专家共识丨人类免疫缺陷病毒耐药检测及临床管理专家共识（2025年版）
一
HIV-1耐药的流行病学 截至2023年底，全球现存HIV-1感染者约3 990万例，其中约3 070万感染者正在接受ART。ART耐药流行率整体呈上升趋势，但地区差异显著。北美地区的传播性耐药（transmitted HIV-1 drug resistance，TDR）总体流行率从2009至2013年间的12.1%上升至2014至2019年间的14.2%，其中非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）TDR流行率从5.2%上升至8.6%，蛋白酶抑制剂（PI）TDR流行率2.7%上升至4.2%；南撒哈拉非洲地区的TDR总体流行率从2009至2013年间的3.6%上升至2014至2019年间的6.0%，其中NNRTI TDR流行率从1.5%升至4.3%；而欧洲（从9.1%降至8.5%）、南亚/东南亚（从3.3%升至4.1%）和拉丁美洲/加勒比地区（从9.3%降至9.1%）的TDR流行率在数十年间保持相对稳定。 INSTI类药物使用年限较短，目前全球整合酶链转移抑制剂（INSTI）耐药流行率整体处于较低水平。荟萃分析显示，急性/原发HIV-1感染者中INSTI TDR流行率为0.3%。美国2014至2018年间INSTI TDR流行率为0.8%。欧洲多中心研究显示，初治患者INSTI TDR流行率为0.3%，但经治后耐药率上升至2.33%。尽管整体耐药水平较低，但长期使用INSTI类药物［如多替拉韦（DTG）］仍可能导致高水平（>10%）耐药位点突变。此外，基于中低收入国家HIV-1感染者长期DTG治疗的经验，DTG相关耐药发生率呈逐渐上升趋势。 截至2023年底，我国现存HIV-1/AIDS患者约129.3万例，2023年新发HIV-1感染者11.0万例。国家疾控中心数据显示，初治HIV-1感染者的TDR流行率呈上升趋势，从2002至2004年间的2.6%上升至2020至2022年间的7.8%，其中NNRTI和核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）类药物TDR流行率分别从1.8%和1.0%上升至6.7%和1.5%，部分地区NNRTI TDR流行率超过10%。值得注意的是，不同耐药相关研究数据差异较大。2018至2023年全国31个省份22 124例初治HIV-1感染者中，耐药突变（至少1个耐药突变位点）总体流行率为4.36%，NNRTI、NRTI、PI和INSTI耐药突变流行率分别为2.39%、1.35%、1.12%和0.21%。多项地区性研究提示，2018年后初治HIV-1感染者的TDR总体流行率为2.2%~8.2%，其中NNRTI类药物TDR流行率为0.97%~6.7%，提示耐药流行率存在明显的地区差异。2020年我国深圳市单中心研究提示，初治感染者INSTI TDR流行率约为1.77%。
二
HIV-1耐药的产生机制和影响因素 HIV-1为反转录病毒，在其复制过程中会产生大量的随机突变，在ART药物抑制不完全的情况下，耐药突变株会从劣势株增长为优势株，形成HIV-1耐药，最终导致病毒学失败。其中病毒的高度变异性，ART药物的耐药屏障低，感染者用药依从性不良是HIV-1耐药是重要的影响因素。 （一）病毒因素 HIV-1的高度变异性是耐药产生的主要原因。HIV-1复制所需的反转录酶缺乏校正功能，同时HIV-1复制速度极快，据推算，每24小时可复制约109个新病毒颗粒，在体内形成复杂的病毒准种。虽然许多突变会降低病毒的适应性和复制能力，使得复制能力较低的耐药突变株通常只占病毒准种的少数，但在ART药物抑制不完全的情况下，这些耐药突变株会被选择出来，成为优势株，最终HIV-1耐药。 （二）ART药物因素 由于目前ART需要长期服药，长期的药物压力下，可能会选择出优势的耐药突变株。根据HIV-1耐药所需的突变位点数量和难易程度，ART药物可分为高耐药屏障药物和低耐药屏障药物：产生耐药所需的突变位点越多，药物的耐药屏障越高。