中国慢性肾脏病早期评价与管理指南

指南肾脏内科· 其他肾脏疾病 · 中华预防医学会

六、指南的优势与局限性

本指南是一部遵循临床实践指南方法学制订的CKD早期评价与管理指南。在多学科专家充分共识、及系统检索研究证据的基础上，应用牛津证据分级系统对证据质量和推荐强度进行分级，为相关使用者提供符合我国国情的CKD筛查、诊断与管理指导，从而促进早期CKD的合理诊疗和规范化管理，对推动我国肾脏疾病的医防融合具有重要意义。但由于来自我国人群的本土证据数量较少、高质量证据较为有限，部分推荐意见主要基于国外相关研究证据，或基于低质量证据，因此本指南在形成推荐意见的过程中，不仅对现有证据进行了归纳总结，同时充分考虑了在我国的可行性和实用性。未来需要我国肾脏病诊疗管理相关的同道们开展更多高水平、多中心的临床研究，提供更多高质量的中国证据。本指南使用者可根据实际情况，在推荐意见的基础上制订更具针对性、个体化的管理方案，以满足不同的医疗需求。另外，本指南亦具有工作组成员中基层医师的比例较小等局限性。

本指南今后将对每年新产出的证据进行动态追踪与评价，根据证据情况进行更新，以期更好地促进早期CKD患者的规范化诊疗与管理，最终改善我国CKD患者的健康结局，达到助力“健康中国”建设的目标。

七、展望

本指南通过对相关领域的现有文献进行系统梳理，为未来开展CKD相关研究提出以下几点建议：

1. 重视与关注CKD高危人群的筛查策略和风险分层。

2. 探索适用于我国人群的CKD风险预测模型的开发和应用。

3. 在我国人群中开展高质量的临床研究，探讨包括SGLT2抑制剂/MRA等新型药物的安全性和疗效。

4. 除了白蛋白尿和eGFR外，进一步筛查和验证其他CKD早期生物标志物（群），用以分辨易出现并发症的高危人群及预测不良预后。

5. 探讨和优化适合我国国情的CKD管理模式（包括互联网医疗、人工智能等前沿新兴技术在CKD管理中的应用）。

指南撰写专家组名单（按姓氏汉语拼音排序）：

组长：赵明辉（北京大学第一医院肾脏内科）

成员：陈孟华（宁夏医科大学总医院肾脏内科）；陈耀龙（兰州大学健康数据科学研究院）；董建群（中国疾病预防控制中心慢性非传染性疾病预防控制中心）；高碧霞（北京大学第一医院肾脏内科）；何代钧（北京大学第一医院肾脏内科）；胡昭（山东大学齐鲁医院肾内科）；焦军东（哈尔滨医科大学附属第二医院肾内科）；林鸿波（宁波市鄞州区疾病预防控制中心）；刘旭生（广东省中医院肾病大科）；吕筠（北京大学公共卫生学院）；史保明（国家（北京）基因检测技术应用示范中心）；王俭勤（兰州大学第二医院肾病内科）；王丽敏（中国疾病预防控制中心慢性非传染性疾病预防控制中心）；王沛（郑州大学第一附属医院血液净化中心）；徐钢（华中科技大学同济医学院附属同济医院肾内科）；杨超（北京大学第一医院肾脏内科）；于峰（北京大学国际医院肾脏内科）；查艳（贵州大学附属人民医院肾内科）；张爱华（南京医科大学附属儿童医院肾脏科）；张路霞（北京大学健康医疗大数据国家研究院浙江省北大信息技术高等研究院）

证据评价小组名单（按姓氏汉语拼音排序）：

罗旭飞（兰州大学健康数据科学研究院）；吕萌（重庆医科大学附属儿童医院儿童卓越证据与指南协同创新实验室）；任梦娟（兰州大学健康数据科学研究院）；申泉（重庆医科大学附属儿童医院儿童卓越证据与指南协同创新实验室）；苏仁凤（兰州大学健康数据科学研究院）；吴守媛（兰州大学健康数据科学研究院）

参考文献（略）

标题: 【标准与讨论】中国慢性肾脏病早期评价与管理指南

作者: 中华内科杂志

点击标题下「蓝色微信名」可快速关注

本文刊于：中华内科杂志, 2023,62(8) : 902-930

作者：中华预防医学会肾脏病预防与控制专业委员会

通讯作者：张路霞，Email：zhanglx@bjmu.edu.cn

赵明辉,Email：mhzhao@bjmu.edu.cn

引用本文:中华预防医学会肾脏病预防与控制专业委员会. 中国慢性肾脏病早期评价与管理指南 [J] . 中华内科杂志, 2023, 62(8) : 902-930. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20221013-00755.

摘要

慢性肾脏病（CKD）已成为全球危害人类健康的重要公共卫生问题。我国成人CKD患病率为10.8%，但人群知晓率和诊断率普遍较低。我国尚未建立规范的CKD筛查体系与标准诊疗路径。因此，加强CKD防控，推进疾病管理已迫在眉睫。本指南由中华预防医学会肾脏病预防与控制专业委员会发起，采用牛津证据分级系统对相关证据质量和推荐强度进行分级，制订了38条推荐意见，旨在规范CKD的早期筛查、管理与诊疗，推动我国肾脏疾病的医防融合研究与实践。

慢性肾脏病（CKD）因其高患病率、高致残率、高医疗花费和低知晓率——“三高一低”的特征，已成为全球范围内危害人类健康的重要公共卫生问题［1］。全球疾病负担研究显示，2017年全球CKD患病率为9.1%，CKD 1~2期为5.0%，3期为3.9%，4期为0.16%，5期为0.07%；据估计有6.98亿CKD患者，其中1/3在我国和印度［1］，我国CKD患者有1.32亿。与发达国家不同，我国CKD早期阶段（即CKD 1~2期）的患者比例高达84.3%，而CKD 3期患者仅占14.8%［2］。此外，我国CKD的知晓率和诊断率普遍较低，与其高患病率形成鲜明对比［2］。

CKD发病过程隐匿，患者通常在肾脏专科以外的科室就诊时发现，且发现时已是中晚期。CKD患者一旦进入终末期肾脏病（end-stage kidney disease，ESKD），需进行肾脏替代治疗（包括血液透析、腹膜透析或肾移植）以维持生命，不仅严重影响患者生活质量，且是致贫的重要原因之一［3］。然而，CKD在很大程度上是可防可治的。制订合理可行的人群防治策略，加强对人群的健康教育和机会性筛查，并进行早期干预，能够稳定或降低我国CKD和ESKD发病率和病死率，减少疾病负担及其对医疗卫生体系造成的影响。

随着国内外CKD研究的进展，关于CKD评价和管理的循证医学证据快速涌现。自2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）发布CKD评价及管理临床实践指南以来［4］，我国仅在2014年对该指南进行中文翻译，但一直缺乏适合我国国情的、指导CKD早期评价的高质量中文指南。此外，基于我国庞大的肾脏病患者基数，对CKD的早期筛查、早期识别的需要更为迫切。为此，中华预防医学会肾脏病预防与控制专委会组织专家，遵循临床实践指南的方法学，在专家充分共识的基础上，形成了本指南，旨在为临床工作者、基层医疗卫生和公共卫生人员，以及相关卫生政策制订者提供参考，用以提升CKD的认知、完善早期CKD的评价、促进早期CKD的合理诊疗及规范化管理，最终改善CKD患者的健康结局。

一、指南制订方法

1. 指南发起机构：由中华预防医学会肾脏病预防与控制专业委员会发起，兰州大学健康数据科学研究院、北京大学健康医疗大数据国家研究院、浙江省北大信息技术高等研究院等单位共同完成。启动时间为2021年9月，定稿时间为2022年9月。

2. 指南工作组建立：本指南成立了多学科工作组，由肾脏病学、公共卫生与预防医学、循证医学和中医学等领域专家组成。指南工作组包括指导委员会、专家共识组、证据评价组、指南秘书组和指南外审组。证据的检索和分级由兰州大学健康数据科学研究院完成。所有工作组成员均填写了利益冲突声明表，经指导委员会判定后，未见与本指南相关的经济和非经济利益冲突。

3. 指南注册与计划书撰写：本指南已在国际实践指南注册与透明化平台（Practice guideline REgistration for transPAREncy，PREPARE）进行注册，注册号为IPGRP-2022CN094。本指南的制订参考了世界卫生组织2014年发布的世界卫生组织指南制订手册［5］和2022年中华医学会发布的中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则［6］，并撰写了相应的计划书。

4. 指南使用者与应用目标人群：本指南供肾脏病诊疗管理的临床医学工作者（包括肾脏专科医生、全科医生、护理工作者、临床药师等）、基层医疗卫生和公共卫生人员，以及卫生政策制订者使用。指南推荐意见的应用目标人群为成年CKD患者。

5. 证据检索：证据评价小组对CKD相关文献进行系统检索和评价。检索数据库和平台包括MEDLINE、Cochrane Library、Epistemonikos、中国生物医学文献数据库、万方数据库和中国知网数据库，并补充检索了UpToDate、DynaMed、英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）、苏格兰校际指南网络（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）、美国心脏病学和肾脏病学会官方网站、欧洲心脏病学和肾脏病学会官方网站、谷歌学术以及百度学术。纳入文献类型包括指南、专家共识、系统评价/Meta分析、随机对照试验（RCT）、队列研究、病例对照研究、病例系列研究、横断面研究等。检索时间截至2022年3月，为保证证据时效性，证据评价小组于2022年8月对部分内容再次进行补充检索。

6. 证据分级：本指南使用牛津证据分级系统［7］对证据质量和推荐强度进行分级。证据等级及推荐强度见表1。

7. 推荐意见形成：证据评价小组基于当前国内外的CKD研究现状，综合考虑患者偏好价值观、干预措施的成本和利弊等因素，形成证据总结和初拟的推荐意见。为使本指南及其推荐意见更加科学且符合临床实践，指南工作组分别于2022年3月和7月通过邮件邀请专家组成员进行意见反馈，共收集49条反馈意见；并于2022年5月至7月举办了两次线上指南讨论会。指南秘书组针对修改意见进行回复和修改，并形成最终推荐意见。

8. 指南更新：本指南将在发表后，每年对新发表的证据进行动态追踪与评价，计划在3~5年内对推荐意见进行更新，更新方法参考国际指南更新的方法学［8］。

二、CKD的诊断与分型

1. CKD的诊断：CKD是指肾损伤和/或肾功能下降持续超过3个月［4］。CKD的诊断标准包括白蛋白尿［尿白蛋白/肌酐比值（UACR）≥30 mg/g］、尿沉渣异常、肾小管功能异常引起的电解质及其他异常、肾组织学异常、肾影像学异常或肾移植病史中任何一项肾损伤指标，和/或肾功能降低［肾小球滤过率（GFR）<60 ml·min-1·1.73m-2］持续时间超过3个月。如果肾损伤或肾功能异常持续时间不清楚，应临床评估以区分CKD、急性肾损伤（AKI）（即肾功能改变在2~7 d内发生）、急性肾脏病（即肾损伤或肾功能下降持续≤3个月）。

2. CKD的分期和危险分层：基于KDIGO制订的指南，建议CKD患者基于GFR、UACR及CKD病因进行分期和诊断（表2）［4］。CKD根据GFR分期和尿白蛋白分级进行危险分层，分为低危、中危、高危和极高危，见表3。GFR越低、尿白蛋白水平越高，CKD患者发生心血管事件、肾衰竭和死亡的风险越高［4］。

老年CKD群体是肾功能快速进展和死亡的高危人群。随着年龄增长，GFR有生理性下降。因此，如遵循与青年人相同的诊断标准，可能导致老年CKD过度诊断。目前，对老年人群是否采用和非老年人群统一的CKD分期和危险分层标准一直存在争议。2018年中华医学会老年医学分会肾病学组制订的老年人慢性肾脏病诊治中国专家共识（2018）［9］，建议使用2012年KDIGO制订的CKD定义和分期系统，对老年群体的CKD进行诊断；对基于肌酐的CKD流行病学合作研究（CKD-EPIcr）公式计算的估算GFR（eGFR）为45~59 ml·min-1·1.73m-2，且缺乏其他肾损伤证据的老年人群，建议进一步采用基于肌酐和胱抑素C联合（CKD-EPIcr-cyst）公式计算eGFR，明确是否为CKD，以减少CKD3a期的过度诊断。

