2型糖尿病患者认知功能障碍防治的中国专家共识

２ 型糖尿病患者认知功能障碍防治的中国专家共识

中华医学会内分泌学分会 中国成人２型糖尿病降压治疗目标研究工作组 通信作者:王卫庆ꎬＥｍａｉｌ:ｗｑｉｎｇｗ６１＠１６３.ｃｏｍ 通信作者单位:上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科ꎬ上海市内分泌代谢病研 究所ꎬ国家代谢性疾病临床医学研究中心２０００２５

【提要】２型糖尿病和认知功能障碍具有多种共同病理生理学机制ꎮ人群研究证实ꎬ２型糖尿病增加认知功能障碍发生风险ꎮ我国现有糖尿病临床诊疗指南未强调糖尿病患者认知功能障碍的管理ꎮ为此ꎬ通过制定本专家共识ꎬ对２型糖尿病相关认知功能障碍的流行现状与临床特征进行总结ꎬ并对认知功能障碍的诊断工具、筛查诊断流程ꎬ以及２型糖尿病患者认知功能障碍预防和管理给出建议ꎬ旨在提升我国内分泌科医生对２型糖尿病患者认知功能障碍的筛查诊断与管理能力ꎮ

【关键词】 糖尿病ꎬ２型ꎻ认知功能障碍ꎻ预防和管理

基金项目:国家重点研发计划(２０１７ＹＦＣ１３１０７００、２０１６ＹＦＣ１３０５６００、２０１８ＹＦＣ１３１１８００)ꎻ上海申康医院发展中心(ＳＨＤＣ１２０１９１０１、ＳＨＤＣ２０２０ＣＲ１００１Ａ、ＳＨＤＣ２０２０ＣＲ３０６４Ｂ)

ＤＯＩ:１０.３７６０/ ｃｍａ.ｊ.ｃｎ３１１２８２￣２０２２０５１８￣００３２０

Ｃｈｉｎｅｓｅｅｘｐｅｒｔｃｏｎｓｅｎｓｕｓｏｎｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ

ＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬＴｈｅＢｌｏｏｄＰｒｅｓｓｕｒｅＣｏｎｔｒｏｌＴａｒｇｅｔｉｎＤｉａｂｅｔｅｓ(ＢＰＲＯＡＤ) ＲｅｓｅａｒｃｈＧｒｏｕｐ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ: ＷａｎｇＷｅｉｑｉｎｇꎬＥｍａｉｌ:ｗｑｉｎｇｗ６１＠１６３.ｃｏｍ ＮａｔｉｏｎａｌＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒｆｏｒＭｅｔａｂｏｌｉｃＤｉｓｅａｓｅｓꎬＳｈａｎｇｈａｉＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｅａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｃＤｉｓｅａｓｅｓꎬ ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｅａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｃＤｉｓｅａｓｅｓꎬＲｕｉｊｉｎＨｏｓｐｉｔａｌꎬＳｈａｎｇｈａｉＪｉａｏｔｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ Ｓｈａｎｇｈａｉ２０００２５ꎬＣｈｉｎａ

【 Ｓｕｍｍａｒｙ 】Ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ(Ｔ２ＤＭ) ａｎｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｓｈａｒｅｍａｎｙｃｏｍｍｏｎｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ. ＩｔｉｓｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄｔｈａｔＴ２ＤＭｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｎｃｒｅａｓｅｄｒｉｓｋｏｆｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ. Ｃｕｒｒｅｎｔｃｌｉｎｉｃａｌ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｄｉａｂｅｔｅｓｉｎＣｈｉｎａｄｏｎｏｔｐｌａｃｅａｎｅｍｐｈａｓｉｓｏｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉａｂｅｔｅｓ. Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅꎬｔｈｉｓｃｏｎｓｅｎｓｕｓｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｉｎＴ２ＤＭꎬａｎｄｍａｋｅｓｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｏｎｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｔｏｏｌｓꎬｓｃｒｅｅｎｉｎｇｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓꎬａｓｗｅｌｌ ａｓｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｉｎＴ２ＤＭｐａｔｉｅｎｔｓ.

【 Ｋｅｙｗｏｒｄｓ 】Ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓꎬｔｙｐｅ２ꎻＣｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔꎻＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔ

Ｆｕｎｄｐｒｏｇｒａｍ : ＮａｔｉｏｎａｌＫｅｙＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＰｒｏｇｒａｍｏｆＣｈｉｎａ(２０１７ＹＦＣ１３１０７００ꎬ２０１６ＹＦＣ１３０５６００ꎬ ２０１８ＹＦＣ１３１１８００)ꎻＳｈａｎｇｈａｉＳｈｅｎｋａｎｇＨｏｓｐｉｔａｌＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＣｅｎｔｅｒ( ＳＨＤＣ１２０１９１０１ꎬＳＨＤＣ２０２０ＣＲ１００１Ａꎬ ＳＨＤＣ２０２０ＣＲ３０６４Ｂ) ＤＯＩ:１０.３７６０/ ｃｍａ.ｊ.ｃｎ３１１２８２￣２０２２０５１８￣００３２０