NRTIs、NNRTIs和一代INSTIs被认为是低耐药屏障药物，而增强型PIs和二代INSTIs需要多个位点突变才能影响病毒对药物的敏感性，因此属于较高耐药屏障药物。 （三）感染者因素和ART用药依从性 ART用药依从性是指HIV感染者遵循医嘱服用ART药物的依从性。感染者个体和社会因素包括感染者的受教育水平、健康状况、贫穷、共病，以及歧视和获取服务的便利性等可影响依从性。ART依从性不良会导致体内药物浓度不足，无法完全抑制病毒复制，从而选择出耐药毒株，导致病毒载量升高和病毒学失败。荟萃分析显示，我国低依从性HIV-1感染者发生病毒学失败的风险较其他国家高约3倍。我国临床实践中，超过60%的HIV-1感染者存在依从性不良（过去一个月内漏服ART药物≥5次），这一比例显著高于其他国家。计算机模型显示，依从性降低会增加耐药性发生风险，削弱ART的临床收益。影响依从性的因素包括药物因素、患者个体因素和社会因素：药物因素包括药物不良反应、药效、剂型剂量及药物相互作用等。
三
HIV-1耐药的检测 目前HIV-1耐药的检测主要有基因型耐药检测和表型耐药检测。在评价HIV-1耐药方面，基因型耐药检测和表型耐药检测具有类似的结果。虽然目前没有前瞻性临床试验的结果明确两种耐药检测的优劣。但是由于基因型耐药检测操作相对简便、结果快速，目前临床上一般选择基因型耐药检测。 （一）基因型耐药检测 基因型耐药检测是通过检测HIV-1基因组中耐药相关基因突变来评估耐药性的技术。根据检测样本的不同可分为血浆中的HIV RNA和细胞中的HIV DNA，HIV DNA耐药检测可以作为HIV RNA耐药检测的补充，可用于低病毒血症感染者基因耐药检测的手段。根据测序方法的不同可以分为Sanger测序法和下一代测序法（next generation sequencing，NGS）。目前国内常用的基因型耐药检测方法主要为实验室自建（IN-house）方法，也有一种国家批准的商业化试剂盒，这些方法均采用Sanger测序法，能够满足临床一般需求。缺点是无法检出占病毒准种20%以下的劣势耐药毒株。随着测序技术的发展，NGS的应用逐渐增多，可有效检出病毒准种中的劣势耐药毒株。然而，国内外对NGS耐药检测的阈值及劣势耐药准种对ART治疗效果的影响仍存在争议。 基因型耐药检测结果的判断依赖于特定的解释系统。目前常用的开放基因型耐药解释系统包括美国斯坦福大学的HIV耐药数据库（HIVDB， http：//HIVdb.stanford.edu）和中国艾滋病病毒基因序列数据平台（ https：//nmdc.cn/hiv/）。 （二）表型耐药检测技术 表型耐药检测通过检测HIV-1病毒在不同浓度ART药物存在条件下的复制能力，评估病毒在体外对ART药物的敏感性。待测病毒可为直接从感染者PBMC中分离培养的真病毒，也可为含感染者HIV-1基因片段的重组病毒或假病毒。表型耐药检测直接测定病毒对药物的敏感性，结果易于解释。但操作繁琐，使用真病毒需要在生物安全3级（BSL-3）实验室进行，成本高、耗时长，难以广泛开展。目前国内尚无商业化试剂，仅部分专业实验室可进行表型耐药检测。尽管如此，由于表型耐药可提供未知耐药位点的信息，对于反复抗病毒治疗失败或可能存在复杂耐药的感染者，可加做表型耐药。
四
HIV-1耐药检测的时机和方法 （一）初治HIV-1感染者 中国初治HIV-1感染者的TDR流行率呈逐年上升趋势，2020至2022年间约7.8%。回顾性研究发现感染耐药毒株与初始治疗的病毒学应答不良密切相关。Paredes等的病例对照研究中发现即使是低水平的耐药突变病毒也会增加治疗失败的风险。Sax等的成本效益研究表明在初治人群中进行基线基因型耐药检测具有经济学效益。因此，美国公共卫生与服务部（DHHS）、欧洲艾滋病临床协会（EACS）指南及《中国艾滋病诊疗指南（2024版）》都推荐初治HIV-1感染者在启动ART之前，均应进行耐药检测。标准的基线耐药检测是利用血浆中的HIV RNA检测反转录酶区和蛋白酶区的基因耐药突变。