一项加拿大的队列研究［10］（观察组为127 132例，对照组为81 209例）旨在比较固定eGFR值与适应年龄的eGFR值对CKD诊断率的差异，结果显示，与适应年龄组比，使用单一的、固定的eGFR值，使CKD诊断率增加60%。虽然与非CKD组比，CKD组年龄小于75岁人群发生肾衰竭和死亡的相对风险增加，但其死亡的可能性远远大于发生肾衰竭的可能性。提示，对老年患者eGFR应根据年龄进行适应性调整，尤其需要考虑使用与年龄相适应的eGFR值来定义CKD。综上，本指南建议使用2012年KDIGO制订的CKD定义和分期，对老年CKD患者进行诊断，此外需关注肾小管功能评估。

三、CKD的筛查

1. CKD筛查人群

推荐意见：推荐对糖尿病（1a，A）、高血压（1a，A）、心血管疾病（2c，B）、老年群体（2b，B）进行CKD的定期筛查

推荐意见：建议对CKD高危人群的筛查每年至少一次，筛查内容包括尿白蛋白、基于血肌酐计算的eGFR；如无尿蛋白定量检测条件，可考虑尿常规进行初步筛查，如有异常再行尿白蛋白（或蛋白）检测（5，D）

2021年KDIGO发布的CKD早期识别和干预争议会议共识［11］建议，糖尿病和高血压患者应筛查CKD，且针对高危人群的筛查具有成本效益。一项纳入9项研究、针对CKD筛查成本效益比的Meta分析显示［12］，糖尿病或高血压患者定期筛查CKD，是一项具有成本效益的干预措施。我国一项成都市纳入7 384例CKD高危人群的流行病学研究发现［13］，CKD检出率为10.8%，以G2期为主，占52.5%；危险分层以低危为主，占51.1%；糖尿病（OR=1.818，95%CI 1.396~2.369）和高血压（OR=2.375，95%CI 1.780~3.168）患者中CKD的检出风险较高，应重点筛查和监测。心血管疾病亦是CKD的重点筛查人群。一项上海市纳入1 265例心血管内科住院患者的横断面调查显示［14］，心血管内科住院患者的CKD患病率为42.1%，显著高于普通人群。一项美国全国性横断面研究显示［15］，61 675例有糖尿病、高血压，或有肾病、糖尿病、高血压家族史的调查对象中，16 689例（27.1%）筛查后确认为CKD。老年、吸烟、肥胖、糖尿病、高血压和心血管疾病与CKD的发生显著相关（P<0.05）。老年人群合并疾病多，是CKD发生、肾功能恶化的高危人群。一项加拿大的队列研究（30 801例CKD患者）显示［16］，CKD G4期的年发病率随年龄增长急剧增加，每10万人中65岁以下人群中新增病例约20例，65至74岁人群中新增250例，75岁至84岁人群中新增750例，85岁以上人群中新增病超过1 500例。综上，糖尿病、高血压、心血管疾病及老年人群罹患CKD的风险较高，存在较大的疾病负担。因此，对其进行CKD的早期筛查具有较高的成本效益。

除上述因素外，CKD危险因素亦包括社会人口学因素（如遗传，性别，种族）、合并疾病（如肥胖、非酒精性脂肪肝、血脂异常、高尿酸血症）、AKI史或肾脏病家族史［17, 18］、长期服用肾毒性药物（如解热镇痛药、含马兜铃酸类中草药［19］、环孢素A或他克莫司等免疫抑制剂［20］、锂剂、免疫检查点抑制剂等新型靶向抗肿瘤药物［21］），以及环境因素（如大气颗粒物及气态污染物暴露、环境温度）［22, 23, 24］等，上述人群亦属CKD高危群体，临床中需重视对其肾脏损伤指标进行监测和评估，以提高CKD的诊断率，利于早期干预。

2021年KDIGO制订的CKD早期识别和干预争议会议共识［11］建议，CKD筛查内容包括eGFR和UACR。本指南亦建议，对CKD高危人群优先使用UACR和基于血肌酐计算的eGFR进行筛查。由于UACR或其他尿蛋白定量检测技术尚未在我国普及，可考虑将尿常规检测作为CKD初筛的手段之一。筛查场所可以是村卫生室、乡镇卫生院、社区服务中心等。筛查人员应为具备CKD筛查相关知识和技能的临床医师或公共卫生医师。筛查指标的确定需要考虑不同医疗机构的筛查条件，如基层医疗机构仅可检测尿常规，因此在CKD初筛中可使用标准尿试纸试验进行初检，若显示尿常规异常，可重复检测进行验证，并在有条件的情况下同时结合基于血肌酐计算的eGFR进行评估。

目前缺乏针对CKD筛查频率的研究，相关推荐多基于专家意见。2007年KDIGO发布的立场声明推荐，应根据目标群体设定相应的筛查频率，在无特殊情况下，筛查次数每年不超过一次［25］。美国糖尿病协会制订的基层糖尿病防治指南［26］推荐，糖尿病患者每年应进行不少于一次的肾脏疾病筛查。2021年中国糖尿病肾脏病防治指南［27］亦推荐，病程5年以上的1型糖尿病和2型糖尿病患者，每年应至少筛查1次糖尿病肾病。本指南推荐，对CKD高危人群的筛查每年应不少于一次。对有定期体检和其他就诊的人群，医护人员应及时提醒就诊人员留意体检中尿常规指标，如有异常及时至社区服务中心等基层机构进行检查。

2. CKD高危人群危险因素的管理

推荐意见：建议在管理CKD危险因素时，重点关注高血糖和高血压（2a，B）

推荐意见：推荐钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂用于糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者的CKD一级预防（1b，A）

早期识别和管理CKD高危人群，并通过采取针对性措施消除和控制CKD的危险因素是预防新发CKD的有效措施。数据显示，成人2型糖尿病患者合并CKD比例达25%~40%，高血压患者合并CKD比例达28%［28］。因此，一级预防需重点关注CKD的两大危险因素，即高血糖和高血压。包括糖尿病控制和并发症试验研究（DCCT研究）等多项RCT研究显示，强化降糖治疗可显著降低白蛋白尿发生、发展及肾功能恶化风险；改善血压亦是CKD一级预防的重要措施。韩国一项1 050万人的队列研究［29］显示，收缩压与CKD的发生相关，与基线人群的收缩压120~129 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）比，收缩压130~139 mmHg的人群发生CKD G3期~G5期的HR=1.11，95%CI 1.09~1.12，收缩压≥140 mmHg的人群发生CKD G3期~G5期的HR=1.30，95%CI 1.28~1.31；且收缩压每升高10 mmHg，CKD G3期~G5期发生风险增加35%。降血压药物对糖尿病患者CKD的预防可能有一定作用。英国临床糖尿病学家协会和英国肾脏协会制订的成人糖尿病肾病患者高血压和阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统的管理指南［30］指出，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂可有效预防或减缓CKD进展，并推荐使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）作为2型糖尿病患者一线降压药物，若ACEI治疗有禁忌或不能耐受，应考虑血管紧张素受体拮抗剂（ARB）。一项评估降压药物对糖尿病患者益处和风险的系统评价［31］，纳入26项RCT，61 264例基线无肾脏疾病、合并或不合并高血压的糖尿病患者，结果显示，与安慰剂比，ACEI可降低新发微量白蛋白尿或大量白蛋白尿的风险（RR=0.71，95%CI 0.56~0.89），且在合并或不合并高血压的患者中有相似的益处（P=0.74）；与安慰剂比，ARB在预防糖尿病肾病方面缺乏证据，亦需要更多的研究阐明ARB及其他降压药物在预防糖尿病肾病中的作用。

有研究显示，新型药物如SGLT2抑制剂可能预防糖尿病患者发生CKD的风险。一项关于SGLT2抑制剂预防2型糖尿病患者心肾事件的Meta分析［32］（纳入4项RCT和9项队列研究，564 771例2型糖尿病患者）显示，SGLT2抑制剂显著降低三组糖尿病患者（分别为不合并心血管疾病，合并心力衰竭，合并肾脏疾病）的复合肾脏终点风险（即主要不良心血管事件、心血管死亡或心力衰竭入院，及CKD进展），HR分别为0.60（95%CI 0.50~0.73）、0.60（95%CI 0.54~0.67）、0.62（95%CI 0.51~0.75），提示SGLT2抑制剂可能在2型糖尿病患者的CKD一级预防中具有应用前景。亦有研究提示，胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂（GLP-1 receptor agonist，GLP-1RA）对2型糖尿病患者的CKD预防可能具有影响。一项关于GLP-1RA对2型糖尿病患者心血管事件益处和风险的系统评价和Meta分析［33］（纳入8项RCT，60 080例2型糖尿病患者）显示，GLP-1RA能降低14%（HR=0.86，95%CI 0.80~0.93，P<0.000 1）的2型糖尿病患者的主要不良心血管事件，同时可减少21%（HR=0.79，95%CI 0.73~0.87，P<0.000 1）的复合肾脏结局风险（包括大量尿蛋白、血清肌酐加倍或eGFR下降至少40%，肾脏替代治疗或肾脏疾病导致的死亡）。需要指出的是，上述研究纳入的人群主要是合并心血管疾病的群体，这两种降糖药物在CKD（包括糖尿病肾病）高危人群中的一级预防证据仍缺乏，需要后续更多的高质量临床研究进行验证。

CKD高危人群亦应积极管理心血管疾病，对血脂异常、高尿酸血症等代谢性疾病行积极治疗，同时注重调整生活方式，包括规律作息、健康饮食、适当运动、控制体重和戒烟戒酒等，并注意药物的肾毒性作用。一项关于可改变的生活方式因素对CKD一级预防影响的Meta分析［34］（纳入104项观察性研究，2 755 719例非CKD患者）显示，较高的膳食钾和蔬菜摄入量，及身体活动与CKD发生风险降低相关，而较高的盐摄入量、久坐、吸烟等与CKD发生风险显著增加相关。

3. CKD发生风险预测：

风险预测模型可对未来发生CKD的风险程度进行预测，为高危人群设定筛查频率提供重要参考。CKD发生风险预测模型主要基于年龄、性别、体重指数、高血压、糖尿病、血肌酐、血尿素氮、血尿酸等危险因素建立。目前，我国已有针对高危人群的CKD预测模型研究［35, 36, 37, 38, 39］，但存在样本量较小，缺乏高质量的外部验证等局限性；尚无针对我国一般人群的CKD风险预测模型。

一些国外CKD预测模型可用于一般人群，包括Chien临床模型［40］、O′Seaghdha方程［41］、Nelson等［42］开发的5年CKD风险预测公式。Chien临床模型在我国心血管队列人群验证后鉴别度降低，而O′Seaghdha方程未在我国人群中进行外部验证。一项34个国家（包含我国）的队列研究，使用500多万个体数据建立了糖尿病患者与非糖尿病患者的模型，用于预测5年CKD发生风险。该模型在不同人群中显示了高度的鉴别度（糖尿病患者模型C指数=0.85，非糖尿病患者模型C指数=0.80），并经过多样化人群的外部变量校准［42］，此预测模型亦被KDIGO制订的CKD早期识别和干预争议会议共识所推荐［11］。

需注意的是，CKD预测模型存在变异性，如疾病病理生理过程中的生物学变异、临床治疗与伴发疾病的差异，以及与行为环境的交互作用。同时，遗传、种族等因素亦与CKD进展密切相关。因此，应限定模型应用在与开发公式人群特点类似的人群中，如未经外部验证，则不推荐将基于西方人群建立的CKD预测模型直接用于我国人群。未来期待我国高质量的队列研究，建立真正适用于我国人群的CKD预测模型。