一、前言

随着我国老龄化形势日益严峻ꎬ２型糖尿病(ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ)和认知功能障碍已成为影响我国老年人健康的严重疾病ꎬ给国家带来了沉重的医疗负担ꎮ据最新调查ꎬ我国１８岁及以上成人２型糖尿病患病率高达 $11.2\%$ ꎬ其中７０岁以上老年人群中更是高达 $28.8\%^{[1]}$ ꎮ 神经系统退行性疾病、心脑血管疾病、营养代谢障碍(特别是糖尿病)、感染、外伤、肿瘤、药物滥用等多种原因均可导致认知功能障碍ꎮ 常见的认知障碍主要有轻度认知功能障碍(ｍｉｌｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔꎬ

ＭＣＩ)和痴呆两类ꎮ 我国６５岁以上人群中ꎬ痴呆和ＭＣＩ的患病率分别为 $5.6\%$ 和 $20.8\%^{[2-3]}$ ꎮ 糖尿病和认知功能障碍具有多种共同病理生理学机制ꎬ人群研究也已证实糖尿病患者痴呆风险增加[４￣５]ꎮ 我国现有的糖尿病临床诊疗指南中未强调２型糖尿病患者认知功能障碍的管理ꎮ 本共识旨在通过对近年来国内外糖尿病相关认知功能障碍研究结果进行汇总分析ꎬ就２型糖尿病相关认知功能障碍的流行现状、临床特征、筛查诊断、早期预防和患者管理提供建议ꎬ以便提高临床实践中对糖尿病相关认知功能障碍的认识ꎬ通过

早期筛查评估和规范管理ꎬ延缓发病时间ꎬ提高患者生活质量ꎮ

二、２型糖尿病相关认知功能障碍流行现状与临床特征

(一) ２型糖尿病患者认知功能障碍的流行现状

２型糖尿病患者痴呆的患病风险随年龄的增长快速上升ꎮ２型糖尿病患者痴呆发病率在 $60\!\sim\!64$ 岁人群中为８３/ 万人年ꎬ而在８５岁以上人群中超过１０００/ 万人年[６]ꎮ 来自美国的退役军人医疗数据显示ꎬ年龄为６５\~７４岁的糖尿病患者痴呆患病率为 $8.0\%$ ꎬ７５岁及以上糖尿病患者痴呆患病率高达 $18.3\%^{[7]}$ ꎮ 我国糖尿病患者痴呆患病率的报道较少ꎮ 一项针对湖南省５０岁以上农村居民的调查显示ꎬ５０\~ ５９岁、６０\~ ６９岁、７０\~７９岁及８０岁以上４个年龄段糖尿病患者痴呆的患病率分别为 $2.2\%\,\sqrt[4.7\%]{7.3\%}$ 和 $13.2\%^{[8]}$ ꎮ 大量流行病学研究证实ꎬ２型糖尿病患者痴呆发生风险较非糖尿病患者显著升高ꎬ且女性患者痴呆风险高于男性ꎮ一项在上海市社区居民中进行的调查显示ꎬ６０\~６９岁、７０\~７９岁和８０岁以上２型糖尿病患者痴呆的患病率分别为 $1.9\%\,.5.0\%$ 和 $12.2\%$ ꎬ其中女性和男性患病率分别为 $6.4\%$ 和 $0.5\%$ ꎻ非２型糖尿病人群相对应年龄的痴呆患病率分别为 $0.0\%\,\textbackslash3.4\%$ 和 $5.0\%$ ꎬ其中女性和男性患病率分别为 $2.9\%$ 和 $0.5\%^{[9]}$ ꎮ

(二) ２型糖尿病导致认知功能障碍的病理生理机制

长期慢性高血糖影响神经突触形成ꎬ增强氧化应激反应ꎬ导致晚期糖基化终产物( ａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓꎬＡＧＥｓ) 积聚ꎬ加速动脉粥样硬化斑块形成ꎬ引发神经和血管损伤[４]ꎮ 胰岛素的使用增加了严重低血糖发生风险ꎬ而严重低血糖可损伤神经元ꎬ引起认知功能减退[１０]ꎮ２型糖尿病常伴随慢性低度炎症ꎬ也与痴呆的发生相关ꎮ 而认知功能障碍也使血糖的管理更加困难[１１]ꎮ

胰岛素抵抗是２型糖尿病的病理生理学基础ꎬ也是２型糖尿病患者认知功能障碍发生的重要机制[４]ꎮ胰岛素降解酶同时参与胰岛素和 $\upbeta$ ￣淀粉样蛋白(ａｍｙｌｏｉｄ $\upbeta$ ￣ｐｒｏｔｅｉｎꎬＡβ)降解清除ꎮ２型糖尿病患者胰岛素信号通路受损ꎬ脑内胰岛素水平升高ꎬ与Ａβ 竞争胰岛素降解酶的降解作用ꎬ干扰脑内Ａβ 清除ꎮ 此外ꎬ胰岛素信号转导通路可通过多种途径抑制Ａβ 产生和微管相关蛋白ｔａｕ过度磷酸化ꎬ因此胰岛素信号通路受损可加速阿尔茨海默病(Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅꎬＡＤ)发生的进程[１２]ꎮ

脂代谢紊乱和血管损伤也与２型糖尿病患者认知功能障碍发生相关ꎮ２型糖尿病患者常伴脂代谢紊

乱ꎬ导致自由基产生增多ꎬ氧化应激加重ꎬ引发脑小血管病变及脑灌注受损[１３]ꎮ２型糖尿病促进动脉粥样硬化斑块形成ꎬ脑血管事件发生率升高ꎬ可导致血管性痴呆或混合性痴呆[１４]ꎮ 脑白质疏松由神经脱髓鞘或脑微血管疾病引起ꎬ在ＡＤ患者中常见ꎬ也是２型糖尿病患者认知功能减退的危险因素[１５￣１６]ꎮ