对接受CAB-LA作为PrEP，或含整合酶抑制剂方案作为暴露后预防（post-exposure prophylaxis，PEP）后突破感染的HIV-1感染者，则应进行整合酶区的基因耐药突变检测。 推荐意见一：对初治的HIV-1感染者，建议在启动ART前进行HIV RNA耐药检测（A1）；对接受过CAB-LA进行暴露前预防或含INSTIs方案进行暴露后预防的初治HIV-1感染者，应进行整合酶区的HIV RNA耐药检测（B1）。 （二）经治HIV-1感染者 对于病毒学失败的HIV-1感染者，耐药检测是制订下一步ART方案的重要参考依据。多项前瞻性随机对照研究表明相较于临床经验，不管是基因型还是表型耐药检测，均有助于提高病毒学失败者治疗的成功率。由于HIV RNA耐药检测的便捷性和准确性，DHHS、EACS指南及《中国艾滋病诊疗指南（2024版）》均推荐选择血浆HIV-1 RNA耐药检测方法。但血浆中病毒载量水平是成功进行HIV RNA耐药检测的关键因素。一项法国的全国性耐药检测研究发现：当病毒载量>1 000 拷贝/ml时，耐药检测的成功率较高（96%）；当病毒载量在500~1 000拷贝/ml之间时，耐药检测的成功率稍有下降（80%）；当病毒载量低于500拷贝/ml时，耐药检测的成功率进一步下降（45%）。DHHS指南中指出病毒载量在201-500拷贝/ml时，耐药检测可能不成功，但在专业实验室中可以考虑。国内研究发现，HIV-1 RNA水平为50~1 000拷贝/mL时，常规HIV RNA耐药检测成功率仅为30%，应谨慎评估常规耐药检测的获益。国内外的部分实验室采用超速离心，慢病毒浓缩试剂来提高核酸的浓度来提高检测成功率，距离临床运用还有一定的距离。鉴于此，不推荐病毒载量1 000拷贝/mL的HIV-1感染者进行HIV RNA耐药检测（A1）；病毒载量为500~1 000拷贝/mL的HIV-1感染者应谨慎评估耐药检测的获益，并结合检测可及性和可负担性进行临床决策（B1）；不推荐病毒载量 推荐意见九：建议根据HIV-1感染者既往和目前的ART方案及HIV-1耐药检测结果综合考量，选择至少2种（最好3种）具有完全抗病毒活性的ART方案（A1）。 3.3 存在低病毒血症的经治HIV-1感染者的药物选择 低病毒血症通常与HIV-1耐药和病毒学失败相关。Vandenhende等的回顾性研究纳入17 902例低病毒血症感染者，结果发现低病毒血症与病毒学失败呈强相关，但与AIDS相关的死亡率无关。同时其他回顾性研究发现低病毒血症可能与耐药突变的产生和非AIDS相关疾病的高发病率有关。国内外指南提示低病毒血症的HIV-1感染者通常不需要改变治疗方案，应评估依从性及潜在药物间相互作用，推荐每3个月监测病毒载量水平。若低病毒血症持续存在或病毒载量上升，可评估耐药检测获益后进行耐药性检测，以确定是否存在耐药突变并根据耐药检测结果调整治疗方案。 推荐意见十：建议存在低病毒血症的HIV-1感染者应增加病毒载量检测频率（每3月），充分排除因ART依从性和潜在药物间相互作用等因素，综合考量后及时调整ART方案（C1）。
六
临床管理路径及推荐意见 结合HIV-1耐药检测的时机和HIV-1耐药的临床管理内容，形成HIV-1耐药的临床管理路径，具体见图1。 图1 HIV-1耐药临床管理路径图 注：CAB-LA. 长效卡替拉韦；PrEP. 暴露前预防；INSTI. 整合酶抑制剂；IN.整合酶；PEP. 暴露后预防；NRTI. 核苷类反转录酶抑制剂；PI/b. 增强型蛋白酶抑制剂；DDI. 药物间相互作用
七
HIV-1耐药管理面临的挑战 目前，我国HIV-1耐药检测、监测和临床管理等均取得了显著成绩，但仍面临诸多挑战。一是耐药检测难度大、能力有限。基因型和表型耐药检测主要依赖实验室自建方法，缺乏统一的质量控制和质保程序，对劣势耐药毒株的敏感性不足。检测步骤繁琐，尚未成为常规检测内容，基层难以开展。对病毒载量
引用 / 出处
中华医学期刊网. 专家共识丨人类免疫缺陷病毒耐药检测及临床管理专家共识（2025年版）[S/OL]. 2025.