专家共识丨甲状腺功能亢进症伴肝功能异常诊断和治疗多学科专家共识（2025年）
一 共识形成方法
本共识起草过程中参考了PICO（participant, intervention, comparison, outcome）原则和国际通用的共识制定流程，由方法学专家进行证据质量评价和推荐等级评估。推荐强度（表1）和证据质量（表2）评估的方法学基于卫生系统中证据推荐分级的评估、制定与评价（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, GRADE）系统。共识水平由参与审阅和讨论的专家共同投票确定，投票共设置6个选项："完全同意""基本同意""不明确意见""不同意""有较小保留意见""完全不同意"。每条推荐意见获得≥75%专家同意（包括"完全同意"和"基本同意"）即视为达成共识。共识水平以"完全同意"和"基本同意"占比之和表示。最终共确定15条推荐意见，专家们对其内容及推荐强度达成共识。本共识适用的目标群体可能涉及临床医师、药师、患者或政策制定者等。 表2 GRADE系统的证据质量分级\n\nTab 2 Levels of evidence quality in GRADE system\n\n \n 证据级别\n 定义\n \n \n 高质量(A)\n 非常确信估计的效应值接近真实的效应值,进一步研究也不可能改变该估计效应值的可信度\n \n \n 中等质量(B)\n 对估计的效应值确信程度中等,估计值有可能接近真实值,但仍存在二者不相同的可能性,进一步研究有可能改变该估计效 应值的可信度\n \n \n 低质量(C)\n 对估计的效应值确信程度有限,估计值与真实值可能大不相同,进一步研究极有可能改变该估计效应值的可信度\n \n \n 极低质量(D)\n 对估计的效应值几乎没有信心,估计值与真实值很可能完全不同;对效应值的任何估计都很不确定\n \n\n\n注 GRADE:证据推荐分级的评估、制定与评价,Grading ofRecommendations Assessment, Development and Evaluation\n
二 TH与肝脏
甲状腺是人体重要的内分泌器官，主要分泌TH，包括四碘甲状腺原氨酸（tetraiodothyronine，T4）和三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）。TH作用广泛，对多种器官和细胞均有影响，而肝脏与甲状腺之间也存在复杂的关系。 TH可参与多个肝脏代谢过程：（1）直接或间接激活新生脂肪分解途径；（2）参与脂肪酸β-氧化；（3）参与低密度脂蛋白受体合成和内吞过程，并通过逆向胆固醇转运进行外周摄取和肝脏排泄等；（4）调控肝糖异生和胰岛素敏感性。此外，肝脏在TH的激活、失活、转运和代谢中也发挥着重要的作用。
三 甲亢伴肝功能异常的流行病学和发生机制
3.1 甲亢相关肝损伤 研究显示，15%~76%的初诊甲亢患者存在肝损伤，其中年龄是独立预测因素，且与性别无关。Scappaticcio等的meta分析（纳入25项研究）表明，55%~60%未经治疗的甲亢患者至少出现过1次肝功能异常。张彦等对2018—2022年期间收治的216例甲亢患者进行分析，结果发现47.2%（102例）患者存在肝损伤。另一项由陈智峰等开展的回顾性研究显示，58.4%（66/113）的甲亢患者合并肝损伤，且年龄大、病程长和基础代谢率差的患者更易发生肝损伤。值得注意的是，合并肝损伤的患者甲状腺功能更差、临床并发症更多。现有数据表明，甲亢相关肝损伤的患病率可能高达患者总数的半数以上，但目前仍缺乏大规模流行病学调查予以进一步验证。 目前多数研究认为甲亢相关肝损伤的机制主要包括：（1）TH的直接肝毒性作用，过量的TH可直接影响肝内相关酶活性，从而造成肝损伤；（2）代谢异常介导的肝损伤，甲状腺毒症可加速肝糖原和蛋白质的分解，从而导致肝细胞变性；（3）缺氧性肝损伤，高代谢状态导致能量消耗显著增加，但肝脏的血液供应未能相应增加，导致肝细胞缺氧和自由基损伤；（4）免疫机制的参与，甲亢发病过程中存在的自身免疫反应可能同时作用于肝细胞，在肝细胞损伤中起到一定的作用；（5）心源性损伤，合并甲亢性心脏病，并出现心功能不全时，可因体循环淤血导致肝淤血和肝细胞坏死。 3.2 ATD所致肝损伤 常用的ATD主要分为咪唑类和硫脲类。