(三) ２型糖尿病患者认知功能障碍的临床特征

２型糖尿病相关认知功能障碍按照严重程度分为认知减退、ＭＣＩ和痴呆[１７]ꎮ 认知减退仅涉及单个认知域ꎬ症状轻微ꎬ患者常不自知ꎬ但脑部结构和功能已发生改变ꎮＭＣＩ患者１个至多个认知域量表得分较正常者降低１\~２个标准差ꎬ而痴呆患者则多个认知域得分较正常者降低超过２个标准差ꎮ２型糖尿病相关认知功能减退程度未达认知功能障碍时可被诊断为异常ꎬ其量表得分较健康者降低０.３\~０.５个标准差ꎮ 糖尿病患者认知功能减退速度主要与微血管并发症、起病年龄和血糖控制相关[１８￣１９]ꎮ 痴呆患者在早期突出的症状是情景记忆障碍ꎬ随着病情的进展ꎬ其他认知域功能下降也逐渐明显ꎬ并在疾病后期可以出现精神行为异常、谵妄等症状ꎮ

２型糖尿病不仅可加速年龄导致的神经退行性疾病进展ꎬ也可通过引起血管损伤导致血管性痴呆[２０]ꎮ２型糖尿病可对多个认知域功能造成损害ꎮ 一项在上海市社区居民中的调查发现ꎬ病程大于６年的２型糖尿病患者与健康者相比ꎬ在语言功能和视空间方面表现不佳[２１]ꎮ 另一项针对平均年龄７５岁人群的研究则显示ꎬ２型糖尿病患者的执行功能较非糖尿病患者差[２２]ꎮ 一项ｍｅｔａ分析显示ꎬ２型糖尿病患者的语言和视觉记忆、执行功能、运动功能、信息处理速度受损均较非糖尿病者更为严重[２３]ꎮ 由糖尿病导致的认知功能减退起病隐匿ꎬ在糖尿病前期阶段即可发生ꎬ诊断困难而易被忽视ꎬ且缺乏有效延缓和逆转疾病进程的药物ꎮ 因此ꎬ应积极开发糖尿病认知功能减退早期筛查和诊断的工具ꎮ

三、２型糖尿病患者认知功能障碍筛查与诊断的工具

推荐如下ꎮ

$\pmb{\bigcirc}{\pmb6}{\pmb5}$ 岁以上２型糖尿病患者应定期进行认知功能障碍筛查ꎮ

$\spadesuit$ 有焦虑抑郁、反复低血糖、不明原因跌倒、自我血糖管理困难等危险因素的２型糖尿病患者ꎬ应接受认知功能障碍筛查ꎮ

$\spadesuit$ 神经心理评估量表是目前最常用的认知功能评估工具ꎮ 常用的认知功能障碍筛查量表包括简易智能精神状态检查(ｍｉｎｉ￣ｍｅｎｔａｌｓｔａｔｅｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎꎬＭＭＳＥ)

以及蒙特利尔认知评估量表( ＭｏｎｔｒｅａｌｃｏｇｎｉｔｉｖｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔꎬＭｏＣＡ)ꎮ

$\spadesuit$ 脑脊液检查为痴呆患者的常规检查ꎬ在进行鉴别诊断和判断ＡＤ病理进程时ꎬ对拟诊断为ＡＤ的患者推荐进行总ｔａｕ、ｔａｕ蛋白上１８１位点的磷酸化水平(ｔａｕｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄａｔｔｈｒｅｏｎｉｎｅ１８１ꎬｐ￣ｔａｕ１８１) 和Ａβ４２/ Ａβ４０检测ꎮ

$\spadesuit$ 脑部磁共振成像 ( ＭＲＩ ) 检查是进行痴呆诊断 和鉴别诊断的常规检查 ꎬ 也可用于痴呆患者随访 、 药物 疗效判断 ꎮ

２型糖尿病患者具有多个认知域的功能障碍ꎬ对２型糖尿病患者认知功能减退的早期筛查十分重要ꎮ 常用的筛查与诊断工具包括神经心理评估量表、生物学标志物和脑影像学检查ꎮ

(一) 神经心理评估量表

神经心理评估量表是目前最常用的认知功能评估工具(表１)ꎮ 临床常用的认知功能障碍筛查量表包括ＭＭＳＥ和ＭｏＣＡ等ꎮ(１) ＭＭＳＥ是目前国内外较为普及和常用的认知功能检测工具ꎮＭＭＳＥ共有１９项ꎬ分别检测定向力、记忆力、注意、计算、语言及视空间能力等认知功能[２４]ꎮＭＭＳＥ用时较短ꎬ信度和效度良好ꎮ有研究认为ꎬ结合使用 ＭＭＳＥ 和画钟测验( ｃｌｏｃｋｄｒａｗｉｎｇｔａｓｋ)是诊断ＭＣＩ和痴呆的有效工具[２５]ꎮ(２)ＭｏＣＡ检测包括注意力、执行功能、记忆力、语言、视空间结构能力、抽象思维、计算和定向力等认知域ꎮＭｏＣＡ与ＭＭＳＥ相比ꎬ各项难度更高ꎬ其使用受患者文化程度影响较大[２６] ꎮ 在ＭＣＩ筛查诊断中ꎬＭｏＣＡ灵敏度较ＭＭＳＥ高ꎻ而在痴呆诊断中ꎬＭｏＣＡ和ＭＭＳＥ灵敏度相当ꎬＭＭＳＥ特异度更高[２７]ꎮ

