专家论坛 | 儿童动脉缺血性脑卒中的分型

一、儿童AIS的定义

2019年，美国心脏协会（American Heart Association，AHA）/美国卒中协会（American Stroke Association，ASA）更新了儿童卒中管理指南，提及成人卒中的定义同样适用于儿童［1］。将“缺血性卒中”定义为由于脑、脊髓、视网膜血管病变导致的局灶性梗死，引起神经功能障碍，症状持续超过24 h或致死，需具有神经影像学、病理学和（或）其他客观证据证明有局灶性缺血性损伤［5］。本文主要讨论“缺血性脑卒中”。术语“儿童AIS”中“儿童”的定义，多指非新生儿［6, 7］；部分定义也包括新生儿［8, 9］。“AIS”的定义，国内既往多参考成人2018年《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》中的诊断标准［10］，即：（1）急性起病；（2）局灶性神经功能缺损（一侧面部或肢体无力或麻木、语言障碍等），少数为面神经功能全部缺损；（3）影像学出现责任病灶，或症状/体征持续24 h；（4）排除非血管性病因；（5）脑CT/MRI排除脑出血。

2022年，中华医学会儿科学分会首次发表了《儿童动脉缺血性脑卒中诊疗专家共识》［11］。根据该共识，“儿童AIS”定义为1月龄至18岁儿童由于脑血管痉挛、狭窄或闭塞导致神经影像学显示缺血性病灶；或无影像学改变时，神经系统症状或体征持续超过24 h。该共识将“儿童”定义为1月龄至18岁，未包括“新生儿”，更符合临床，也减少了歧义。与2018年《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》中的诊断标准［10］相比，有以下不同：（1）未强调“急性起病”，考虑到儿童，特别是幼儿症状可能不典型或未及时识别；（2）不再使用“神经功能缺损”描述临床表现，而使用“神经系统症状或体征”，考虑到儿童AIS抽搐发作多见，后者更合适。笔者认为，该定义更简洁、准确。

二、儿童AIS分型

（一）国际儿童卒中研究（International Pediatric Stroke Study，IPSS）分型

2011年，IPSS提出儿童AIS危险因素分型，广泛应用于儿童卒中和青年卒中的危险因素分析［12-15］。该研究纳入676例1月龄至18岁AIS患儿，同一危险因素可以归类于多组别，同一患儿亦可以有多个危险因素。IPSS将儿童AIS危险因素分为以下10种亚型：动脉病（53%），心脏疾病（31%），慢性系统性疾病（19%），血栓前状态（13%），急性系统性疾病（23%），慢性头颈部疾病（10%），急性头颈部疾病（23%），感染（24%），动脉粥样硬化相关危险因素（2%），其他（22%）。IPSS分型中“动脉病”定义为脑血管影像学检查提示有脑动脉异常（除外孤立性血管闭塞）。

IPSS分型将危险因素分为10个亚型，且列举了不同亚型对应的疾病，这使得对儿童AIS评估更加全面和细致。在实际的临床工作中，患儿常常同时存在多种危险因素，多种发病机制共存，确实难以归类于某一类别。但该分型项目较多，病因和危险因素并存，且部分重叠。

（二）儿童AIS标准化分型及诊断评估（Childhood AIS Standardized Classification and Diagnostic Evaluation，CASCADE）分型

2012年，IPSS工作小组提出了CASCADE标准［16, 17］。根据解剖学将儿童AIS分为7型，即：小血管病、单侧局灶性脑动脉病、双侧脑动脉病、主动脉/颈动脉病、心源性栓塞、其他、多因素。“小血管病”影像学诊断为常规血管造影提示小口径动脉多发狭窄，确定诊断需要结合病理结果；“单侧局灶性脑动脉病”可细分为单侧前循环受累伴侧支形成、单侧前循环受累不伴侧支形成及后循环受累；“其他”包括2种情况，即病因不明及其他可识别的病变部位但无法分类。