四、CKD的管理

（一）CKD治疗主要目标

推荐意见：CKD治疗的主要目标应为延缓CKD进展，减少心血管事件发生及降低死亡风险。推荐将eGFR（2a，B）和尿白蛋白（1a，A）作为反映主要目标的临床观察指标

eGFR是反映肾功能的重要指标［43］，定期监测CKD患者eGFR的下降速度，有助于了解CKD进展，从而调整治疗和管理措施。我国健康人群eGFR每年下降0.5~0.75 ml·min-1·1.73m-2，年均eGFR下降加速与全因死亡和心血管疾病风险增加密切相关［44, 45, 46］。一项关于既往eGFR斜率和当前eGFR水平与ESKD风险的Meta分析［47］（纳入22项队列研究，232 250例CKD患者和847 973例非CKD患者）显示，若CKD患者既往3年的年均eGFR下降速度>3 ml·min-1·1.73m-2，ESKD风险增加1.73倍，非CKD患者中亦发现类似趋势。我国一项关于肾功能与心血管疾病病死率关联的回顾性队列研究［48］（64 732名65岁以上老年人）显示，65岁以上老年人群中，肾功能快速下降（每年eGFR下降速度>5 ml·min-1·1.73m-2）的男性和女性，其心血管死亡风险分别增加2.24倍和1.83倍。因此，临床医生需关注eGFR的变化。一些具有肾脏保护作用的药物（如RAAS抑制剂或SGLT2抑制剂），可影响肾小球内血流动力学，使患者eGFR短期内下降，但长期使用可减缓eGFR下降速度，因此，在初始使用或调整药物剂量期间，需监测eGFR变化，并避免其他影响血流动力学的因素。

尿白蛋白是衡量肾小球毛细血管壁对大分子的渗透性指标，许多肾脏疾病尿蛋白增加早于GFR下降［49］。多项关于UACR与心肾事件的队列研究证实，UACR与不良临床结局相关，如进展至ESKD，发生心血管疾病和死亡等［50, 51, 52, 53］。一项关于尿白蛋白变化作为肾脏疾病进展的替代终点的Meta分析［54］（纳入41项RCT，29 979例CKD患者）显示，积极控制UACR可显著改善CKD患者临床终点事件，当患者基线UACR>30 mg/g时，其干预效果更强（R2=0.72，95%CI 0.05~0.99）。尽管降低尿蛋白水平与延缓肾病进展相关，但采取何种干预措施更为重要。一项来自36个国家853个医疗中心的评估阿利吉仑能否降低心血管和肾脏不良事件风险的RCT ［55］（8 561例2型糖尿病患者）显示，阿利吉仑能降低2型糖尿病患者的UACR，但未证实其对肾脏具有保护作用（HR=1.03，95%CI 0.87~1.23）。另一项来自40个国家评估雷米普利、替米沙坦及其联合用药对糖尿病患者影响的多中心RCT［56］（25 620例55岁以上动脉硬化性血管疾病患者或伴有器官损伤的糖尿病患者）显示，相较于单用替米沙坦或雷米普利，替米沙坦和雷米普利联用可降低55岁以上的动脉硬化性血管疾病患者或伴有器官损伤的糖尿病患者尿白蛋白水平，但却增加主要肾脏终点（开始透析、血肌酐翻倍及死亡）的风险（HR=1.09，95%CI 1.01~1.18）。因此，不推荐ACEI和ARB类药物联合使用，亦不建议与肾素抑制剂合用［57］。

（二）CKD重要危险因素控制目标

1.控制血压

推荐意见：建议非透析CKD患者血压控制在<130/80 mmHg（2a，B），如能耐受，可进一步将收缩压控制在120 mmHg以下；建议老年CKD患者血压控制在<140/80 mmHg以内（2b，B）

根据2017年美国心脏病学会/美国心脏协会制订的高血压指南［58］中血压≥130/80 mmHg，我国非透析CKD患者中高血压的患病率达79.8%［59］。高血压是CKD发生和进展的主要危险因素之一［60］。血压水平与心血管疾病发病风险间亦存在密切的因果关系［61］。一项关于高血压患者收缩压降低目标的Meta分析（纳入42项RCT，144 220例高血压患者）显示，平均收缩压与心血管疾病风险、死亡风险存在线性关系，当收缩压为120~124 mmHg时风险最低［62］。因此，合理的降压治疗对CKD患者有双重获益，既可延缓肾功能进展，又能降低心血管疾病风险。

多年来CKD患者血压控制目标一直存在争议，国内外高血压防治和管理指南针对CKD患者推荐的血压控制目标亦有不同（表4），主要在<140/90 mmHg、<130/80 mmHg或收缩压<120 mmHg之间。不同指南针对不同人群的血压控制目标亦不一致，如2017年中国台湾心脏病学会和中国台湾高血压学会制订的高血压管理指南［63］、2018年中国高血压防治指南［64］均建议，根据尿白蛋白水平确定降血压目标，当尿白蛋白<30 mg/d时，降血压治疗的靶目标为<140/90 mmHg，当尿白蛋白≥30~300 mg/d时，降血压治疗的靶目标为<130/80 mmHg，60岁以上的CKD患者可适当放宽降血压目标。2021年英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）发布的CKD评估与管理指南［65］则根据UACR确定血压控制目标。

目前评估CKD患者最佳血压控制目标的RCT证据有限。美国一项高血压患者收缩压干预试验（RCT，9 361例高血压患者）［69］显示，无糖尿病的CKD和高血压患者，强化降压较标准降压能降低主要心血管事件（HR=0.75，95%CI 0.64~0.89，P<0.001）和全因死亡的风险（HR=0.73，95%CI 0.6~0.9，P=0.003），但对主要肾脏结局无显著影响（HR=0.89，95%CI 0.42~1.87，P=0.76）。一项强化降压与CKD患者全因病死率的Meta分析（纳入18项RCT，15 924例CKD 3~5期患者）［70］显示，强化降压（收缩压<132 mmHg）较标准降压（收缩压<140 mmHg）能降低CKD 3~5期患者14%的全因病死率（OR=0.86，95%CI 0.76~0.97，P=0.01）。另一项关于非糖尿病CKD患者强化血压控制与肾脏疾病进展的Meta分析（纳入9项RCT，8 127例非糖尿病CKD患者）［71］显示，与标准降压（血压<140/90 mmHg）比，强化降压（血压<130/80 mmHg）并未显著改善CKD不合并糖尿病患者的复合肾脏结局（即血肌酐水平加倍，GFR下降50%或ESKD）（RR=0.99，95%CI 0.81~1.21）或全因病死率（RR=0.81，95%CI 0.64~1.02），但非黑人（白人、亚洲人）、尿白蛋白水平较高（>1 g/d）的患者，在强化降压治疗后表现出肾脏疾病进展风险降低的趋势。Tsuchida-Nishiwaki等［72］通过分析日本肾脏结局改良前沿（frontier of renal outcome modifications in Japan，FROM-J）整群随机对照研究中年龄40~74岁的CKD患者的数据（2 100例），旨在评价基线及1年后不同高血压范围的肾脏结局风险，结果显示，肾脏结局风险在基线收缩压为120~129 mmHg组最低，在基线收缩压≥130 mmHg组显著增加（P<0.05），基线舒张压水平与肾脏结局的相关性弱于收缩压，仅舒张压≥90 mmHg组较舒张压 70~79 mmHg组肾脏结局风险显著增加（P<0.05）；基线有尿白蛋白的患者，基线血压<130/80 mmHg组显著降低了肾脏结局风险，无尿白蛋白的患者亦有降低趋势；与基线收缩压<130 mmHg且1年后收缩压<130 mmHg者比，基线收缩压≥130 mmHg且1年后收缩压≥130 mmHg者肾脏结局风险增加了3.1倍，基线收缩压<130 mmHg且1年后收缩压≥130 mmHg者中增加超过80%，基线收缩压≥130 mmHg且1年后收缩压<130 mmHg者中亦有增加，但与基线及1年后收缩压均≥130 mmHg者比，基线收缩压≥130 mmHg且1年后收缩压<130 mmHg者肾脏结局风险降低了42%；舒张压变化对肾脏结局风险无显著影响。该研究提示，将CKD患者的目标血压设定为<130/80 mmHg对预防CKD进展更为可取。

英国一项针对老年CKD患者的大型回顾性队列研究（165 324例CKD 3~4期老年患者）［73］分析CKD 3~4期老年患者（无糖尿病或白蛋白尿）的10年病死率和心血管结局，结果显示，60~69岁患者收缩压<120>150 mmHg与死亡风险增加有关，70岁以上患者收缩压为140~169 mmHg者较收缩压130~140 mmHg者未显著增加死亡和心血管事件风险，但收缩压120~129 mmHg和<120 mmHg与预后更差相关。提示，老年CKD患者的血压管理不同于一般人群，需要在具有代表性的老年患者中开展进一步的前瞻性研究，以确定老年CKD患者的最佳血压目标值。

因此，本指南推荐未接受透析的CKD患者将血压控制在130/80 mmHg以内。对老年CKD患者，建议放宽至<140/80 mmHg。但在临床实践中，仍需结合患者的实际状况（如年龄、合并的危险因素、并发症等）和患者意愿，确定个体化的治疗目标。

2.控制糖化血红蛋白

推荐意见：推荐未接受透析CKD合并糖尿病患者，糖化血红蛋白目标值应个体化。如健康情况良好、无低血糖病史者，糖化血红蛋白<6.5%；如有严重低血糖事件史、预期寿命较短、合并严重大血管或微血管并发症者，糖化血红蛋白<8.0%（1b，A）

糖化血红蛋白是血红蛋白发生非酶糖化的产物，其中珠蛋白β链N端缬氨酸残基与葡萄糖发生非酶糖化形成的Amadori产物称为糖化血红蛋白，是糖尿病患者血糖评估的金标准，对糖尿病的病情评定和预后评估具有重要意义。针对糖尿病合并CKD患者，控制糖化血红蛋白水平具有重大意义。2020年KDIGO制订的CKD患者糖尿病管理临床实践指南［74］和2021年CKD 3~5期非透析中西医结合诊疗专家共识［75］均建议，未接受透析的CKD合并糖尿病患者，糖化血红蛋白目标值应个体化，如健康情况良好、无低血糖病史者，糖化血红蛋白<6.5%；如有严重低血糖事件史、预期寿命较短、合并严重大血管或微血管并发症者，糖化血红蛋白<8.0%。

一项系统评价［76］（纳入11项RCT，29 141例糖尿病患者）评估强化血糖控制和标准血糖控制对预防肾脏疾病的作用，结果显示，相较于标准血糖控制，强化血糖控制（糖化血红蛋白<7.0%）降低了非致死性心肌梗死（RR=0.82，95%CI 0.67~0.99）和微量白蛋白尿进展（RR=0.59，95%CI 0.38~0.93）的风险。美国和加拿大联合开展的RCT［77］分析了10 251例2型糖尿病患者的糖尿病视网膜病变进展率，结果显示，相较于标准血糖控制（糖化血红蛋白目标值7.0%~7.9%），强化血糖控制（糖化血红蛋白目标值<6.0%）患者糖尿病视网膜病变进展率为7.3%，而标准血糖控制为10.4%（OR=0.67；95%CI 0.51~0.87；P=0.003）。英国一项RCT［78］分析了3 867例2型糖尿病患者强化血糖控制（糖化血红蛋白为7.0%）和常规血糖控制（糖化血红蛋白为7.9%），结果显示，与常规血糖控制组比，强化血糖控制组的糖尿病相关终点（包括猝死、高血糖或低血糖死亡、心肌梗死、心绞痛、心力衰竭、卒中、肾衰竭、截肢、视网膜病变、失明等）降低了12%（95%CI 1%~21%，P=0.029），任何糖尿病相关死亡降低10%（95%CI -11%~27%，P=0.34），全因病死率降低6%（95%CI -10%~20%，P=0.44）。

3.控制血脂

推荐意见：建议未接受透析的CKD合并高脂血症患者血脂控制目标为：高危人群低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）<1.8 mmol/L，极高危人群LDL-C<1.4 mmol/L（2b，B）

脂代谢异常在CKD患者中较为常见，可诱发和加剧肾损伤，促进肾小球硬化［79］。CKD患者合并高脂血症增加了CKD进展和心血管疾病发生的风险。2019年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化协会制订的血脂异常管理指南［80］和2021年欧洲心脏病学会制订的心血管预防指南［81］，对CKD患者血脂控制目标均推荐，高危人群LDL-C<1.8 mmol/L，极高危人群LDL-C<1.4 mmol/L。

