C：电镜下可见直径约10 nm纤维丝结构，×30 000；9D：免疫电镜标记（胶体金颗粒）转甲状腺素蛋白阳性，×30 000］  图10  ATTR-CM警示征评估 注：ATTR-CM为转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性，HFpEF为射血分数保留的心力衰竭，ATTR为转甲状腺素蛋白淀粉样变性，hs-cTnT为高敏心肌肌钙蛋白T，GLS为整体纵向应变，LGE为钆对比剂延迟增强，ECV为细胞外容积； a不能用高血压、主动脉瓣狭窄、肥厚型心肌病等来解释  图11  ATTRv-PN警示征评估 注：ATTRv-PN为遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病，ATTR为转甲状腺素蛋白淀粉样变性，BNP为B型利钠肽，NT-proBNP为N末端B型利钠肽原； a常见病因如糖尿病、酒精性、维生素B12缺乏  图12  ATTR多学科协作筛查与诊断路径图 注：ATTR为转甲状腺素蛋白淀粉样变性，ATTR-CM为转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性，ATTRv-PN为遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病，PYP为焦磷酸盐，TTR为转甲状腺素蛋白，ATTRv-CM为遗传型转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性，ATTRwt-CM为野生型转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性； a具体临床表现见表1； b具体见本文“ATTR高危临床情景识别”部分； cATTR辅助检查见表2，尤其关注心电图、超声心动图、心脏磁共振、神经电生理等检查； dATTR-CM警示征评估见图10； eATTRv⁃PN警示征评估见图11； f检出未知或临床意义不明的变异 对于ATTRv患者，推荐为先证者及其家属提供详细的遗传咨询，内容包括是否进行基因检测、健康生育计划制订、产前诊断及胚胎植入前遗传学诊断等。 对于无症状的TTR基因致病突变携带者，需开展家系调查并定期进行健康评估。评估应在预测发病年龄前5~10年启动，以明确患者各器官系统的功能“基线水平”。随访频率可根据突变类型和预期进展速度调整，一般建议每1~2年进行1次完整评估，重点关注心脏病变、神经系统病变及其他系统受累情况。

五 ATTR多学科协作管理

ATTR多学科协作管理 （一）组建ATTR多学科协作团队 为充分发挥各学科专业优势，建议有条件的医院组建ATTR多学科协作团队（图13）。团队需由具有ATTR专业知识的核心科室专家牵头，协同开展ATTR筛查、诊断及全生命周期管理；同时应定期组织多学科交流，加强ATTR诊疗知识学习，提高临床医生对该病的识别警觉性，减少漏诊、误诊及延迟诊断。对于已确诊的ATTR患者，团队应为其及家庭成员提供详细的遗传咨询及科普宣教服务。  图13  ATTR多学科协作管理团队 注：ATTR为转甲状腺素蛋白淀粉样变性 （二）建设ATTR专病中心或专病门诊 有条件的医院应重视并推进ATTR专病中心和（或）专病门诊建设。其中，专病中心应提供全面、规范的多学科协作诊疗服务与患者全程管理，建立医生培训及患者教育机制，并制订流程优化与质量持续改进的计划及措施；专病门诊由多学科联合组建，核心功能为接诊从相关临床科室或外院转诊的ATTR疑诊、确诊患者，为其提供规范化、个体化的诊疗服务。 （三）推动ATTR分级诊疗 ATTR分级诊疗的目标是引导上级医院及基层医院落实功能定位，充分发挥不同级别医院的协同作用，实现ATTR患者的连续性、规范化诊疗管理。对于基层医院及其他不具备ATTR诊断能力的医院，临床医生需重点关注ATTR相关临床表现，若发现患者存在ATTR高危临床情景或警示征，应及时将其转诊至具备ATTR诊断资质与能力的医院。