关于甲巯咪唑（methimazole，MMI）和丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）所致肝损伤的发生率和严重程度，目前的研究结论尚不统一。《2016年美国甲状腺协会甲亢和其他甲状腺毒症原因诊断和治疗指南》（美国指南）指出，这两种药物引发不良事件的风险相似，所致严重肝损伤的发生率也无显著差异。但Wang等的队列研究显示，2004—2008年间，在接受MMI或PTU治疗的71 379例甲亢患者中，MMI组肝损伤发生率高于PTU组（3.17/1 000人年比1.19/1 000人年），但急性肝衰竭发生率低于PTU组（0.32/ 1 000人年比0.68/1 000人年）。Suzuki等对日本伊藤医院2005—2016年新诊断的甲亢住院患者的回顾性研究发现，重度肝损伤[丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）>8倍参考值上限（upper limit of normal，ULN）或总胆红素（total bilirubin，TBil）>3倍ULN）]的总患病率为2.5%（461/18 558），其中MMI组的患病率显著低于PTU组（1.4%比6.3%）；极重度肝损伤（ALT>20×ULN或TBil>10×ULN）的总患病率为0.22%（40/18 558），同样MMI组的患病率也显著低于PTU组（0.08%比0.68%）。 既往研究表明，葡萄糖醛酸转移酶、单胺氧化酶、脂多糖、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽转移酶和超氧化物歧化酶，是ATD诱导细胞功能障碍和毒性的常见代谢靶点。ATD所致肝损伤涉及多机制协同作用：（1）ATD的活性代谢产物可作为半抗原与体内蛋白结合形成药物-蛋白加合物，特异性活化T细胞介导免疫反应，从而造成肝损伤；（2）ATD可直接抑制电子传递链，诱导线粒体功能障碍和DNA损伤导致的细胞凋亡、线粒体损伤；（3）ATD（尤其PTU）可诱导活性氧生成，导致脂质过氧化和谷胱甘肽耗竭；（4）遗传因素（主要为MMI）的作用，通过对人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因进行二代测序发现HLA-A*03∶02与发生MMI所致肝损伤有关，而溶质载体有机阴离子转运蛋白1B1和尿苷二磷酸糖苷酸转移酶1A1*6基因多态性也可能是MMI诱导肝毒性的重要易感因素，但目前尚未发现与PTU所致肝损伤易感性相关的基因突变位点。ATD所致肝损伤可能是与上述一种或多种机制有关，其中PTU的肝毒性呈现剂量依赖性，而MMI则更多与遗传因素有关。 3.3 甲亢合并其他肝脏疾病 甲亢患者可合并多种肝脏疾病，代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）、病毒性肝炎、自身免疫性肝病（autoimmune liver disease，AILD）等。 MAFLD以往也被称为非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）。目前甲亢合并MAFLD患病率的数据有限，我国一项单中心横断面研究显示，甲亢患者中NAFLD的患病率为11.9%（14/117），低于我国普通人群30%的患病率。另外，对四川大学华西医院体检中心数据的研究进一步证实，脂肪肝和非脂肪肝患者中甲亢的患病率无显著差异[亚临床甲亢：调整后比值比（adjusted odds ratio，a OR）=1.04，95%置信区间（confidence interval，CI）：0.97~1.11，P=0.244；临床甲亢：a OR=1.25，95%CI：0.84~1.86，P=0.279]。 甲亢合并病毒性肝炎的患病率与不同地区、人群中病毒性肝炎的流行率有关，现有证据未显示甲亢会增加病毒性肝炎的易感性，但患有慢性乙型或丙型肝炎的患者可能在接受干扰素等药物治疗时诱发甲亢。此外，虽有多种类型肝炎病毒急性感染可能诱发甲亢的个案报道，但缺乏大样本研究证据。 现有证据表明，自身免疫机制在GD等甲亢的发病中起核心作用，该类患者常合并AILD，主要包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、原发性胆汁性胆管炎及原发性硬化性胆管炎等。