LDL-C持续降低与动脉粥样硬化性冠状动脉疾病风险降低相关。2017年欧洲动脉粥样硬化学会制订的低密度脂蛋白导致动脉粥样硬化性心血管疾病共识声明［82］，通过评估大量证据发现，高LDL-C可以导致动脉粥样硬化性心血管疾病。一项Meta分析［83］（纳入26项RCT，170 000名参与者）评估了他汀类药物强化控制LDL-C的有效性和安全性，结果显示，LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件降低22%（RR=0.78，95%CI 0.76~0.80，P<0.000 1），全因病死率降低10%（RR=0.90，95%CI 0.87~0.93，P<0.000 1）。韩国一项针对LDL-C与CKD患者心血管不良结局风险的队列研究（1 886例CKD患者）显示［84］，相较于LDL-C<1.8 mmol/L组，LDL-C 1.8~2.6 mmol/L组、LDL-C 2.6~3.3 mmol/L组、LDL-C≥3.3 mmol/L组的心血管不良结局风险均显著升高［HR值分别为2.06（95%CI 1.14~3.73）、2.79（95%CI 1.18~6.58）、4.10（95%CI 1.17~14.3）］。LDL-C<1.8 mmol/L组心血管不良结局风险最低。

（三）CKD的治疗

改变生活方式是控制CKD进展的基石，应贯穿于疾病管理的始终。针对CKD早期患者，明确病因对判断预后和选择治疗方案至关重要。同时，CKD综合管理应强调延缓疾病进展和降低心血管事件风险，包括采用循证证据充分的药物进行干预，如早期酌情使用ACEI/ARB和SGLT2抑制剂等。在此基础上，应积极防治CKD相关合并症，特别是高血压、糖尿病和心血管疾病等，并及时监测相关指标的变化，同时亦需关注CKD并发症如肾性贫血、CKD矿物质和骨异常、电解质紊乱和代谢性酸中毒等的预防与处理。

对CKD G1期~G3期患者，重点在于早诊断、早治疗，特别是针对病因及影响疾病进展的危险因素进行积极干预和管理；对CKD G4期~G5期患者，由于其肾功能损伤严重，应积极控制并发症，并在综合管理的基础上，对未来启动肾脏替代治疗的方式和时机进行合理化的评估。CKD患者应避免使用肾毒性药物，如氨基糖苷类抗生素、两性霉素B、非甾体抗炎药和造影剂等［85］。若因疾病需要无法停用的相关药物，需合理权衡风险获益，必要时行多学科讨论，选择合理的用药方案，使患者获益最大化。CKD患者的治疗路径见图1。

图1 非透析的慢性肾脏病（CKD）控制策略和治疗路径（a需要肾科专业医师进行诊断；b适用人群及证据等级见“钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂”内容；c适用人群及证据等级见“血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂”内容；d适用人群及证据等级见盐皮质激素受体拮抗剂”内容）

（四）CKD患者生活方式的改变

1.运动建议

推荐意见：推荐CKD患者进行合理、适度、规律的运动，以改善预后及延缓CKD进展（1a，A）

随着肾功能下降，CKD患者的心肺功能减低及肌肉萎缩等逐渐严重，对患者预后及其生活质量产生了较大影响［86］。规律运动可改善CKD患者的机体功能、肌肉强度和健康相关的生活质量，减轻机体炎症状态，延缓肾功能进展［87］。2019年我国成人慢性肾脏病患者运动康复的专家共识［88］指出，CKD患者是心血管疾病的高危人群，在进行中、高强度运动（最大摄氧量≥50%）前，应在专业医护人员的监督下进行运动负荷试验，以制定个体化有氧运动方案。在此基础上，CKD患者可对运动类型、时间、强度和频率进行调整。

一项系统评价［87］（纳入16项RCT和22项观察性研究）评估了运动对CKD患者身体功能、心血管结局和生活质量的影响，结果显示，与无运动组比，运动训练（有氧训练、抗阻训练和呼吸训练）组对CKD和ESKD患者的身体功能、肌肉萎缩、抑郁及生活质量等方面均有积极的影响。一项系统评价［89］（纳入45项RCT，1 863例CKD患者）评估了定期运动对CKD患者和肾移植患者的影响，结果显示，与无监督的运动训练比，有监督的运动干预降低了静息时的舒张压（MD=2.32 mmHg，95%CI 0.59 mmHg~4.05 mmHg；P=0.000 2）和收缩压（MD=6.08 mmHg，95%CI 2.15 mmHg~10.12 mmHg；P=0.002）。一项系统评价与Meta分析［90］（纳入24项RCT，997例血液透析患者）评估了运动对血液透析患者疗效的影响，结果显示，与无运动组比，运动组显著提高患者尿素清除指数（SMD=0.27，95%CI 0.01~0.53）、峰值耗氧量（SMD=0.53，95%CI 0.30~0.76）和身体活动能力（包括6分钟步行距离和60秒坐站测试）（SMD=0.30，95%CI 0.04~0.55）。

2.低钠饮食

推荐意见：限制CKD患者的钠摄入量（1a，A），并应低于2.3 g/d（5，D）

钠离子是影响机体容量平衡的重要因素。CKD患者可能因钠摄入过多和/或排泄不足，影响机体RAAS功能，导致容量失衡。2020年KDOQI制订的CKD营养临床实践指南［91］建议，推荐各期CKD患者钠摄入量应低于2.3 g/d，针对CKD 3~5期患者或肾移植后患者，钠摄入量应限制在<100 mmol/d（<2.3 g/d），以降低血压和改善容量负荷；针对CKD 3~5期患者，限制钠摄入的同时，可协同药物干预减少尿蛋白。

一项系统评价和Meta分析［92］（纳入33项研究，101 077例CKD患者）评估了低盐饮食对CKD结局的影响，结果显示，低盐饮食使肾脏复合结局事件减少了28%（RR=0.72，95%CI 0.58~0.89），但在降低尿蛋白（SMD=-0.71，95%CI -1.66~0.24）、eGFR（MD=1.16，95%CI -2.02~4.33）、全因病死率（RR=0.92，95%CI 0.58~1.46）、减少心血管事件（RR=1.01，95%CI 0.46~2.22）方面无显著变化。一项Cochrane系统评价［93］（纳入21项RCT，1 197例CKD患者）评估了改变膳食盐摄入对CKD患者的益处与危害，结果显示，平均减盐4.2 g/d，收缩压/舒张压降低6.91/3.91 mmHg（95%CI -8.82 mmHg~-4.99 mmHg；95%CI -4.80 mmHg~-3.02 mmHg），蛋白尿减少36%（95%CI 26%~44%）；低盐摄入减少CKD早期细胞外液-0.87 L（95%CI -1.17 L~-0.58 L）。

3.蛋白质摄入

推荐意见：推荐不论是否合并糖尿病，CKD 1~2期患者均应避免高蛋白饮食，蛋白质摄入量0.8~1.0 g·kg-1·d-1；CKD 3~5期代谢稳定的非透析患者，限制饮食中蛋白质摄入，以降低发生ESKD和死亡风险；适量增加植物蛋白摄入比例（1a，A）

蛋白质是一种含氮物质，食物中的蛋白质经人体消化、吸收、代谢后产生氮质代谢产物，经肾脏排泄。蛋白质摄入越多，随尿排出的氮越多，肾脏的负担越重。对肾脏受损的CKD患者，蛋白质摄入过多会增加肾脏负担，减少蛋白质摄入是减轻肾脏负担的重要措施。2021年KDIGO制订的未接受透析的CKD患者血压管理指南［94］和2020年KDOQI制订的CKD营养临床实践指南［91］均建议，CKD患者限制饮食中蛋白质摄入，以降低ESKD和死亡风险，改善患者生活质量。

一项系统评价和Meta分析［95］（纳入19项RCT，2 492例CKD患者）评估了限制蛋白质摄入对CKD的影响，结果显示，低蛋白饮食可降低肾衰竭（OR=0.59，95%CI 0.41~0.85）、ESKD（OR=0.64，95%CI 0.43~0.96）的风险。低蛋白饮食亦降低血清磷浓度（MD=-0.37 mmol/L，95%CI -0.5 mmol/L~-0.24 mmol/L）和体重指数（MD=-0.61 kg/m2，95%CI -1.05 kg/m2~-0.17 kg/m2）。一项系统评价［96］（纳入16项RCT）评估了通过低蛋白饮食对CKD患者进行保守管理是否安全有效，结果显示，与高蛋白饮食组（每天>0.8 g/kg）比，低蛋白饮食组（每天<0.8 g/kg）进展为ESKD的风险降低了4%（RD=-0.04，95%CI -0.07~-0.02），全因死亡风险降低1%（RD=-0.01，95%CI -0.04~0.02）。

4.戒烟管理

推荐意见：建议CKD患者戒烟，以减少蛋白尿并延缓进展至ESKD（2a，B）

吸烟与一系列临床肾脏疾病有关，可以使内皮细胞功能障碍、促炎症、氧化应激、肾小球硬化和肾小管萎缩［97, 98］。长期吸烟者通常出现蛋白尿和肾功能不全。因此针对CKD患者，戒烟治疗应纳入肾内科的常规治疗。一项Meta分析［34］（纳入104项队列研究，2 755 719例非CKD参与者）评估了可改变的生活方式因素与CKD发病率的关联，结果显示，相较于从不吸烟者，吸烟者的白蛋白尿（OR=1.67，95%CI 1.23~2.26）和需要肾脏替代治疗（OR=1.59，95%CI 1.30~1.94）的风险更高。一项系统评价和Meta分析［99］（纳入15篇队列研究，65 064例新发CKD患者）评估了吸烟对一般人群中新发CKD的影响，结果显示，相较于不吸烟者，吸烟者发生CKD的风险增高（SRR=1.27，95%CI 1.19~1.35）；分层分析显示，男性（SRR=1.28，95%CI 1.13~1.44）和女性（SRR=1.35，95%CI 1.16~1.58）中吸烟与CKD相关，吸烟是CKD的独立危险因素。

（五）CKD的药物治疗

1. ACEI/ARB

推荐意见：对未接受透析的CKD合并严重蛋白尿（G1期~G4期，A3）患者，无论是否合并高血压或糖尿病，推荐使用ACEI或ARB（1c，A）

推荐意见：对未接受透析的CKD合并中度蛋白尿（G1期~G4期，A2）患者，合并糖尿病时，无论是否有高血压，推荐使用ACEI或ARB（1c，A）

推荐意见：对未接受透析的CKD合并中度蛋白尿（G1期~G4期，A2）患者，合并高血压时，推荐考虑使用ACEI或ARB（1b，A）

推荐意见：对无蛋白尿的CKD合并高血压患者，建议考虑使用ACEI或ARB（1b，A）

推荐意见：不推荐ACEI和ARB联合治疗CKD（1b，A）

ACEI可阻断血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，Ang Ⅱ）转化，从而减少系统和肾脏局部产生AngⅡ。ARB可直接阻断AngⅡ1型受体。两者均通过阻断AngⅡ形成，发挥降压和靶器官保护的作用。目前认为，ACEI/ARB对CKD的肾脏保护机制包括，降低系统血压、扩张出球小动脉、改善肾小球滤过膜通透性、拮抗炎症效应等。2021年KDIGO制订的CKD血压管理临床实践指南［68］推荐，高血压、CKD合并严重蛋白尿（G1期~G4期，A3）或中度蛋白尿（G1期~G4期，A2）但无糖尿病的患者，使用ACEI或ARB。2015年欧洲糖尿病合并CKD 3b期及以上（eGFR<45 ml·min-1·1.73m-2）患者的临床实践指南［100］提出，无足够证据支持ARB在CKD 3b期以上（eGFR<45 ml·min-1·1.73m-2或透析）及有心血管方面适应证（心力衰竭、缺血性心脏病）的糖尿病且对ACEI不耐受的患者使用，同时亦不推荐联用ACEI和ARB治疗CKD。常用ACEI/ARB类药物的剂量见表5。

针对ACEI或ARB治疗有A3水平白蛋白尿且未接受透析的CKD患者（无论是否合并高血压或糖尿病），一项Meta分析［101］（纳入11项RCT，1 860例非糖尿病CKD患者）比较了抗高血压方案联合或不联合ACEI在非糖尿病肾病患者中的疗效，结果显示，在调整血压和降尿蛋白后，ACEI仍然有益（RR=0.67，95%CI 0.53~0.84）。一项Meta分析［102］（纳入11项RCT，1 860例非糖尿病肾病患者）探究了ACEI治疗非糖尿病肾病的效果，结果显示，与对照组比，ACEI组ESKD发生风险（7.4% 比 11.6%，P=0.002）、基线血肌酐翻倍或ESKD复合终点（13.2% 比 20.5%，P=0.001）及ESKD与死亡的复合终点方面均显著降低。两项全球多中心RCT研究［103, 104］探究了ARB对合并糖尿病的肾病患者的预后，结果显示，与安慰剂或钙通道阻滞剂（CCB）比，ARB可降低糖尿病合并严重蛋白尿患者发生肾脏事件的风险（ARR=0.81，95%CI 0.67~0.99，P=0.03）。多项ACEI治疗CKD的RCT研究［105, 106, 107］显示，CKD合并严重蛋白尿且不合并糖尿病的患者，ACEI或ARB可降低肾衰竭和心血管事件风险，无论是否合并高血压。