表１ 认知域与推荐的认知功能评估量表

|认知域|认知功能评估量表| |---|---| |综合认知|简易智能精神状态检查、蒙特利尔认知评估量表| |记忆力|听觉词语学习测验、韦氏记忆量表逻辑记忆分测验、| ||非语言材料记忆测验| |注意|符号数字模式测验、日常注意测验、数字广度测验| |执行功能|连线测验、Stroop色词测验、威斯康星卡片分类测验| |语言功能|词语流畅性测验、波士顿命名测验| |视空间功能|画钟测验、复杂图形测验、视觉物体与空间感知测验| |日常功能|日常生活能力量表、社会功能问卷|

记忆力评估对痴呆诊断非常重要ꎬ应对所有高危患者进行记忆力评估ꎮ 对记忆力的评估主要集中于情景记忆ꎮ 采用的量表包括各种版本的听觉词语学习测验、韦氏记忆量表逻辑记忆分测验ꎬ检查内容包括瞬时回忆、短时延迟回忆、长时延迟回忆、再认等ꎮ 综合各指标可反映记忆的编码、存储和提取等基本过程ꎬ揭示记忆障碍的特征[２８]ꎮ 注意指把感知和思维等心理活

动指向和集中于某一事物的能力ꎬ执行功能指有效地启动并完成有目的活动的能力ꎬ前额叶皮质的破坏常导致注意与执行功能损害ꎮ 注意的评估工具包括符号数字模式测验、日常注意测验、数字广度测验等[２８]ꎮ执行功能的评估工具包括连线测验、Ｓｔｒｏｏｐ色词测验、威斯康星卡片分类测验等ꎮ 注意与执行功能是鉴别皮质性痴呆和皮质下痴呆的重要指标[２８]ꎮ 语言功能受损有多种表现ꎬ患者的表达、理解、复述、命名和阅读都可能受到损害ꎮ 语言功能的评估工具包括词语流畅性测验、波士顿命名测验等ꎮ 额颞叶退行性变的进行性非流利性失语和语义性痴呆均以语言功能障碍为突出症状[２８]ꎮ 痴呆患者早期即可出现视空间功能障碍ꎬ患者不能准确地临摹立体图形ꎮ 视空间功能的评估工具包括画钟测验、复杂图形测验、视觉物体与空间感知测验等ꎮ 日常功能包括基本日常能力和工具性日常生活能力ꎮ 日常功能减退是痴呆的核心症状之一ꎬ但由于认知能力下降ꎬ大部分痴呆患者不能客观地评价自己的日常能力ꎬ应当根据患者本人和知情者的报告综合评估[２８]ꎮ 日常功能的评估工具包括日常生活能力量表、社会功能问卷等ꎮ

根据«２０１８中国痴呆与认知障碍诊治指南» [２８] 推荐:记忆力的评估采用听觉词语学习测验ꎬ语言功能的评估采用词语流畅性测验ꎬ注意的评估采用数字广度测验ꎬ执行功能的评估采用连线测验ꎬ视空间功能的评估采用复杂图形测验ꎮ 另外ꎬ还应询问患者是否有反复低血糖发生、糖尿病自我管理是否困难、是否有抑郁症状、原因不明的跌倒ꎬ以及其他疾病史ꎬ以排除可逆原因导致的认知异常ꎬ如甲状腺功能异常、谵妄、药物不良反应、睡眠障碍等ꎮ

(二) 生物学标志物

反映２型糖尿病患者脑部变化的生物学标志物主要包括以下几类:(１) 反映痴呆发生主要病因(ＡＤ和血管疾病)的标志物ꎮ(２)反映脑实质改变的标志物ꎮ(３)反映脑部血供和代谢改变的标志物[２９]ꎮ

淀粉样斑块和神经纤维缠结是ＡＤ的主要病理特征ꎬ在该基础上形成了由Ａβ 沉积、病理性ｔａｕ蛋白沉积和神经退行性病变构成的生物标志物框架[３０]ꎮ 在诊断时需考虑４个重要的脑脊液生物标志物Ａβ４２、Ａβ４２/ Ａβ４０、总ｔａｕ蛋白和ｐ￣ｔａｕ１８１[３１]ꎮ 脑血管疾病包括脑动脉粥样硬化、脑小动脉硬化和脑淀粉样血管病ꎬ后两者为小血管病变ꎬ是痴呆发生的主要原因[３２]ꎮ多项研究证实ꎬ视网膜血管病变与痴呆风险和脑结构改变相关[３３￣３４]ꎮ 因此ꎬ临床医生可通过检测视网膜血管病变如小动脉狭窄等ꎬ对脑小血管进行间接无创评估ꎮ 此外ꎬ外周血和脑脊液血管内皮生长因子在２型

糖尿病患者和 ＡＤ 患者中均降低 ꎬ 但无法特异性反映 脑部小血管病变 [３５￣３８] ꎮ

脑实质损伤的生物标志物可以提示疾病进展与严重程度ꎬ对认知障碍诊断有重要价值ꎮ 神经丝轻链(ｎｅｕｒｏｆｉｌａｍｅｎｔｌｉｇｈｔꎬＮｆＬ) 是近期发现的血清标志物ꎬ可用于包括ＡＤ等多种疾病脑实质损伤的诊断和监测ꎬ敏感度较高[３９￣４０]ꎮ 在２型糖尿病患者中ꎬＮｆＬ与收缩压、肾小球滤过率、 $\mathrm{HbA_{1C}}$ 相关ꎬ但目前尚无研究报道其与认知功能障碍的关联[４１]ꎮ 除ＮｆＬ外ꎬ胶质纤维酸性蛋白、脑脊液神经颗粒素也是具有良好应用前景的新兴生物标志物[４２￣４３]ꎮ