IPSS工作小组对该分型方法进行了一致性评估，结果发现“心源性栓塞”和“双侧脑动脉病”这2个亚型的一致性较高，其他亚型一致性较低，总体评价可靠性中等［18］。笔者有几点思考：（1）同一疾病根据受累血管部位不同，归类不同，如原发性中枢神经系统血管炎既可归类于亚型“小血管病”，也可归类于“单侧局灶性脑动脉病”；烟雾血管病既可以归类于“双侧脑动脉病”，在发病初期只累及单侧血管时也可归类于“单侧局灶性脑动脉病”；（2）近年来局灶性脑动脉病（focal cerebral arteriopathy，FCA）研究较多，多定义为累及单侧前循环动脉血管的局灶性或不规则狭窄性病变［17］；但CASCADE分型中“单侧局灶性脑动脉病”包括后循环血管病变，定义不一致［19］；（3）“多因素”这一亚类是指病变解剖部位多于1个，但无法归于现有分型，似乎与“其他”这一亚型部分重叠，如线粒体脑肌病伴乳酸中毒及卒中样发作、腺苷脱氨酶2缺乏症（ADA2基因突变）等；（4）该分型标准主要以解剖因素为首要分类点，病因因素考虑较少，对治疗指导价值有限，我国学者较少应用该分型方法。

（三）AHA/ASA分型

根据2019年AHA/ASA新生儿和儿童脑卒中的管理指南，将儿童AIS的病因分为4型［1］，即：心源性、动脉病、易栓症和系统性病因（炎症性和遗传/代谢性）。（1）“心源性”病因：有卵圆孔未闭、先天性心脏病、获得性心脏病及心律失常。（2）“动脉病”分类：颅外动脉病（如颅颈动脉夹层、旋转性椎动脉综合征/椎动脉V3段假性动脉瘤）及颅内动脉病（如FCA、烟雾血管病）；但部分颅内颅外均可受累，如Takayasu动脉炎、ACTA2基因突变、肌纤维发育不良等。（3）“易栓症”分类：遗传性易栓症和获得性易栓症。（4）“系统性病因”包括炎症性、遗传/代谢性和结缔组织病，其中“炎症性”包括系统性红斑狼疮、儿童原发性中枢神经系统血管炎、腺苷脱氨酶2缺乏症、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿、其他风湿性疾病；“遗传/代谢性”包括PHACE综合征、法布里病、线粒体脑肌病伴乳酸中毒及卒中样发作、多聚酶γ1（polymerase gamma 1，POLG1）基因突变等；“结缔组织病”包括非特异性心血管疾病、Ⅳ型Ehlers-Danlos综合征、Loeys-Diet综合征等。

该分型方法为病因分型，共4型，简洁清晰。相比IPSS危险因素分型，“动脉病”及“心源性”2个亚型基本一致，但“系统性病因”的定义不同。有以下思考：（1）婴幼儿常见的外伤后AIS如何归类？（2）感染导致血管炎/中枢神经系统感染合并AIS如何归类？（3）白血病合并AIS如何归类？（4）外科术后出现AIS如何归类？另外，部分疾病如高同型半胱氨酸血症的归类存在分歧，部分学者归类于“易栓症”，部分归类于“系统性病因-遗传/代谢性”；再者，对于“血管炎”，部分学者归类于“动脉病”，部分归类于“系统性病因-炎症性”。

（四）我国AIS诊疗共识分型

2022年我国AIS诊疗共识总结了以下病因：血管病变、心脏异常、血液系统异常、感染、头颈部创伤、遗传性疾病，还提及器官移植后及病因不明的特发性AIS［11］。有以下几点值得注意：（1）该共识使用术语“血管病变”，不是“动脉病”，包括动脉夹层、FCA、血管畸形、系统性血管炎、原发性中枢神经系统血管炎；（2）该共识提出“血液系统异常”，将“易栓症”及镰状细胞贫血、缺铁性贫血、白血病、严重脱水、高脂蛋白血症等均归类于该病因分类；（3）将感染、头颈部创伤、特发性病因单独提出。