针对ACEI或ARB治疗CKD有A2水平蛋白尿合并糖尿病的患者（无论是否合并高血压）方面，一项全球多中心评估雷米普利治疗2型糖尿病的疗效的RCT ［108］（3 577例糖尿病患者）显示，相较于安慰剂组，雷米普利组可使糖尿病合并中度白蛋白尿患者获得心血管获益（RR=0.69，95%CI 0.51~0.94）。然而，针对CKD有A2水平蛋白尿合并高血压、无糖尿病、且未接受透析的患者，ACEI或ARB相关研究证据有限，缺乏高质量证据评估其肾脏结局。基于两项RCT的亚组分析（评估雷米普利是否可以降低糖尿病患者心血管和肾脏不良事件风险，3 577例糖尿病患者）显示［109］，在白蛋白尿中度升高和基线eGFR降低的亚组中，对心血管的益处雷米普利优于安慰剂（RR=0.25，95%CI 0.12~0.36，P=0.000 4），且与血压无关；研究期间很少有患者出现肾衰竭。一项美国和加拿大的评估ACEI对心肾不良结局的RCT［110］（8 290例稳定的冠状动脉疾病患者）亦显示，ACEI组中CKD患者心血管事件减少（HR=0.73，95%CI 0.54~1.00，P=0.05）。

针对无蛋白尿的CKD合并高血压患者，虽然目前尚无证据显示ACEI或ARB对延缓此类患者的CKD进展有明确作用，但从心血管保护角度出发，仍有一定的临床价值［68］。一项基于两项RCT评估ACEI是否可以降低心血管不良事件风险的亚组分析显示［109］，与安慰剂比，3 394例CKD无蛋白尿或白蛋白尿轻度增加（约1/3患有糖尿病）的患者，口服ACEI显著降低20%全因死亡风险（HR=0.80，95%CI 0.67~0.96），26%心肌梗死风险（HR=0.74，95%CI 0.61~0.91），31%卒中发生率（HR=0.69，95%CI 0.49~0.90）。

尽管ACEI与ARB联合使用能在短期内降低尿蛋白和血压，但会增加高钾血症和AKI的发生风险。美国一项评估ACEI与ARB联合使用对肾功能进展疗效和安全性的RCT（1 448例糖尿病肾病患者）显示［111］，替米沙坦联合赖诺普利与单用替米沙坦的主要终点事件发生率，差异无统计学意义（HR=0.88，95%CI 0.70~1.12，P=0.30），但联合用药组高钾血症（每100人年6.3 比每100人年2.6，P<0.001）和AKI的发生（每100人年12.2 比每100人年6.7，P<0.001）风险增加。一项全球多中心RCT［56］（25 620 例患有动脉粥样硬化性血管疾病或糖尿病合并终末器官损伤的患者）对比了单用雷米普利、替米沙坦和两药联用对肾脏结局的影响，结果显示，替米沙坦和雷米普利的复合主要结局事件（包括透析、血肌酐翻倍和死亡）数量相似（HR=1.00，95%CI 0.92~1.09），但在联合治疗中有所增加（HR=1.09，95%CI 1.01~1.18，P=0.037）；对是否需要透析或血肌酐翻倍的次要结局，替米沙坦和雷米普利（HR=1.09，95%CI 0.89~1.34）差异无统计学意义，但在联合治疗时更常见（HR=1.24，95%CI 1.01~1.51，P=0.038）。联合用药可能增加低血压、晕厥、高钾血症和肾脏相关不良反应。综上，基于现有证据，不推荐在CKD患者中联合使用ACEI和ARB。

2. SGLT2抑制剂

推荐意见：推荐CKD合并或不合并糖尿病患者使用SGLT2抑制剂治疗（1a，A）

推荐意见：推荐CKD合并慢性症状性心力衰竭患者（不考虑射血分数）使用SGLT2抑制剂治疗（1a，A）

推荐意见：建议SGLT2抑制剂用于延缓肾病进展或降低心力衰竭风险时，可持续应用至患者进入透析或接受肾移植前（4，C）

SGLT2抑制剂是一类新型降糖药物，通过阻断肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，促进尿液排出多余的葡萄糖。目前认为，SGLT2抑制剂对CKD的肾脏保护机制主要包括，修复“管球反馈”降低肾小球内压，降低血压，恢复内皮糖萼完整性，减少肾小管负荷，改善局部缺氧及细胞自噬增加等多个方面［112］。近年来大量研究证实，SGLT2抑制剂可有效延缓CKD进展并降低患者心血管风险，促使这类药物成为该领域的一个新的选择。

SGLT2抑制剂治疗CKD合并糖尿病，一项系统评价和Meta分析［113］（纳入4项RCT，38 723例2型糖尿病患者）评估了SGLT2抑制剂对2型糖尿病患者主要肾脏结局的影响，结果显示，SGLT2抑制剂能显著降低透析、肾移植或肾病所致死亡的风险（RR=0.67，95%CI 0.52~0.86，P=0.001 9）；SGLT2抑制剂亦可降低ESKD（RR=0.65，95%CI 0.53~0.81，P<0.000 1）和AKI（RR=0.75，95%CI 0.66~0.85，P<0.000 1）的发生风险。

达格列净预防CKD不良后果（DAPA-CKD研究，21个国家386个中心的RCT，4 304例CKD患者）的研究［114］，是首个在合并或未合并2型糖尿病的CKD患者的RCT，结果显示，达格列净可降低主要终点（包括eGFR下降≥50%，进展至ESKD，肾性或心血管死亡）风险39%、肾脏特异性复合终点（包括eGFR下降≥50%，进展至ESKD，肾性死亡）风险44%，降低心血管死亡或因心力衰竭入院复合终点风险29%，显著降低全因死亡风险31%。

SGLT2抑制剂治疗CKD不合并糖尿病，一项SGLT2抑制剂治疗不合并糖尿病的CKD患者疗效的Meta分析［115］（纳入8项RCT，5 233例非糖尿病患者）显示，与未接受治疗的非糖尿病患者相比，接受SGLT2抑制剂治疗的非糖尿病患者，心力衰竭患者的心血管死亡和心力衰竭住院的相对风险降低20%（RR=0.78，P<0.001）；同时，使用SGLT2抑制剂治疗可改善多种代谢指标，与未使用SGLT2抑制剂的患者比，使用SGLT2抑制剂的患者体重下降1.21 kg（P<0.001），体重指数下降0.47 kg/m2（P<0.001），收缩压下降1.90 mmHg（P=0.04），空腹血糖下降0.38 mmol/L（P=0.05）。

SGLT2抑制剂治疗CKD合并慢性症状性心力衰竭，一项SGLT2抑制剂治疗CKD合并慢性症状性心力衰竭疗效的Meta分析［116］（纳入10项RCT，71 553例糖尿病或非糖尿病患者）显示，无论是否合并糖尿病，与安慰剂比，SGLT2抑制剂可降低心力衰竭住院或心血管死亡的复合结局（RR=0.76，95%CI 0.73~0.81，P<0.01）及肾脏结局风险（RR=0.68，95%CI 0.60~0.77，P<0.01），SGLT2抑制剂能降低主要不良心血管事件发生率、心力衰竭住院率、心血管病死率、全因病死率、心肌梗死等严重不良事件（P<0.05）。一项Meta分析［117］（纳入3项RCT，5 871例非糖尿病患者）探究了SGLT2抑制剂在不合并糖尿病的心力衰竭或CKD患者的疗效，结果显示，与安慰剂比，SGLT2抑制剂显著减少心力衰竭住院风险（RR=0.70，95%CI 0.59~0.83）和肾脏特异性复合结局（包括eGFR下降≥50%，进展至ESKD，肾性死亡）风险（RR=0.55，95%CI 0.40~0.75），且未增加骨折、截肢、心血管死亡等的风险。

SGLT2抑制剂治疗CKD的用法用量，恩格列净治疗CKD（EMPA-KIDNEY研究）研究显示，eGFR≥20 ml·min-1·1.73m-2时启动SGLT2抑制剂治疗安全且有益［114，118, 119］。但在起始使用SGLT2抑制剂时，应先评估eGFR，若eGFR≥20 ml·min-1·1.73m-2，可直接使用，不建议起始应用于eGFR<20 ml·min-1·1.73m-2患者，但如果患者在使用SGLT2抑制剂期间eGFR下降至20 ml·min-1·1.73m-2以下，且可以耐受，则可以继续使用至透析前或肾移植前。CKD患者应用SGLT2抑制剂时，建议患者注意个人卫生，多喝水，以降低感染和容量不足的风险。

3.盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）

推荐意见：糖尿病合并蛋白尿的CKD患者，在已使用最大耐受剂量ACEI/ARB和（或）SGLT2抑制剂治疗时，可酌情加用MRA（1a，A），但需充分评估高钾血症、AKI和男性乳房发育症风险（1c，A）

推荐意见：选择MRA时，建议优先考虑非甾体类MRA用于治疗糖尿病合并蛋白尿的CKD患者（1a，B）

MRA为结构与醛固酮相似的药物，是醛固酮的竞争性抑制剂。目前认为，MRA对CKD的肾脏保护机制是通过拮抗盐皮质激素及其受体以减少盐皮质激素受体过度激活带来的氧化应激、炎症反应及促纤维化等效应，进而起到保护肾脏作用［120］。

在单个肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）阻断剂的基础上加用螺内酯或依普利酮，一项Meta分析［121］（纳入18项RCT，1 786例糖尿病肾病患者）评估了在ACEI和/或ARB基础上加用MRA治疗糖尿病肾病患者的疗效，结果显示，与在ACEI/ARB基础上加用螺内酯或依普利酮比，单独使用ACEI/ARB可更好地降低尿白蛋白排泄率（MD=-69.38 mg/24h，95%CI -103.53 mg/24h~-35.22 mg/24h，P<0.000 1）和UACR（MD=-215.74 mg/g，95%CI -409.22 mg/g~-22.26 mg/g，P=0.03）；但加入螺内酯或依普利酮后，高钾血症的发生风险显著增加（RR=3.74，95%CI 2.30~6.09，P<0.000 1）。另一项Cochrane系统评价［122］（纳入44项研究，5 745例CKD患者）评估了醛固酮拮抗剂，包括选择性（依普利酮）、非选择性（螺内酯或坎利酮）或非甾体MRA（非奈利酮）对成人CKD伴蛋白尿（肾病和非肾病）的影响，结果显示，在ACEI/ARB基础上加用MRA，可降低CKD患者尿蛋白（SMD=-0.51，95%CI -0.82~-0.20）和收缩压（MD=-4.98 mmHg，95%CI -8.22 mmHg~-1.75 mmHg）；但对肾衰竭（RR=3.00，95%CI 0.33~27.65）、主要心血管事件（RR=0.95，95%CI 0.26~3.56）和病死率（RR=0.58，95%CI 0.10~3.50）的影响尚不确定，使用醛固酮拮抗剂与ACEI或ARB联合治疗可能会增加高钾血症（RR=2.17，95%CI 1.47~3.22）、AKI（RR=2.04，95%CI 1.05~3.97）和男性乳房发育症的风险（RR=5.14，95%CI 1.14~23.23）。