反映脑灌注和代谢改变的生物标志物有助于理解疾病对脑部结构和功能的影响ꎮ 已有明确证据表明ꎬ $\mathrm{HbA_{1C}}$ 水平升高和血糖变异度增加与２型糖尿病患者认知功能障碍有关[４４]ꎮ 如前所述ꎬ２型糖尿病患者脑内胰岛素抵抗与认知功能障碍相关ꎬ但外周血胰岛素抵抗指标是否能反映脑内胰岛素抵抗尚存争议[４５]ꎮ血脑屏障完整性受损在２型糖尿病患者认知功能减退过程中具有重要影响ꎬ可通过脑脊液￣血浆白蛋白比进行测定[４６￣４８]ꎮＡＧＥｓ是过量还原糖和蛋白结合的产物ꎬ可通过外周血和皮肤自发荧光检测ꎮＡＧＥｓ在血糖控制不佳的２型糖尿病患者体内快速积累ꎬ与ＡＤ病理有关[４９]ꎮ 一项大型队列研究发现ꎬ不论是否患有２型糖尿病ꎬ血中ＡＧＥｓ浓度升高均与认知功能减退相关[５０]ꎮ 另一项研究则显示ꎬ皮肤自发荧光测得的ＡＧＥｓ外周组织积累量与脑灰质萎缩有关[５１]ꎮ 因此ꎬＡＧＥｓ可能介导２型糖尿病对脑结构的影响ꎮ

(三) 影像学特征

脑部ＭＲＩ检查是进行痴呆诊断和鉴别诊断的常规检查ꎮ２型糖尿病患者神经影像学改变主要包括脑小血管改变、脑萎缩、脑灌注改变、脑结构性连接改变、脑代谢改变等[２９]ꎮ

脑小血管损伤引起的影像学改变包括脑微出血、腔隙性梗死、脑白质信号改变和血管周围间隙增大[５２]ꎮ 这些改变在２型糖尿病和非糖尿病人群中均与认知功能障碍发生相关[３２ꎬ５３]ꎮ２型糖尿病可增加腔隙性梗死发生率和增大脑白质高信号体积ꎬ但目前仍不明确２型糖尿病是否增加脑微出血、微梗死和血管周围间隙增大风险[５４]ꎮ 脑萎缩是最为明确的神经退行性疾病主要特征[５５￣５６]ꎮ 在评估２型糖尿病患者脑体积时ꎬ应注意血糖波动和渗透压改变的影响[５７]ꎮ

多种影像学方法可用于脑灌注评估ꎬ例如正电子发射计算机断层成像( ｐｏｓｉｔｒｏｎｅｍｉｓｓｉｏｎｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ￣ｃｏｍｐｕｔｅｄｔｏｍｏｇｒａｐｈｙꎬＰＥＴ￣ＣＴ)、单光子发射计算机断层显像( ｓｉｎｇｌｅ￣ｐｈｏｔｏｎｅｍｉｓｓｉｏｎｃｏｍｐｕｔｅｄｔｏｍｏｇｒａｐｈｙꎬ

ＳＰＥＣＴ)、ＭＲＩ动脉自旋标记( ａｒｔｅｒｉａｌｓｐｉｎｌａｂｅｌｉｎｇꎬＡＳＬ)序列等ꎮＳＰＥＣＴ脑血流灌注显像是利用中性脂溶性放射性药物能自由通过血脑屏障并稳定停留于脑组织的特性ꎬ对脑局部血流量及脑功能加以评估的影像学检查方法ꎬ空间分辨率良好ꎬ但不能进行定量分析[２９]ꎮ $\mathrm{H}^{15}\mathrm{O}$ 示踪剂ＰＥＴ￣ＣＴ则具有可定量测定的优势ꎬ是检测脑血流量和脑血管储备的“金标准” [５８]ꎮ 但由于ＳＰＥＣＴ/ ＰＥＴ￣ＣＴ可能存在造影剂致敏、辐射剂量大等潜在隐患ꎬ基于ＭＲＩ灌注成像的ＡＳＬ是目前最安全有效的脑部血流检测方法ꎮＡＳＬ以血液作为内源性造影剂ꎬ具有扫描时间短、无辐射、无外源性造影剂、可定量、空间分辨率高等优势ꎬ且测定结果与“金标准” $\mathrm{H}^{15}\mathrm{O}$ 示踪剂ＰＥＴ￣ＣＴ高度一致[５９￣６１]ꎮ

ＭＲＩ扩散张量成像(ｄｉｆｆｕｓｉｏｎｔｅｎｓｏｒｉｍａｇｉｎｇꎬＤＴＩ)序列能全面反映脑白质纤维束完整性及功能[５２ꎬ５５]ꎮＤＴＩ研究结果显示ꎬ与对照组相比ꎬ２型糖尿病患者脑结构性连接发生改变ꎬ导致认知功能障碍[６２]ꎮ 海马旁回微结构完整性改变主要影响患者语言和记忆功能ꎬ而额叶和颞后纤维束结构性连接损害与信息处理速度降低有关ꎬ颞叶白质连接破坏则损害记忆功能[６３]ꎮ