（五）国内文献中的分类

2007年，北京儿童医院总结了251例脑卒中患儿，其中AIS 157例（占62.5%），按照病因学分为5类：心源性（8.9%）；血管源性（21%），包括烟雾血管病、血管炎、血管畸形等；血液学疾病（10.8%），包括营养性缺铁性贫血，急性淋巴细胞白血病等；其他已明确病因学疾病（26.8%），包括感染（病毒性脑炎、水痘带状病毒感染、支原体感染、结核性脑膜炎等）、头部外伤以及其他（线粒体脑肌病伴乳酸中毒及卒中样发作、疫苗注射后、CO中毒等）；特发性脑卒中（32.5%）［20］。该研究中，同一患儿只能分于某一类。

2019年，中国医科大学附属盛京医院总结了75例儿童AIS，30.67%的患儿存在多种危险因素，5.33%的患儿未找到明确危险因素。可识别的危险因素有感染（73.33%）、易栓症（33.3%）、烟雾血管病（14.67%）、外伤/轻微头外伤（12%）、心脏疾病（9.33%）、疫苗（4.0%）、高脂血症（2.67%）、高血压（1.33%）和动脉炎（1.33%）［21］。有以下几点思考：（1）该分型方法有重叠，“感染”指急性神经系统症状前2周内合并发热的呼吸道感染，而非“感染性/后血管炎”；（2）提及“轻微头外伤后AIS”这一幼儿常见病因。

2021年，北京天坛医院总结了172例儿童AIS，其危险因素分类方法参考IPSS分型［22, 23］，包括动脉病（77.32%）、心脏疾病（8.12%）、慢性系统性疾病（5.81%）、血栓前状态（0）、急性系统性疾病（0.58%）、慢性头颈部疾病（5.81%）、急性头颈部疾病（8.14%）、不明原因（7.56%）。有以下几点思考：（1）相比于IPSS分类，该研究未涉及亚型“感染”和“动脉粥样硬化相关危险因素”，可能因为重复的原因；（2）该研究中烟雾血管病占68.6%，明显高于其他报道，考虑因为该院外科水平较高，存在患者偏倚；（3）我国AIS研究需要多中心研究。

2023年，北京儿童医院总结了129例儿童AIS，参考AHA/ASA分型分为以下5型：心源性（5.43%）、动脉病（36.43%）、易栓症（4.64%）、其他（27.13%）及病因不详（26.36%）［24］。该研究中，亚型“动脉病”包括烟雾血管病（13.18%）、FCA（11.62%）、不能分类的动脉病（7.75%）、动脉炎（1.55%）、纤维肌发育不良（1.55%）、椎动脉夹层（0.78%）。值得注意的是：（1）该研究无“系统性病因”这一亚类，将动脉炎归类于“脑动脉病”，腺苷脱氨酶2缺乏症归类于“其他”；（2）提及“外伤后AIS”这一幼儿常见病因，归类为“其他”；（3）增加亚型“病因不详”，临床工作中，未明确病因和检查不全均较常见。

三、提出新分型—COIST分型

目前关于儿童AIS不同分型方法及亚类定义的一致性较低，参考既往分型方法，综合考虑病因、发病机制及治疗手段，结合北京儿童医院既往收治的380例AIS患儿，提出新分型—COIST分型（表1），共分为6型：炎症性（inflammatory，I）；血管结构异常（vascular structural abnormalities，S）；易栓症（thrombophilia，T）；心脏疾病（cardiac diseases，C）；其他可确定病因（other identifiable causes，O）；原因不能确定。在此，诚挚希望同行讨论并订正，行一致性评价。