第三代MRA非奈利酮，美国糖尿病学会2022年发表的慢性肾脏病风险管理：糖尿病的标准治疗［123］推荐，对心血管事件或CKD进展风险增加，或不能使用SGLT2抑制剂的CKD患者，建议使用非奈利酮以减少CKD进展和心血管事件的发生。一项个体病数据的Meta分析［124］，对两项非奈利酮治疗CKD合并2型糖尿病患者的有效性和安全性的Ⅲ期、多中心、双盲RCT进行合并分析（13 171例CKD合并2型糖尿病患者），结果显示，825例（12.7%）接受非奈利酮治疗的患者和939例（14.4%）接受安慰剂治疗的患者，出现了复合心血管结局（即心血管死亡时间、非致命性心肌梗死、非致命性卒中或因心力衰竭住院）（HR=0.86，95%CI 0.78~0.95；P=0.001 8）；360例（5.5%）接受非奈利酮治疗的患者和465例（7.1%）接受安慰剂治疗的患者，出现了复合肾脏结局（即首次出现肾衰竭时间、≥4周内eGFR从基线持续下降≥57%，或肾性死亡）（HR=0.77，95%CI 0.67~0.88，P=0.000 2）。治疗组间的总体安全性大体相似。与安慰剂组比，非奈利酮组患者发生高钾血症导致永久性停药的频率更高。提示，在CKD合并2型糖尿病患者中，非奈利酮可降低临床心血管结局和肾脏疾病进展风险。一项卡格列净对糖尿病伴确诊肾病肾脏事件临床评估（CREDENCE）研究（4 401例CKD患者）和非奈利酮在糖尿病肾病中减缓肾衰竭和疾病进展（FIDELIO-DKD）研究（4 619例CKD患者）的事后分析显示［125］，在CKD、2型糖尿病及高白蛋白尿患者中，非奈利酮和卡格列净在降低心肾事件发生风险方面具有相似的效果。

4. CKD合并高血压的药物治疗

推荐意见：推荐ACEI/ARB作为CKD合并高血压患者降压治疗的首选药物，可单独或联合其他降压药物使用（1a，A），不推荐ACEI与ARB联合应用（1a，A）。治疗期间应定期检测尿蛋白、血肌酐和血钾

近五年，多部国内外肾脏病领域的指南推荐，ACEI或ARB作为CKD患者的首选降压药。2022年中国高血压肾病诊疗共识［126］指出，高血压肾病的首选降压药为ACEI或ARB，但不建议ACEI联合ARB使用；同时亦指出，高血压肾病的降压药治疗须根据尿蛋白、肾功能、靶器官损害及并发症，制定个体化治疗方案，并推荐不同类型的CKD患者可使用不同的降压药物，如醛固酮受体拮抗剂、利尿剂、CCB、β受体阻滞剂等。2021年KDIGO制订的血压管理指南［68］建议，对CKD合并高血压，严重/中度蛋白尿且伴/不伴糖尿病的患者，建议起始使用ACEI/ARB。2020年英国国家卫生与临床优化研究所制订的CKD评估与管理指南［65］提出，ACEI和ARB可用于CKD合并高血压的治疗。2018年欧洲心脏病学会和欧洲高血压学会制订的高血压指南［66］指出，相较于其他高血压药物，建议将ACEI/ARB作为首选治疗，同时亦建议，ACEI/ARB联合CCB或利尿剂作为CKD合并高血压患者的初始治疗，但不建议联合使用ACEI和ARB。2017年美国心脏病学会和美国心脏协会制订的高血压管理指南建议［58］，对合并高血压的CKD患者，应首先ACEI治疗，其次是ARB治疗。

一项评估ACEI或ARB对CKD患者肾脏和心血管结局的网状Meta分析（纳入119项RCT，64 768例CKD患者）显示［127］，ACEI或ARB治疗CKD患者，均降低了肾脏不良事件（包括血肌酐翻倍，eGFR下降50%，或ESKD）（OR=0.65，95%CI 0.51~0.80；OR=0.75，95%CI 0.54~0.97）、心血管事件（包括致命性或非致命性心肌梗死，卒中，心力衰竭，心血管死亡）的发生率（OR=0.82，95%CI 0.71~0.92；OR=0.76，95%CI 0.62~0.89）；在安全性方面，ACEI和ARB均增加了高钾血症的概率（OR=2.16，95%CI 1.24~3.68；OR=1.89，95%CI 1.02~3.03），同时ACEI亦增加了咳嗽的概率（OR=6.39，95%CI 2.31~15.49），但并未发现上述两种药物与低血压和水肿的发生率具有显著相关性。一项ACRI、ARB和CCB对治疗CKD患者肾脏和心血管结局的网状Meta分析（纳入44项RCT，42 319例非透析CKD患者）显示［128］，在降低肾脏事件发生率，ACEI单药是最佳选择（曲线下面积为0.933），其次是ACEI联合ARB（曲线下面积为0.696）、利尿剂（曲线下面积为0.614）、ARB（曲线下面积为0.563）；在降低心血管事件发生率，ACEI单药是最佳选择（曲线下面积为0.772），其次是CCB（曲线下面积为0.752）、利尿剂（曲线下面积为0.662）、β受体阻滞剂（曲线下面积为0.624）、ARB（曲线下面积为0.477）、ACEI和ARB联合治疗（曲线下面积为0.471）；在降低心血管病死率，ACEI和β受体阻滞剂是较为有效的治疗方案（曲线下面积为0.860）；在全因病死率上，ACEI是最有效（曲线下面积为0.941）。安全性方面，相较于单独使用ARB、ACEI或CCB，ACEI和ARB联合治疗增加高钾血症概率4.8~24.5倍。与ACEI比，CCB降低了咳嗽概率（OR=0.61，95%CI 0.06~0.38）；相较于安慰剂，ACEI发生低血压的风险增加（OR=1.79，95%CI 1.05~3.04），但ACEI导致水肿的风险显著低于CCB（OR=0.16，95%CI 0.06~0.38）。

5. CKD合并糖尿病的药物治疗

推荐意见：推荐二甲双胍（2a，B）和SGLT2抑制剂（1a，A）作为治疗CKD合并糖尿病的一线降糖药物，必要时联合其他降糖药物使用

推荐意见：建议二甲双胍用于eGFR≥30 ml·min-1·1.73m-2的CKD合并2型糖尿病患者（2a，B）

推荐意见：推荐SGLT2抑制剂用于eGFR≥25 ml·min-1·1.73m-2的CKD合并2型糖尿病患者（1a，A）

推荐意见：当CKD合并2型糖尿病患者使用二甲双胍和SGLT2抑制剂后血糖仍未达标，或不能使用上述药物时，推荐使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）（1a，A）

二甲双胍可降低肝糖原异生作用，减少小肠吸收葡萄糖，并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用从而改善胰岛素的敏感性。近五年，多部国内外肾脏病领域的指南推荐，二甲双胍和SGLT2抑制剂作为糖尿病合并CKD患者的一线降糖药物。2021年英国国家卫生与临床优化研究所制订的CKD评估与管理指南［65］推荐，SGLT2抑制剂用于2型糖尿病合并CKD患者。2021年中国糖尿病肾脏病防治指南建议［129］，二甲双胍是糖尿病肾病患者控制血糖的首选药物和基础用药，必要时可联合其他降糖药物进行治疗。2020年KDIGO制订的CKD患者糖尿病管理临床实践指南推荐［74］，2型糖尿病合并CKD患者在生活方式干预的基础上，对eGFR≥30 ml·min-1·1.73m-2的患者可以从二甲双胍和SGLT2抑制剂治疗中获益；若患者不能使用上述药物或上述药物未能使患者血糖达标，推荐长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）。需注意的是，使用口服降糖药物的2型糖尿病患者应根据eGFR调整降糖药物的剂量。临床常用降糖药物可参考糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南［130］，该指南对包括双胍类、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类（thiazolidinediones）、二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase，DPP-4）抑制剂、GLP-1RA、SGLT2抑制剂及胰岛素等各类药物的使用均有相应介绍。

二甲双胍治疗CKD合并糖尿病，一项分析二甲双胍治疗CKD合并糖尿病疗效的系统评价（纳入17项观察性研究，259 638例CKD合并糖尿病患者）显示［131］，在全因病死率，服用二甲双胍的CKD合并糖尿病患者在随访期间死亡的相对概率较未服用二甲双胍者低22%（HR=0.78，95%CI 0.63~0.96）；在主要心血管不良事件，与非二甲双胍类药物比，eGFR>30 ml·min-1·1.73m-2患者使用二甲双胍未见显著的心血管不良事件（HR=1，95%CI 0.83~1.19）。一项来自24个国家的评估二甲双胍对CKD合并糖尿病患者心血管事件的RCT（4 038例CKD合并糖尿病患者）显示［132］，相较于未使用二甲双胍者，使用二甲双胍的CKD合并糖尿病患者的全因病死率（HR=0.49，95%CI 0.36~0.69）、心血管复合事件（包括心力衰竭、心肌梗死、卒中或心肌缺血住院、死亡）（HR=0.67，95%CI 0.51~0.88）、肾脏复合终点（包括ESKD或死亡）风险（HR=0.77，95%CI 0.61~0.98）较低；服用二甲双胍的患者中，2例（0.3%）出现乳酸性酸中毒。

SGLT2抑制剂治疗CKD合并糖尿病，一项SGLT2抑制剂治疗CKD合并糖尿病疗效和安全性的系统评价（纳入8项RCT，26 106例CKD合并糖尿病患者）显示［133］，SGLT2抑制剂与心血管复合事件（包括心肌梗死、卒中和心血管死亡）（HR=0.83，95%CI 0.75~0.93）、肾脏复合终点（包括肾功能恶化、ESKD或因肾脏或心血管原因死亡）（HR=0.66，95%CI 0.58~0.75）、全因死亡（HR=0.86，95%CI 0.77~0.96）风险降低有关；安全性，SGLT2抑制剂与男性真菌感染（RR=3.89，95%CI 1.42~10.62）、女性真菌感染（RR=2.50，95%CI 1.32~4.72）的风险具有较高的相关性。一项评估SGLT2抑制剂和GLP-1RA在不同心血管和肾脏风险的2型糖尿病患者中作用的网状Meta分析（纳入764项RCT，421 346例2型糖尿病患者）显示［134］，SGLT2抑制剂降低了全因病死率（OR=0.85，95%CI 0.79~0.92）、心血管病死率（OR=0.84，95%CI 0.76~0.92）、非致死性心肌梗死（OR=0.87，95%CI 0.79~0.97）和肾衰竭（OR=0.71，95%CI 0.57~0.89）；相较于GLP-1RA，SGLT2抑制剂治疗更减少因心力衰竭入院的次数（OR=0.74，95%CI 0.65~0.85），但增加非致命性卒中风险（OR=1.20，95%CI 1.03~1.41）；相较于安慰剂，SGLT2抑制剂导致生殖器感染（OR=3.50，95%CI 3.01~4.07），可能会降低体重（MD=-1.92 kg，95%CI -2.23 kg~-1.62 kg）。一项SGLT2抑制剂对肾脏不良预后的系统评价（纳入4项RCT，38 723例2型糖尿病患者）显示［113］，SGLT2抑制剂不仅显著降低肾病导致的透析、移植或死亡风险（RR=0.67，95%CI 0.52~0.86），且减少ESKD（RR=0.65，95%CI 0.53~0.81）和AKI风险（RR=0.75，95%CI 0.66~0.85）。

GLP-1RA治疗CKD合并糖尿病，一项评估GLP-1RA在2型糖尿病患者中作用的网状Meta分析（纳入764项RCT，421 346例2型糖尿病患者）显示［134］，GLP-1RA降低了全因病死率（OR=0.88，95%CI 0.83~0.94）、心血管病死率（OR=0.88，95%CI 0.80~0.96）、非致死性心肌梗死（OR=0.92，95%CI 0.85~0.99）和肾衰竭（OR=0.78，95%CI 0.67~0.92）。但相较于安慰剂，GLP-1RA可能会导致严重的胃肠道事件（包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛等）（OR=2.46，95%CI 1.22~4.97），而且可能会降低体重（MD=-1.45 kg，95%CI -1.72 kg~-1.18 kg。

6. CKD合并高脂血症的药物治疗

推荐意见：推荐非透析的CKD 3~5期合并高脂血症的患者使用他汀类药物或他汀类药物联合依折麦布治疗（1a，A）

他汀类药物通过抑制肝脏内羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶及胆固醇的生物合成，并通过增加肝脏细胞表面的低密度脂蛋白（LDL）受体，以增强LDL的摄取和代谢，从而使血总胆固醇及LDL-C水平下降［135］。国外肾脏病治疗领域的指南推荐，可使用他汀类药物进行CKD患者的降脂治疗。2021年英国国家卫生与临床优化研究所制订的 CKD评估与管理指南建议［65］，对CKD患者使用他汀类药物进行脂质修饰。2021年欧洲心脏病学会制订的急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南［136］，对CKD合并血脂异常的患者提出了管理建议，即在可耐受的前提下，推荐非透析CKD 3~5期患者使用他汀类药物或他汀类药物联合依折麦布治疗。