六 总结及展望

总结及展望 ATTR是一种累及全身的多系统疾病，临床缺乏特异性表现，一线医务人员对该病认识不足，为疾病的早期诊断带来巨大挑战。基于现有认识，本共识制定了适合中国临床实践的ATTR多学科协作筛查及诊断路径。在诊断技术创新方面，基于人工智能的超声心动图等影像学分析集成技术，以及将人工智能应用于整合临床信息、实验室数据、多模态影像的大数据集分析，加之正电子发射断层扫描等技术，在淀粉样变性的诊断领域均展现出良好应用前景。相信随着创新检测技术体系的不断涌现和完善，未来ATTR的早期识别与诊断能力将逐步提升。应进一步强化多学科紧密协作，积极探索ATTR早期诊断的新技术与新策略，同时加强国际交流合作，切实推动我国ATTR诊疗水平持续提升。 共识要点 1. ATTR，尤其是ATTRwt，在中国存在严重漏诊、误诊及延迟诊断问题，导致患者治疗延误、预后不佳。目前国内外指南及专家共识多基于单一临床表型提供诊疗指导与推荐。本共识旨在制定适用于中国临床实践、将ATTR作为系统性疾病管理的多学科协作筛查与诊断路径，以推动中国ATTR的早期筛查、诊断及治疗。 2. ATTR患者常因不同组织器官损害首诊于相应科室，临床医生应详细询问患者临床表现、疾病史及家族史，首先识别ATTR高危临床情景；随后开展全面警示征评估以筛选疑似患者；疑似患者应遵循“先无创、后有创”的检查原则确诊ATTR，并在确诊后进行ATTR分型及多器官受累情况评估。 3. 本共识明确的ATTR高危临床情景包括：有ATTR家族史，或存在不明原因疾病家族史；无症状的TTR基因致病突变携带者；不明原因心力衰竭（尤其是射血分数保留的心力衰竭）；不明原因左心室肥厚；年龄≥65岁且合并低流速、低压力阶差的主动脉瓣狭窄，或年龄≥65岁的严重主动脉瓣狭窄患者；不明原因的慢性进行性神经病；快速进展的多发性神经病，且对神经病变特定治疗方法无应答。 4. 本共识推荐的ATTR警示征评估标准：（1）以心脏表现为主者，存在不明原因左心室壁厚度≥12 mm，且合并≥1条ATTR-CM警示征，应怀疑ATTR-CM可能；（2）以神经表现为主者，若存在排除常见病因（如糖尿病）的慢性进行性感觉或感觉运动神经病，且合并≥1条ATTRv-PN警示征，应怀疑ATTRv-PN可能。 5. 应完善覆盖ATTR相关科室的多学科协作诊疗机制，逐步建立ATTR分级筛查、诊断及转诊机制，充分发挥不同级别医院与专病中心的协同作用，以实现ATTR的早期诊断。 6. 人工智能辅助的影像学检查、正电子发射断层扫描等新技术，或可成为未来提升ATTR筛查与诊断水平的重要工具。 执笔专家： 金玮（上海交通大学医学院附属瑞金医院），孟令超（北京大学第一医院） 核心专家组成员（按姓氏拼音排序）： 陈玉成（四川大学华西医院），葛均波（复旦大学附属中山医院），霍力（中国医学科学院北京协和医院），金玮（上海交通大学医学院附属瑞金医院），林洁（复旦大学附属华山医院），马为（北京大学第一医院），孟令超（北京大学第一医院），彭道泉（中南大学湘雅二医院），舒先红（复旦大学附属中山医院），王素霞（北京大学第一医院），焉传祝（山东大学齐鲁医院），杨杰孚（北京医院），张庆（四川大学华西医院），张书宁（复旦大学附属中山医院），张晓丽（首都医科大学附属北京安贞医院） 专家组成员（按姓氏拼音排序）： 白玲（西安交通大学第一附属医院），陈宝霞（北京大学第三医院），陈艺莉（中山大学附属第一医院），董吁钢（中山大学附属第一医院），方跃华（上海交通大学医学院附属瑞金医院），郭延松（福建省立医院），季晓平（山东大学齐鲁医院），蒋廷波（苏州大学附属第一医院），孔洪（四川省人民医院），黎励文（广东省人民医院），李新立（江苏省人民医院），刘铭雅（香港大学深圳医院），刘莹（大连医科大学附属第一医院），罗素新（重庆医科大学附属第一医院），钱菊英（复旦大学附属中山医院），邱泽平（上海交通大学医学院附属瑞金医院），商慧芳（四川大学华西医院），石洪成（复旦大学附属中山医院），王浩（中国医学科学院阜外医院），王文艳（四川省人民医院），吴延庆（南昌大学附属第二医院），徐静文（山东大学齐鲁医院），徐亚妹（复旦大学附属中山医院），鄢华（武汉亚洲心脏病医院），严卉（浙江大学医学院附属第一医院），严江涛（华中科技大学同济医学院附属同济医院），尹立雪（四川省人民医院），张金盈（郑州大学第一附属医院），张梅（山东大学齐鲁医院），张敏（上海交通大学医学院附属瑞金医院），朱小华（华中科技大学同济医学院附属协和医院） 点击左下角“阅读原文”，获取更多文章信息 来源：中华心血管病杂志 编辑：徐天雨 初审：沈锡宾 终审：干岭 

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