氟代脱氧葡萄糖( １８Ｆ￣ＦＤＧ) ＰＥＴ￣ＣＴ脑代谢显像反映了特定脑区的突触功能ꎬ是诊断和监测神经退行性疾病的主要影像学手段[３０ꎬ６４]ꎮ 研究显示ꎬ不同类型的痴呆患者均存在不同程度的脑葡萄糖代谢降低[６４]ꎮ需要注意的是ꎬ２型糖尿病患者血糖水平过高会影响脑代谢显像质量ꎬ接受１８Ｆ￣ＦＤＧ￣ＰＥＴ￣ＣＴ检查的患者血糖需低于 $200\;\mathrm{mg/dL}^{[65]}$ ꎮ 血糖水平与脑最大标准化摄取值呈负相关ꎬ且关联为非线性[６６]ꎮ 脑胰岛素敏感性对于脑代谢的影响程度仍存在争议ꎮ 在非糖尿病人群中ꎬ血胰岛素水平与部分脑区葡萄糖代谢率呈明显正相关ꎻ与此相反ꎬ在ＡＤ患者中二者呈负相关ꎻ而在ＭＣＩ患者中二者无相关性[６７]ꎮ

６５岁以上２型糖尿病患者应定期进行简易神经心理评估量表检测ꎮ 此外ꎬ有焦虑抑郁、反复低血糖、不明原因跌倒、自我血糖管理困难等危险因素的２型糖尿病患者ꎬ也应接受认知功能障碍筛查ꎮ 内分泌科医师应对２型糖尿病患者的认知状态具有警觉性ꎮ２型糖尿病患者就诊过程中ꎬ若患者或家属主诉存在可疑认知功能异常ꎬ出现认知功能减退症状时ꎬ应进行认知功能障碍筛查ꎮ 可先使用ＭＭＳＥ和ＭｏＣＡ进行临床筛查ꎬ并结合患者受教育水平、精神状态、文化背景和语言差异等综合判断认知功能状态ꎮ 若评估结果提示认知功能正常ꎬ可在１\~２年后再次进行随访筛查ꎮ 若评估结果提示有认知功能障碍可能ꎬ应在排除并治疗其他原发疾病后ꎬ由神经内科医师对整体和各认知域

功能损害程度进行全面评估[６８]ꎮ 并进一步检测反映２型糖尿病患者脑部变化的生物标志物和神经影像学改变ꎬ以对认知功能障碍进行病因学诊断ꎮ 若患者没有明显认知功能障碍症状ꎬ但神经心理量表评分较低ꎻ或存在明显症状ꎬ但量表评分正常ꎬ需咨询神经内科医师或联合多学科对患者进行会诊ꎮ

四、２型糖尿病患者认知功能障碍筛查与诊断的流程

当患者存在以下任意情况时ꎬ可启动２型糖尿病患者认知功能障碍筛查与诊断流程:年龄大于６５岁ꎬ主诉认知功能减退ꎬ存在不明原因跌倒ꎬ反复低血糖发作ꎬ自我血糖管理困难ꎬ或具有抑郁、焦虑症状ꎮ 具体筛查与诊断流程见图１ꎮ

五、２型糖尿病患者认知功能障碍预防

推荐如下ꎮ

$\spadesuit$ 认知功能障碍缺乏明显有效的治疗药物和干预

措施ꎬ应对认知功能障碍的危险因素进行早期识别ꎬ并针对可干预的危险因素开展干预ꎮ

$\spadesuit$ 规范血糖管理ꎬ减少血糖波动ꎬ改善胰岛素抵抗等ꎬ均有助于预防２型糖尿病患者发生认知功能障碍ꎮ

$\spadesuit$ 可使用风险评估模型早期预测２型糖尿病患者认知功能障碍发生风险ꎮ

(一) 认知功能障碍的一般危险因素

目前ꎬ较为明确的认知功能障碍危险因素按照其作用年龄阶段可分为成年早期危险因素(受教育程度低)、中年时期危险因素(高血压、肥胖、听力损失、头部创伤和饮酒)、老年时期危险因素(吸烟、抑郁、缺乏体育锻炼、缺乏社交、糖尿病和空气污染)ꎮ 其中抑郁既是危险因素ꎬ也是痴呆前驱症状之一[６９]ꎮ

中年持续高血压与老年认知功能障碍风险增加相关ꎮ 在一项随访１８年的队列研究中ꎬ中年时期收缩压超过 $140~\mathrm{mmHg}$ ( $1\ \mathrm{mmHg}\,{=}\,0.133\ \mathrm{kPa}$ )可使老年时期痴

 图１２型糖尿病患者认知功能障碍筛查与诊断流程

注:ＭＭＳＥ:简易智能精神状态检查ꎻＭｏＣＡ:蒙特利尔认知评估量表ꎻａ:认知功能受损ꎬＭＭＳＥ得分≤１７(未受教育)、 $\leqslant\!20$ (１\~ ６年教育)、 $\leqslant\!24$ (７年以上教育)ꎬＭｏＣＡ得分 $\leqslant\!13$ (未受教育)、 $\leqslant\!19$ (１\~６年教育)、≤２４(７年以上教育)