一项针对他汀类药物对CKD患者心血管事件影响的系统评价（纳入28项RCT，183 419例CKD患者）显示［137］，基于他汀类药物的治疗，每降低1 mmol/L LDL-C，即可将首次主要血管事件的风险降低21%（RR=0.79，95%CI 0.77~0.81）。一项针对他汀类药物对CKD患者心血管事件及死亡影响的系统评价（纳入11项RCT，21 295例CKD患者）显示［138］，在非透析CKD患者中使用他汀类药物可显著降低全因病死率（RR=0.66，95%CI 0.55~0.79）、因心脏原因病死率（RR=0.69，95%CI 0.55~0.68）、卒中事件（RR=0.66，95%CI 0.55~0.88）和心血管事件发生率（RR=0.55，95%CI 0.40~0.75）；在透析CKD患者中，使用他汀类药物与全因病死率（RR=0.99，95%CI 0.88~1.11）和卒中事件发生率（RR=1.31，95%CI 0.90~1.89）无显著关联，但能显著降低因心脏原因病死率（RR=0.79，95%CI 0.64~0.98）和心血管事件发生率（RR=0.81，95%CI 0.70~0.94）。日本一项评估阿托伐他汀治疗血脂异常和CKD患者的RCT（349例CKD患者）显示［139］，相较于其他常规降脂药物治疗，阿托伐他汀未降低CKD合并高脂血症患者的eGFR（MD=0.19 ml·min-1·1.73m-2，95%CI -1.85 ml·min-1·1.73m-2~2.24 ml·min-1·1.73m-2），但降低了血LDL-C。目前尚未检索到有关他汀类药物在CKD患者中的安全性数据。

7. CKD合并心血管疾病的药物治疗

推荐意见：推荐阿司匹林用于CKD合并心血管疾病的二级预防，但不推荐用于一级预防（1a，A）

推荐意见：建议将ACEI（2b，B）、ARB（2b，B）、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）（1b，A），β受体阻滞剂（2b，B），SGLT2抑制剂（1b，A）和MRA（5，D）用于CKD合并射血分数降低性心力衰竭的治疗

2021年欧洲心脏病学会制订的急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南［136］推荐，ACEI、ARB、ARNI、β受体阻滞剂、SGLT2抑制剂和MRA作为治疗射血分数降低性心力衰竭合并CKD的治疗用药。此外，2012年KDIGO制订的CKD评估和管理指南［4］建议，除非出血风险大于心血管获益，否则应使用抗血小板药物对有动脉粥样硬化事件风险的CKD成年患者进行治疗。

一项系统评价（纳入5项RCT，7 852例CKD患者）评估了阿司匹林用于CKD患者一级预防的风险与益处［140］，结果显示，阿司匹林并未显著降低心血管事件（HR=0.76，95%CI 0.54~1.08）、全因病死率（HR=0.94，95%CI 0.74~1.19）、冠心病事件（HR=0.66，95%CI 0.27~1.63）等，且增加了大出血风险（HR=1.53，95%CI 1.13~2.05）和轻微出血事件（HR=2.64，95%CI 1.64~4.23），因此不能将阿司匹林常规用于CKD患者的心血管疾病一级预防。一项全球多中心RCT的事后分析18 597例CKD患者抗血小板治疗的效果［141］，患者随机分为阿司匹林组和安慰剂组，结果显示，与安慰剂比，阿司匹林将合并高血压的CKD患者心肌梗死的风险降低了69%（95%CI 15%~81%）、心血管疾病风险降低了64%（95%CI 10%~86%）、全因病死率降低了49%（95%CI 6%~73%）。需注意的是，由于该研究是一项事后亚组分析，事件数量较少，因此可能对结果的精确性产生影响。

一项美国、加拿大和比利时的RCT［142］，评估了依那普利在合并和未合并CKD收缩期心力衰竭患者中的作用，纳入了2 569例左心室射血分数≤35%、未接受ACEI治疗的非卧床慢性心力衰竭患者，其中CKD患者1 036例，随机分配至依那普利组和安慰剂组，结果显示，与安慰剂比，依那普利减少了CKD合并收缩性心力衰竭患者的心血管住院率（HR=0.77，95%CI 0.66~0.90）。一项美国队列研究［143］（1 665例收缩性心力衰竭合并CKD患者）对ACEI或ARB的治疗与患有收缩性心力衰竭和CKD患者结局的相关性进行了探索，结果显示，与未接受ACEI或ARB治疗的患者比，使用ACEI或ARB治疗的收缩性心力衰竭（左心室射血分数<45%）和eGFR<60 ml·min-1·1.73m-2老年CKD患者全因病死率较低（HR=0.86，95%CI 0.74~0.996）。意大利一项RCT［144］（322例慢性心力衰竭血液透析患者）评估了在ACEI标准治疗中，加用替米沙坦是否降低慢性心力衰竭和左心室射血分数受损的血液透析患者的全因及心血管病死率和发病率，结果显示，与安慰剂组比，替米沙坦组显著降低ESKD患者全因病死率（35.1% 比 54.4%，P<0.001），减少心血管死亡（30.3% 比 43.7%，P<0.001），降低因心力衰竭的住院率（33.9% 比 55.1%，P<0.001）。一项全球多中心RCT（8 442例心力衰竭患者）研究了LCZ696治疗慢性心力衰竭和射血分数降低患者［145］的发病率和病死率的长期影响，及是否优于依那普利，结果显示，与依那普利比，ARNI可降低eGFR>30 ml·min-1·1.73m-2患者因心血管疾病导致的病死率（HR=0.80，95%CI 0.71~0.89，P<0.001）。一项观察性研究［146］（668例心力衰竭合并左心室收缩功能障碍和CKD患者）评估了β受体阻滞剂治疗心力衰竭伴左心室收缩功能障碍和CKD患者的有效性，结果显示，β受体阻滞剂与CKD合并心力衰竭患者死亡风险（HR=0.57，95%CI 0.42~0.78）或因心力衰竭住院风险（HR=0.64，95%CI 0.51~0.81）降低有关。一项全球多中心RCT［147］观察了达格列净在4 304例伴或不伴心力衰竭的CKD患者中的疗效，结果显示，与安慰剂比，达格列净使CKD合并心力衰竭患者eGFR下降率≥50%的风险降低（HR=0.49，95%CI 0.25~0.95）、全因病死率风险降低（HR=0.56，95%CI 0.34~0.93）。目前第三代MRA获益仅限于合并糖尿病的CKD患者，有关MRA在CKD合并心力衰竭患者中应用的证据较为有限。

8.贫血的药物治疗

推荐意见：推荐红细胞生成刺激剂（ESAs）用于治疗肾性贫血（1c，A），但使用前应尽可能纠正铁缺乏或炎症状态等加重肾性贫血的危险因素（5，D）

推荐意见：推荐当肾性贫血患者存在绝对铁缺乏时，无论是否使用ESAs，应给予铁剂治疗（1c，A）

推荐意见：对非透析和透析的CKD患者，推荐低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）治疗肾性贫血（1a，A）；口服HIF-PHI可增加非透析CKD和腹膜透析患者的治疗依从性（5，D）

目前国内外肾性贫血管理指南均推荐，ESAs和铁剂用于肾性贫血的治疗。2021年中国肾性贫血诊治临床实践指南［148］推荐，肾性贫血治疗涉及ESAs、铁、营养状态、透析充分性等多方面，其中应用ESAs补充红细胞生成素（EPO），或通过HIF-PHI调控内源性EPO为肾性贫血治疗的关键，主要包括：（1）ESAs可有效治疗肾性贫血，但治疗前应尽可能纠正铁缺乏或炎症状态等加重肾性贫血的危险因素；（2）HIF‐PHI可有效治疗肾性贫血，包括非透析和透析的CKD患者；口服治疗可增加非透析CKD患者和腹膜透析患者治疗的依从性。对存在绝对铁缺乏患者，无论是否接受ESAs治疗，应给予铁剂治疗。2021年英国国家卫生与临床优化研究所制订的CKD评估与管理指南［65］推荐，ESAs和补铁治疗是肾性贫血患者的主要管理方案。2021年KDIGO召开的贫血管理争议会议［149］提出，应在肾性贫血管理中使用补铁治疗、ESAs治疗及HIF‐PHI这一新型疗法。

ESAs治疗肾性贫血，一项网状Meta分析［150］（纳入56项RCT，15 596例肾性贫血患者）比较了ESAs治疗肾性贫血的有效性和安全性，结果显示，ESAs治疗降低了输血的概率（OR=0.07，95%CI 0.01~0.84），但对疲乏（OR=0.94，95%CI 0.57~1.55）和气喘症状（OR=0.71，95%CI 0.46~1.10）的影响尚不确定；但ESAs增加了高血压的发生率（OR=2.31，95%CI 1.27~4.23）。另一项系统评价［151］（纳入27项RCT，10 452例肾性贫血患者）总结了ESAs治疗CKD合并贫血患者对临床结局的影响，结果显示，与安慰剂、不治疗或较低ESAs剂量组比，导致较高血红蛋白水平的ESA治疗增加了卒中（RR=1.51，95%CI 1.03~2.21）、高血压（RR=1.67，95%CI 1.31~2.12）和血管通路血栓形成（RR=1.33，95%CI 1.16~1.53）的风险。需注意的是，在开始ESA治疗前应纠正贫血的病因（包括缺铁和炎症状态）［152］。

铁剂治疗肾性贫血，美国一项RCT［153］（232例非透析CKD合并缺铁性贫血患者）比较了口服柠檬酸铁和安慰剂治疗非透析CKD合并缺铁性贫血患者的安全性和有效性，结果显示，相较于安慰剂组，柠檬酸铁组患者更有可能达到血红蛋白增加≥10 g/L这一终点目标（52.1% 比 19.1%，P<0.001）；柠檬酸铁组和安慰剂组的严重不良事件发生率相似（12.0% 比 11.2%，P>0.05）。胃肠道疾病是最常见的不良事件，主要表现为腹泻和便秘。一项Meta分析［154］评估柠檬酸铁在非透析CKD患者中的安全性和有效性（382例非透析CKD患者），结果显示，相较于安慰剂组，柠檬酸铁组血红白蛋较基线增加≥10 g/L 的比更高（47.8% 比 18.6%，P<0.001），且血红蛋白平均变化［（5.0±0.6）g/L 比（1.7±0.6）g/L，P<0.001］、转铁蛋白饱和度（transferin saturation，TSAT）平均变化［（12.3±0.8）g/L 比（-1.6±0.81）g/L，P<0.001］、铁蛋白平均变化［（210.8±8.5）g/L 比（-13.3±8.5）g/L，P<0.001］差异有统计学意义。两组均报告了不良事件（柠檬酸铁治疗组75.3%，安慰剂组61.7%），其中胃肠道不良事件最常见，包括粪变色、腹泻、便秘和恶心。20例（10.5%）接受柠檬酸铁治疗的患者和21例（11.2%）接受安慰剂治疗的患者发生了严重不良反应，其中心脏疾病（3.7% 比 2.7%）及感染和侵染（2.6% 比 3.7%）比例最高；每组有两患者死亡。