有如下几点说明：（1）提出“炎症性”的亚型，分为“非感染性”和“感染相关性”，考虑到免疫炎症反应为其重要发病机制，将FCA-炎症型（FCA-i）和其他感染性（后）血管炎均归类于亚型“感染相关性”，避免了重复；（2）仍使用“易栓症”这个术语，而非“血液系统异常”，考虑高凝状态是重要发病机制；在本中心的数据中，遗传性易栓症非常少见，而白血病相对较多，故将白血病归于“易栓症-获得性”亚组；我国镰状细胞贫血极少见，缺铁性贫血导致AIS亦少见，且机制较为复杂，未在表中列出；另外血栓性微血管病在本分类中未提及，因为多种疾病可以导致该综合征；（3）无“系统性病因”这一亚型，考虑到该定义概念模糊，诸多疾病均可归为该亚型；（4）从发病机制上讲，未提及“低灌注”，如严重脱水、休克，考虑到可能与多种疾病重叠，如各种心脏疾病、手术；不再将“线粒体脑肌病伴乳酸中毒及卒中样发作”作为AIS病因，此病需与AIS进行鉴别，本质上不符合AIS的定义；（5）成人TOAST分型的亚型之一为“多病因”，定义为发现2种以上病因，但难以确定哪种病因与该次缺血性卒中有关；斟酌再三，舍弃该亚型，儿童AIS病因常复杂多样，望尽可能明确其原发病及主要病因；（6）该分型有利于指导临床医师选择治疗手段，概括地说，“炎症性-非感染性”可能适合免疫治疗，“炎症性-感染相关性”需要积极抗感染或联合免疫治疗；“血管结构异常”可能适合抗血小板治疗；“易栓症”可能优先选择抗凝治疗。

综上，本文总结并分析了儿童AIS的不同分型，在本中心数据的基础上提出新的分型，旨在让广大临床医师更清楚地认识该病，尽快明确病因，及早干预，改善患儿预后，同时提高临床数据分析的一致性。

参考文献（下滑查看）：

[1]FerrieroDM, FullertonHJ, BernardTJ, et al. Management of stroke in neonates and children: a scientific statement from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke, 2019, 50(3):e51-e96. DOI: 10.1161/STR.0000000000000183.

[2]MedleyTL, MiteffC, AndrewsI, et al. Australian Clinical Consensus Guideline: the diagnosis and acute management of childhood stroke[J]. Int J Stroke, 2019, 14(1):94-106. DOI: 10.1177/1747493018799958.

[3]KossorotoffM, KerlerouxB, BoulouisG, et al. Recanalization treatments for pediatric acute ischemic stroke in France[J]. JAMA Netw Open, 2022, 5(9):e2231343. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2022.31343.

[4]GaoL, LimM, NguyenD, et al. The incidence of pediatric ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis[J]. Int J Stroke, 2023, 18(7):765-772. DOI: 10.1177/17474930231155336.

[5]SpornsPB, FullertonHJ, LeeS, et al. Childhood stroke[J]. Nat Rev Dis Primers, 2022, 8(1):12. DOI: 10.1038/s41572-022-00337-x.

[6]SurteesTL, PearsonR, HarrarDB, et al. Acute hospital management of pediatric stroke[J]. Semin Pediatr Neurol, 2022, 43:100990. DOI: 10.1016/j.spen.2022.100990.

[7]BernardTJ, GoldenbergNA, Armstrong-WellsJ, et al. Treatment of childhood arterial ischemic stroke[J]. Ann Neurol, 2008, 63(6):679-696. DOI: 10.1002/ana.21406.

[8]FellingRJ, RafayMF, BernardTJ, et al. Predicting recovery and outcome after pediatric stroke: results from the International Pediatric Stroke Study[J]. Ann Neurol, 2020, 87(6):840-852. DOI: 10.1002/ana.25718.