呆风险增加约一半[风险比( ｈａｚａｒｄｒａｔｉｏꎬ $H R\,)=\,1.6$ ꎬ $95\%\,C I\,1.1\,{\sim}\,2.4\,]$ ꎮ 持续至晚年(平均年龄６９岁)的高血压则使痴呆风险进一步增加至非高血压的２倍 $(\mathit{H\!R}\!=\!2.0\,,\!95\%\mathit{C I}1.3\!\sim\!3.1\,)^{\textit{[70]}}$ ꎮ 另一项观察性研究也证实ꎬ５０岁时收缩压超过 $130\ \mathrm{mmHg}$ 增加痴呆风险 $(\mathit{H}\!R\!=\!1.4\,,\!95\%\mathit{C}\!I\;1.1\!\sim\!1.7\,)$ ꎬ而６０\~ ７０岁阶段收缩压升高与痴呆风险无显著关联[７１]ꎮ 收缩压干预试验(ＳＰＲＩＮＴ) 研究结果显示ꎬ强化降压治疗( 收缩压< $120\;\mathrm{mmHg}$ )与常规降压治疗(收缩压 ${<}140~\mathrm{mmHg}$ )相比ＭＣＩ风险显著降低ꎬ但痴呆发生风险无明显差异[７２]ꎮ

体育锻炼和认知功能之间存在复杂关联ꎮ 一项ｍｅｔａ分析结果表明ꎬ体育运动与痴呆风险降低相关[７３]ꎮ 但是ꎬ一项随访２７年的研究未发现体育锻炼与痴呆风险的显著关联( $H R\,=\,1.\,1$ ꎬ $95\%$ ＣＩ０. ８\~１.２) [７４]ꎮ

超重与肥胖也被证实与痴呆发生相关ꎮ 研究显示ꎬ肥胖(体重指数 $\geqslant\!30\ \mathrm{kg}\!/\mathrm{m}^{2}$ ) 使老年时期痴呆风险增加[ 相对危险度( ｒｅｌａｔｉｖｅｒｉｓｋꎬ $R R\,)=\,1.3$ ꎬ $95\%$ ＣＩ１.１\~１.６]ꎬ而超重(体重指数 $25\sim30~\mathrm{kg}/\mathrm{m}^{2}\,.$ ) 并非痴呆的危险因素[７５]ꎮ 一项涵盖７项随机对照临床试验(ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌꎬＲＣＴ) 和１３项队列研究的ｍｅｔａ分析结果表明ꎬ平均年龄为５０岁的超重和肥胖患者在减去 $2~\mathrm{kg}$ 以上体重后ꎬ注意力和记忆力有显著提升ꎮ 但目前缺乏关于减肥对于认知功能长期影响的研究[７６]ꎮ

(二) 认知功能障碍的糖尿病相关危险因素

既往研究报道的糖尿病患者认知功能障碍危险因素包括病程、高血糖、低血糖、胰岛素抵抗、血管损伤、炎症等[７７]ꎮ２型糖尿病患者认知功能障碍与糖尿病病程呈正相关ꎬ病程１５年以上的２型糖尿病患者发生痴呆风险显著增加[７８]ꎮ 高血糖是目前较为明确的糖尿病相关认知功能障碍危险因素ꎮ 队列研究显示ꎬ全因痴呆、ＡＤ和血管性痴呆风险均与餐后 $2\mathrm{~h~}$ 血糖(２ｈｏｕｒｓｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌｇｌｕｃｏｓｅꎬ２ｈＰＧ)ꎬ而非空腹血糖显著相关ꎮ $2\mathrm{hPFG}\!\!>\!\!7.8\ \mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ 的患者全因痴呆和ＡＤ风险高于２ｈＰＧ正常者ꎬ而 $2\mathrm{hPFG}\!>\!11.1\ \mathrm{mmol/L}$ 的患者血管性痴呆风险显著升高[７９]ꎮ 代表血糖控制水平的 $\mathrm{HbA_{1C}}$ 与痴呆风险呈非线性关系ꎬ过高或过低的 $\mathrm{HbA_{1C}}$ 均与认知功能下降有关[１９ꎬ８０]ꎮ 但 $\mathrm{HbA_{1C}}$ 控制目标目前仍存在争议ꎮ 例如ꎬ社区动脉粥样硬化风险(ＡＲＩＣ)研究结果显示ꎬ $\mathrm{HbA_{1C}\!>\!7\%}$ 和较长的糖尿病患病时间是痴呆和ＭＣＩ的危险因素[８０]ꎮ 但另一项研究显示ꎬ $\mathrm{HbA_{1C}}$ 在 $7\%\!\sim\!7.9\%$ 范围的２型糖尿病患者痴呆风险反而降低 $(\mathit{H}\!R\!=\!0.55\,,\!95\%\mathit{C}\!I\,0.37\!\sim\!0.82\rangle^{\mathit{[81]}}$ ꎮ 急性、严重低血糖发作可能会导致慢性亚临床脑损伤ꎮ 脑内部

区域尤其海马部位对血糖浓度的变化十分敏感ꎬ低血糖可导致海马和大脑皮质神经元坏死ꎬ反复低血糖发生可造成学习与记忆相关的大脑区域出现损伤ꎮ 此外ꎬ血糖波动也与认知功能障碍的发生相关[８２]ꎮ 胰岛素抵抗是认知功能下降的独立危险因素ꎮ 胰岛素降解酶是Ａβ 和胰岛素的主要降解酶ꎬ但相对于Ａβꎬ胰岛素降解酶对胰岛素的亲和力较高ꎬ故在高胰岛素水平时Ａβ 清除率降低ꎬ导致Ａβ 沉积ꎮ 而Ａβ 沉积可降低胰岛素及其受体间的黏附作用ꎬ加剧胰岛素抵抗ꎬ进而引起更多的胰岛素分泌ꎬ产生高胰岛素血症ꎮ 慢性炎症状态分泌的肿瘤坏死因子和白细胞介素１０都能降低机体组织细胞对胰岛素的敏感性ꎬ导致高胰岛素血症ꎮ 另外ꎬ２型糖尿病可引起脑的大血管病变ꎬ促使脑血管动脉粥样硬化斑块形成、动脉内膜增厚及钙化ꎬ导致脑组织处于临床或亚临床缺血状态ꎬ促使血管性痴呆发生ꎮ