HIF‐PHI治疗肾性贫血，一项Meta分析［155］（纳入9项RCT，5 863例肾性贫血患者）评估罗沙司他治疗肾性贫血的有效性和安全性，结果显示，与安慰剂组比，罗沙司他组患者血红蛋白水平显著提高（MD=1.87 g/dl，95%CI 1.70 g/dl~2.05 g/dl），并显示出较安慰剂组更高的血红蛋白反应率（MD=6.92%，95%CI 4.03%~11.89%）；治疗期间罗沙司他组与安慰剂组的不良事件（RR=1.03，95%CI 0.98~1.08）和严重不良事件（RR=1.03，95%CI 0.98~1.09）发生率并无差异。一项Meta分析［156］（30项RCT，13 146例肾性贫血患者）评估了HIF-PHI抑制剂治疗肾性贫血的长期疗效和安全性，结果显示，与安慰剂组比，HIF-PHI抑制剂组显著增加肾性贫血患者血红蛋白水平（WMD=1.53 g/dl，95%CI 1.39 g/dl~1.67 g/dl）；与安慰剂组或ESAs组比，HIF-PHI抑制剂组患者铁调素（WMD=-40.47 ng/ml，95%CI -51.17 ng/ml~-29.78 ng/ml）、铁蛋白（SMD=-0.92，95%CI -1.28~-0.55）和血清铁浓度（SMD=-0.12，95%CI -0.29~0.04）降低，而总铁结合能力（SMD=2.22，95%CI 1.47~2.97）和转铁蛋白水平（SMD=1.23，95%CI 0.68~1.79）升高。HIF-PHI抑制剂与降低血总胆固醇（SMD=-0.84，95%CI -1.13~-0.55）和LDL-C（SMD=-0.68，95%CI -0.89~-0.46）的作用有关。安全性方面，与安慰剂组比，HIF-PHI抑制剂组发生严重不良事件的风险增加（RR=1.07，95%CI 1.01~1.13），但与ESAs组相当；与安慰剂组比，HIF-PHI抑制剂组患者更易出现腹泻（RR=1.21，95%CI 1.00~1.47）、恶心（RR=1.46，95%CI 1.09~1.97）、外周水肿（RR=1.32，95%CI 1.01~1.59）、高钾血症（RR=1.27，95%CI 1.05~1.54）和高血压（RR=1.34，95%CI 1.02~1.76）。同时，HIF-PHI抑制剂组患者相较于ESAs组更易出现呕吐（RR=1.30，95%CI 1.02~1.65）、头痛（RR=1.27，95%CI 1.05~1.53）和血栓形成事件（RR=1.31，95%CI 1.05~1.63）。一项系统评价［157］（纳入19项RCT，2 768例CKD贫血患者）比较HIF-PHI（包括与依泊汀和达贝泊汀）在非透析CKD贫血患者中的有效性和安全性，结果显示，有效性方面，除伐度司他外，相较于安慰剂，其他药物均显著提高患者的血红蛋白水平，但差异无统计学意义；安全性方面，与安慰剂比，所有药物在全因病死率差异无统计学意义；提示HIF-PHIs治疗未透析CKD患者的贫血有效，且相对耐受。对腹膜透析和非透析CKD患者，口服HIP-PHI抑制剂可提高患者的可及性和服药依从性［157］。

9. CKD矿物质和骨异常疾病的药物治疗

推荐意见：对CKD合并骨质疏松和/或高骨折风险的患者，建议给予活性维生素D及其类似物（1a，A）和钙剂（5，D）治疗

CKD矿物质和骨异常是CKD所致的矿物质和骨代谢异常综合征，表现为钙、磷等矿物质紊乱，甲状旁腺激素或维生素D代谢异常，骨骼病变，血管及软组织钙化，可导致骨质疏松、骨关节疼痛、病理性骨折、心脑血管意外等损伤，甚至可能出现生命危险［158］。目前国内外CKD评估和管理指南均推荐，双膦酸盐类药物、活性维生素D及其类似物和钙剂用于CKD合并骨质疏松和/或高骨折风险患者的治疗。2021年英国国家卫生与临床优化研究所制订的CKD评估和管理指南推荐［65］，如果只用于预防和治疗GFR≥30 ml·min-1·1.73m-2的成人骨质疏松症，可采用双膦酸盐类药物治疗。2019年中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南推荐［158］，对CKD患者，如果合并骨质疏松和/或高骨折风险，建议使用双膦酸盐类药物、活性维生素D及其类似物和钙剂治疗。2017年KDIGO 制订的CKD矿物质和骨异常指南推荐［159］，对CKD 1~2期且合并骨质疏松或骨折高危患者，以及CKD G3a期~G3b期且合并骨质疏松或骨折高危患者（前提是甲状旁腺激素在正常参考值范围内），治疗同一般人群，即用双膦酸盐类药物、钙剂、维生素D及其类似物进行治疗。

维生素D缺乏症在CKD患者中非常普遍。针对维生素D及其类似物在CKD患者中的使用，一项系统评价［160］（纳入17项观察性研究和5项RCT）评估了补充维生素D对非透析CKD患者、透析CKD患者和肾移植受者的益处和危害，结果显示，非透析CKD和透析CKD患者，补充维生素D后，25-羟基维生素D显著改善（MD=24.1 ng/ml，95%CI 19.6 ng/ml~28.6 ng/ml），甲状旁腺激素水平显著下降（MD=-41.7 pg/ml，95%CI -55.8 pg/ml~-27.7 pg/ml）；RCT研究显示，补充维生素D后，25-羟基维生素D显著改善（MD=14 ng/ml，95%CI 5.6 ng/ml~22.4 ng/ml），甲状旁腺激素水平下降（MD=-31.5 pg/ml，95%CI -57 pg/ml~-6.1 pg/ml），提示补充维生素D能在一定程度上改善25-羟基维生素D和甲状旁腺激素水平，但是否具有临床意义仍待验证。目前尚未检索到钙剂在CKD患者中应用的研究。

10. CKD并发高钾血症的药物治疗

推荐意见：推荐环硅酸锆钠用于CKD患者高钾血症急性发作（1b，A）和慢性高钾血症维持治疗，环硅酸锆钠维持治疗1年（1b，A）

推荐意见：推荐阳离子交换树脂用于CKD患者轻度至中度高钾血症的短期治疗（1b，A）

CKD患者是血钾异常的高发人群，我国CKD 1~4期患者中高钾血症的发生率为17.6%，且随着CKD分期而升高［161］。血钾水平升高及透析期间所致血清钾离子的快速转移，可诱发恶性心律失常、心源性猝死［162］。高钾血症与维持性血液透析患者的急症就诊率、病死率及医疗费用增加密切相关。因此，加强高钾血症患者的及时治疗至关重要。2020年中国慢性肾脏病患者血钾管理实践专家共识［163］推荐，口服钾离子结合剂治疗高钾血症急危重症及慢性高钾血症的长期管理，口服钾离子结合剂包括传统的阳离子交换树脂（包括聚苯乙烯磺酸钠、聚苯乙烯磺酸钙）和新型晶体结构钾离子结合剂环硅酸锆钠。

环硅酸锆钠治疗CKD并发高钾血症，一项评估环硅酸盐相关的正常血钾恢复和维持以及不良事件的全球56个医学中心的单臂试验［164］（751例高钾血症患者），及其评估环硅酸锆钠治疗轻度/中度与重度/终末期CKD患者高钾血症的长期安全性和有效性的事后分析［165］（751例高钾血症患者），结果显示，在环硅酸锆钠治疗期间，82%的CKD并发高钾血症患者（不论eGFR值）24 h内达到血钾正常，基线eGFR<30 ml·min-1·1.73m-2者72 h内达到100%，基线eGFR≥30 ml·min-1·1.73m-2者72 h内达到95%；在环硅酸锆钠维持治疗期间，基线 eGFR≥30 ml·min-1·1.73m-2者，82% 和95%的患者分别在24 h和72 h达到血钾正常；基线eGFR<30 ml·min-1·1.73m-2者，76%和82%的患者分别在第8天和第365天达到血钾正常。安全性方面，治疗期间不良反应报告率为4%，最常见的为恶心和尿路感染；在维持治疗期间，不良反应报告率为66%，其中研究者判断与环硅酸锆钠相关的不良反应报告率为12%。一项日本、俄罗斯、美国及英国共同开展的评估环硅酸锆钠在血液透析患者高钾血症管理中应用的RCT［166］（196例高钾血症患者，亚洲66例）显示，相较于安慰剂组，环硅酸锆钠组有更多的患者达到了有效治疗终点（41.2% 比 1.0%，P<0.001）；环硅酸锆钠组和安慰剂组的不良事件发生率相似，且差异无统计学意义（41.7% 比 46.5%，P>0.05），两组均以胃肠道疾病为最常见的不良反应，但症状多为轻度或中度。需注意的是，环硅酸锆钠组和安慰剂组分别有7%和8%的患者发生严重不良事件，其中环硅酸锆钠组最常见的严重不良事件为心绞痛，但研究者认为所有严重不良事件均与药物无关。一项美国、澳大利亚、南非开展的环硅酸锆钠治疗高钾血症的RCT［167］（753例高钾血症患者）显示，与安慰剂组比，接受较高剂量（2.5g，5g，10g）环硅酸锆钠的高钾血症患者，可在48 h内显著有效纠正高钾血症（48 h时均血钾水平的指数变化率分别为0.16%，0.21%，0.30%），然接受低剂量（1.25g）环硅酸锆钠的高钾血症患者，48 h时均血钾水平的指数变化率仅为0.11%，且与安慰剂组比差异无统计学意义；环硅酸锆钠组和安慰剂组的不良事件发生率相似，且差异无统计学意义（12.9% 比 10.8%，P>0.05），均以腹泻为最常见的不良反应（初始治疗期为1.8% 比 2.5%；维持治疗期为1.7% 比 2.2%）。

阳离子交换树脂（聚苯乙烯磺酸钠、聚苯乙烯磺酸钙）治疗CKD并发高钾血症，加拿大一项单中心RCT［168］（33例CKD合并轻度高钾血症患者）评估了聚苯乙烯磺酸钠治疗CKD合并轻度高钾血症的疗效，结果显示，聚苯乙烯磺酸钠在降低血清钾浓度优于安慰剂（MD=-1.04 mEq/L，95%CI -1.37 mEq/L~-0.71 mEq/L），其中平均治疗时长为6.9 d；聚苯乙烯磺酸钠组和安慰剂组的胃肠道副作用发生率相似（75.5% 比 58.8%，P=0.47）；聚苯乙烯磺酸钠组便秘（37.5% 比 25.0%，P=0.70）、恶心（25.0% 比12.5%，P=0.65）和呕吐发生率增加（12.5% 比6.3%，P>0.99），安慰剂组腹泻发生率增加（25% 比50%，P=0.27），但上述结果差异均无统计学意义。巴基斯坦一项RCT［169］（97例CKD伴高钾血症患者）比较了聚苯乙烯磺酸钠和聚苯乙烯磺酸钙在CKD伴高钾血症患者中的疗效和安全性，结果显示，聚苯乙烯磺酸钠和聚苯乙烯磺酸钙均能有效降低高钾血症患者血清钾浓度［（5.8±0.6）mmol/L 比（4.3±0.53）mmol/L，（5.8±0.26）mmol/L 比（4.8±0.5）mmol/L］，但两者间差异无统计学意义［（4.3±0.53）mmol/L 比（4.8±0.5）mmol/L，P>0.05］；相较于聚苯乙烯磺酸钙组，聚苯乙烯磺酸钠组报告了更多的恶心（42.6% 比 18%，P=0.005）、厌食（34.0% 比 14%，P=0.013）等不良反应。美国一项聚苯乙烯磺酸钠单药治疗CKD患者疗效的单中心回顾性队列研究［170］（596例CKD伴高钾血症患者）显示，聚苯乙烯磺酸钠单药治疗导致CKD 4期、5期或ESKD患者24 h内血清钾浓度显著降低［0.8（0.4，1.0）mmol/L，P<0.001］；安全性方面，聚苯乙烯磺酸钠治疗后未见任何患者出现低钾血症。6例（5%）患者在聚苯乙烯磺酸钠治疗后30 d内发生严重胃肠道不良事件，其中5例（4%）患者出现胃肠道溃疡，1例（0.9%）患者出现直肠出血，其中只有2例患者出现胃肠道溃疡可能与聚苯乙烯磺酸钠相关，余4例均未见明显关联。韩国一项关于口服聚苯乙烯磺酸钙治疗CKD患者高钾血症长期疗效的观察性研究［171］显示，聚苯乙烯磺酸钙治疗后高钾血症患者血清钾降低［（5.8±0.3）mmol/L 比（4.9±0.7）mmol/L，P<0.001］。不同治疗时间的治疗反应率，相较于聚苯乙烯磺酸钙治疗时长较短的患者，治疗时间长的患者表现出更好的血钾降低率（79.9% 比 71.4% 比 66.7% 比 86.8%，时长从短至长），但差异无统计学意义；许多患者在服用聚苯乙烯磺酸钙时抱怨味道难闻，19例（7.7%）患者出现便秘。然而，未出现严重不良事件。

五、CKD的教育

（一）CKD患者健康教育与自我管理

引用 / 出处

中华预防医学会. 中国慢性肾脏病早期评价与管理指南[S/OL]. .