[9]Goeggel SimonettiB, RafayMF, ChungM, et al. Comparative study of posterior and anterior circulation stroke in childhood: Results from the International Pediatric Stroke Study[J]. Neurology, 2020, 94(4):e337-e344. DOI: 10.1212/WNL.0000000000008837.

[10]中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[J]. 中华神经科杂志, 2018, 51(9):666-682. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2018.09.004.

[11]中华医学会儿科学分会神经学组. 儿童动脉缺血性脑卒中诊疗专家共识[J]. 中华儿科杂志, 2022, 60(12):1248-1252. DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20220831-00770.

[12]MackayMT, WiznitzerM, BenedictSL, et al. Arterial ischemic stroke risk factors: the International Pediatric Stroke Study[J]. Ann Neurol, 2011, 69(1):130-140. DOI: 10.1002/ana.22224.

[13]RafayMF, ShapiroKA, SurmavaAM, et al. Spectrum of cerebral arteriopathies in children with arterial ischemic stroke[J]. Neurology, 2020, 94(23):e2479-e2490. DOI: 10.1212/WNL.0000000000009557.

[14]MastrangeloM, GiordoL, RicciardiG, et al. Acute ischemic stroke in childhood: a comprehensive review[J]. Eur J Pediatr, 2022, 181(1):45-58. DOI: 10.1007/s00431-021-04212-x.

[15]EkkerMS, VerhoevenJI, SchellekensM, et al. Risk factors and causes of ischemic stroke in 1 322 young adults[J]. Stroke, 2023, 54(2):439-447. DOI: 10.1161/STROKEAHA.122.040524.

[16]BernardTJ, Manco-JohnsonMJ, LoW, et al. Towards a consensus-based classification of childhood arterial ischemic stroke[J]. Stroke, 2012, 43(2):371-377. DOI: 10.1161/STROKEAHA.111.624585.

[17]SunLR, LynchJK. Advances in the diagnosis and treatment of pediatric arterial ischemic stroke[J]. Neurotherapeutics, 2023, 20(3):633-654. DOI: 10.1007/s13311-023-01373-5.

[18]BernardTJ, BeslowLA, Manco-JohnsonMJ, et al. Inter-rater reliability of the CASCADE criteria: challenges in classifying arteriopathies[J]. Stroke, 2016, 47(10):2443-2449. DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.013544.

[19]SlavovaN, MuengerR, Sanchez-AlbisuaI, et al. Inflammatory type focal cerebral arteriopathy of the posterior circulation in children: a comparative cohort study[J]. Stroke, 2024, 55(4):1006-1014. DOI: 10.1161/STROKEAHA.123.043562.

[20]王建军, 邹丽萍, 石凯丽, 等. 北京市儿童医院10年儿童脑卒中疾病谱回顾性分析[J]. 中国循证儿科杂志, 2007, 2(4):259-264. DOI: 10.3969/j.issn.1673-5501.2007.04.004.

[21]CaoQ, YangF, ZhangJ, et al. Features of childhood arterial ischemic stroke in China[J]. Fetal Pediatr Pathol, 2019, 38(4):317-325. DOI: 10.1080/15513815.2019.1588438.

[22]邓亚仙, 张贵涛, 王蕾, 等. 儿童缺血性卒中的临床特点及诊疗现状研究[J]. 中国卒中杂志, 2021, 16(8):816-821. DOI: 10.3969/j.issn.1673-5765.2021.08.011.

[23]DengY, LiuG, ZhangG, et al. Childhood strokes in China describing clinical characteristics, risk factors and performance indicators: a case-series study[J]. Stroke Vasc Neurol, 2022, 7(2):140-148. DOI: 10.1136/svn-2021-001062.

[24]周季, 卓秀伟, 张炜华, 等. 不同年龄段儿童动脉缺血性脑卒中病因分析[J]. 中国实用儿科杂志, 2023, 38(4):285-290. DOI: 10.19538/j.ek2023040610.

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