Zeng等一项回顾性研究显示，在324例AILD患者中，34.9%（113例）可合并自身免疫性甲状腺疾病，其中桥本甲状腺炎74例，GD 25例。此外，多种甲状腺疾病（如桥本甲状腺炎和GD）都与原发性胆汁性胆管炎的发生密切相关。Khoury等一项包含163例AIH患者和1 104例健康对照者的病例对照研究显示，虽然AIH患者中甲状腺疾病的患病率显著高于对照组[17%比5%，比值比（odds ratio，OR）=2.4，95%CI：1.68~2.48，P3倍ULN、促甲状腺激素受体抗体>10倍ULN、甲状腺重量（通过超声测量计算）>35 g、甲亢病程>3年、心率>90次/min和年龄>45岁是合并肝损伤的危险因素。甲亢通常仅引起轻微肝脏组织学改变，目前尚无专门针对甲亢导致肝损伤的病理研究，尚需更多病理学研究明确其特征性改变。甲亢患者的肝组织病理可表现为小叶中心（Ⅲ带）轻-中度肝细胞内胆汁淤积、轻度小叶性肝炎、轻度脂肪变性、肝糖原减少、轻度非特异性汇管区炎症及肝窦扩张淤血等。在少数情况下也可表现为多小叶坏死、肝实质萎缩，是甲状腺毒症导致肝衰竭的病理基础。 4.2 ATD所致肝损伤 Khan等对271例ATD所致肝损伤文献病例的临床特征进行了系统回顾，结果显示患者年龄为（42.9±17.2）岁，女性占比达70.8%（148/209）；肝损伤类型分布为肝细胞损伤型占41.8%、胆汁淤积型占41.3%、混合型占16.9%；其中PTU所致肝损伤多为肝细胞损伤型；总体预后显示肝功能复常率为79.6%，病死率（11.8%）和肝移植率（6.4%）较高。但需注意的是，该研究数据75%来源于病例报告，可能存在不良预后病例的选择偏倚。Suzuki等对461例GD患者严重（≥3级）药物性肝损伤（drug induced liver injury，DILI）的回顾性分析结果显示，DILI发生的中位时间为30 d（范围：7~314 d），97%发生在开始ATD治疗的90 d内；MMI和PTU的平均日剂量分别为15 mg和300 mg，ATD剂量和甲亢严重程度均与肝损伤严重程度无关；绝大多数为肝细胞损伤型（96.6%），胆汁淤积型（1.5%）和混合型（1.9%）少见；91.3%（421/461）的患者肝损伤严重程度为3级，8.7%（40/461）为4级，所有患者的肝损伤均恢复，无死亡和接受肝移植的病例。 ATD所致肝损伤的病理学表现呈多样性，肝内胆汁淤积、肝脏肉芽肿、脂肪变性、AIH样改变（界面性肝炎和玫瑰花结形成）、急性或慢性肝细胞损伤等均有报道。 4.3 甲亢合并其他肝脏疾病 甲亢患者合并MAFLD、病毒性肝炎、脂肪性肝病、AILD等其他肝脏疾病通常同时呈现出甲亢和其他肝脏疾病的临床特点，但由于甲亢患者的高分解代谢状态，两病间可能产生一些相互影响。 在甲亢合并MAFLD患者中，甲亢的高代谢状态可能通过增加脂质分解而改善肝脏脂肪沉积。Wang等的横断面研究显示，甲亢患者的FT 3水平与肝脏的脂肪含量呈负相关（OR=0.267，95%CI：0.087~0.817，P=0.021）。Miyake等报道1例56岁女性GD患者采用MMI治疗后体重增加，肝功能异常，肝穿刺活检证实为NAFLD；停用MMI后GD复发，随着FT3水平升高，患者体重下降，肝功能好转。作者认为，甲亢可能会改善NAFLD的病理状况。 甲亢与病毒性肝炎共患时，甲亢的多食善饥症状可能减轻肝炎患者的厌食症状，但有可能导致肝病加重。程娜和张伦理一项回顾性研究显示，甲亢合并肝功能异常的住院患者中，合并乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者的病死率明显高于无HBV感染者[38.1%（8/21）比8.3%（2/24/），P70%；（2）中度，ALT和/或AST>3×ULN，或TBil>2×ULN，或PTA 60%~70%；（3）重度，TBil>5×ULN，或PTA3×ULN、或有高胆红素血症或明显肝损伤症状，使用ATD治疗时应首选低剂量的MMI。 6.2.1.2 131I治疗 Ze等的一项研究中纳入了首次接受131I治疗的510例GD患者，其中222例（43.5%）伴肝功能异常，结果显示肝功能正常和异常的患者131I治疗的疗效相当[90.31%（177/196）比94.48%（154/163），P=0.142]，提示131I治疗的疗效不受肝功能的影响。但该项研究未对患者肝功能恢复情况进行描述。Wang等一项纳入1 552例GD患者的研究中，131I治疗6个月后77.3%（1 200/1 552）的患者肝功能恢复正常；轻、中和重度肝损伤患者的肝功能复常率分别为86.8%（788/908）、65.5%（355/542）和55.9%（57/102），肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型肝损伤者的肝功能复常率分别为91.7%（652/711）、59.2%（298/503）和74.0%（250/338），提示轻、中度肝损伤和肝细胞损伤型的甲亢患者131I的疗效更佳。Ding等报道了345例难治性重度甲亢患者（其中31例伴有严重肝损伤）在未用ATD预处理的情况下采用131I治疗的疗效，结果显示总体治愈率达82.0%（283/345），另有15例（4.4%）完全缓解、47例（13.6%）部分缓解，无治疗失败和急性放射性甲状腺炎病例发生。上述3项研究均提示伴有严重肝损伤患者采用131I治疗是安全有效的。因此，《2018年欧洲甲状腺协会Graves甲状腺功能亢进症管理指南》建议131I治疗可用于ATD治疗后复发或合并肝损伤的患者。中国甲亢指南也推荐合并严重肝损伤甲亢患者经保肝治疗疗效不佳时，应尽早使用足量的131I治疗。 6.2.1.3 手术治疗 随着ATD及131I治疗的普及，目前已很少采用手术方式治疗甲亢，目前未检索到有关甲亢伴肝损伤患者手术治疗的临床数据。但不宜应用ATD及131I治疗或上述治疗疗效不佳的患者，GD合并压迫症状、胸骨后甲状腺肿、中重度Graves眼病、毒性多结节性甲状腺肿、甲状腺自主性高功能腺瘤或疑诊为甲状腺恶性肿瘤的患者，可考虑手术治疗。 推荐意见7 甲亢相关肝损伤患者，首选MMI治疗，妊娠期妇女或甲亢危象患者可选择PTU治疗（B级，强推荐）。 推荐意见8 伴有严重肝损伤的甲亢或不能耐受ATD治疗的患者，可采用131I治疗（B级，强推荐）。 6.2.2 ATD所致肝损伤 疑似ATD所致肝损伤的首要处理措施是停用可疑药物或减少药物剂量。ATD引起的轻度肝损伤可在严密监测肝功能的情况下减少药物剂量。Suzuki等报道的461例ATD所致肝损伤患者中，35例无高胆红素血症的患者（MMI治疗者23例，PTU治疗者12例）在减少剂量后继续原药物治疗。美国指南建议，在ATD治疗期间若出现ALT、AST持续增高或≥3×ULN的情况，应考虑停药。停药患者甲亢的后续治疗可以根据肝损伤严重程度和患者意愿选择换用其他类型的ATD治疗或131I治疗。由于不同种类的ATD导致肝损伤的疾病谱不完全相同，如出现了一种ATD引起的轻/中度肝损伤，可以在严密监测的情况下谨慎尝试换用其他类型的ATD治疗。盛秋菊等的研究中5例使用PTU治疗的患者4例换用MMI（10 mg、1次/d），甲状腺功能均获好转。ATD所致严重肝损伤患者在停药后应密切监测肝功能和凝血功能变化，同时采用保肝药物、对症支持等治疗，大多数患者在停药后肝功能会逐渐恢复正常。 推荐意见9 ATD所致轻度肝损伤可减量或换用其他ATD治疗，并密切监测肝功能（C级，弱推荐）。 推荐意见10 ATD所致中/重度肝损伤患者以及基线肝功能正常的轻度肝损伤患者在减少药物剂量后出现任一下列情况，需停用ATD，改用131I治疗：（1）ALT或AST>3×ULN；（2）TBil>2×ULN或国际标准化比值>1.5；（3）未达到（1）和（2），但伴有疲劳、恶心、呕吐、右上腹痛或压痛、发热、皮疹或嗜酸粒细胞增多（>5%）。在停药同时，应及时采用保肝及对症药物治疗、密切监测肝功能的变化（D级，弱推荐）。 6.2.3 甲亢合并其他肝脏疾病 潘祥坡和王焕新报道了14例GD合并AIH患者，经131I和保肝药物治疗后肝功能不见好转，后经自身抗体和肝穿刺病理学检查确诊为AIH，联用糖皮质激素（激素）治疗（其中3例加用硫唑嘌呤，1例加用6-巯基嘌呤）3周后肝功能明显好转，黄疸减退。周定辉报道了48例甲亢合并乙型肝炎患者，其中31例在服用恩替卡韦抗HBV的基础上给予MMI治疗（治疗组），17例仅服用恩替卡韦、未给予ATD治疗（对照组）；2组患者治疗后肝功能均明显改善，但对照组甲状腺功能无明显好转；治疗组的住院时间明显少于对照组[（15.56±7.35）d比（43.13±8.26）d，P
引用 / 出处
中华医学期刊网. 专家共识丨甲状腺功能亢进症伴肝功能异常诊断和治疗多学科专家共识（2025年）[S/OL]. 2025.