(三) 早期预测预警和风险评估模型

基于已发现的ＡＤ相关危险因素及生物标志物ꎬ研究人员尝试建立认知功能障碍发生的评分模型ꎬ包括老年人痴呆风险评分、晚发性ＡＤ风险评分、基层医疗单位风险评分等[８３￣８５]ꎮ 在这些评分模型中ꎬ年龄都是最强的预测因素ꎬ其次是低教育水平和血管性危险因素ꎮ 血管性危险因素在不同年龄阶段的作用不同ꎬ如中年期高血压、高胆固醇和肥胖是ＡＤ的危险因素ꎬ而老年期心脑血管疾病是ＡＤ的危险因素ꎮ 当接近痴呆的高发年龄ꎬ认知下降主诉、神经心理学检查和脑ＭＲＩ检查的纳入可提高ＡＤ的风险预测评估能力ꎮ

目前ꎬ用于２型糖尿病患者痴呆风险评估的模型较少ꎮ２０１３年ꎬＥｘａｌｔｏ等[６] 纳入了２９９６１例６０岁以上的美国２型糖尿病患者(白种人占 $65\%$ ) 用于开发痴呆预测模型ꎮ 在平均６. ６年的随访过程中ꎬ共有５１７３例确诊痴呆ꎮ 该模型共纳入年龄、受教育程度、微血管疾病、糖尿病足、脑血管疾病、心血管疾病、急性代谢事件(严重低血糖和严重高血糖) 和抑郁状态８项危险因素ꎬ用于预测１０年期痴呆风险ꎮ 该模型是第一个在糖尿病患者中开发的预测模型ꎬ且该模型可用于糖尿病患者中痴呆高危人群的筛查ꎮＬｉ等[８６] 对２７５４０例５０岁以上的中国２型糖尿病患者进行了平均８年的随访ꎮ 在随访过程中ꎬ共８５３例确诊为痴呆ꎮ研究者利用该队列建立的痴呆预测模型纳入危险因素包括社会￣人口学因素(年龄、性别)、糖尿病相关因素(糖尿病病程、体重指数、空腹血糖、 $.\mathrm{HbA_{1C}}$ )、共患病情况(卒中、低血糖、高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病)、医疗因素(口服降糖药、胰岛素使用情况)ꎮ 该模型预测３年期、５年期、１０年期痴呆风险Ｃ值分别为

０.８２、０.７９、０.７６ꎮ 随着检测技术的进步ꎬ许多新的标志物被发现与痴呆相关ꎮ 未来在建立预测模型时ꎬ可以纳入更多的生物标志物如ｔａｕ￣Ａ、ｔａｕ￣Ｃ、神经中间丝轻链多肽、Ａβ４２/ Ａβ４０和纤维蛋白原等ꎬ以及有提示性的临床事件如主观报告的记忆力减退、不明原因的跌倒、反复低血糖发生、抑郁状态、服药困难等ꎬ从而提高预测准确度[８７￣９０]ꎮ

六、认知功能障碍合并２型糖尿病患者的管理

推荐如下ꎮ

$\spadesuit$ 对于老年２型糖尿病患者的血糖管理ꎬ应充分考虑患者整体健康状况和治疗风险ꎬ减少血糖波动和低血糖事件发生ꎮ

$\spadesuit$ 伴有轻度到中度认知功能障碍的老年 ２ 型糖尿 病患者 ꎬ $\mathbf{H}\mathbf{b}\mathbf{A}_{\mathrm{1c}}$ 控制目标为低于 $\mathbf{8.0\%}$ ꎻ 伴有中度到重 度认知功能障碍的 ２ 型糖尿病患者 ꎬ $\mathbf{H}\mathbf{b}\mathbf{A}_{\mathrm{1C}}$ 控制目标 可放宽至低于 $\mathbf{8.5\%}$ ꎮ

$\spadesuit$ 糖尿病患者认知功能障碍的药物治疗与非糖尿病患者类似ꎬ且目前尚无具有明显疗效的治疗药物ꎮ推荐ＭＣＩ患者采用认知训练疗法ꎻ对于痴呆患者ꎬ认知训练可作为药物治疗的补充ꎮ

$\spadesuit$ 明确诊断的ＡＤ患者可以选用胆碱酯酶抑制剂治疗ꎮ 中重度ＡＤ患者可选用高剂量胆碱酯酶抑制剂治疗ꎬ但应从低剂量开始逐渐增量ꎬ并关注可能出现的药物不良反应ꎮ

(一) 血糖与其他代谢异常的管理

血糖控制不佳是目前较为明确的２型糖尿病患者认知功能障碍危险因素ꎮ 对老年２型糖尿病患者ꎬ临床医生在进行血糖管理过程中ꎬ应充分考虑患者的整体健康情况和治疗风险ꎬ采用灵活的血糖控制目标ꎬ避免发生较大血糖波动和低血糖事件[９１￣９２]ꎮ 对伴有轻度到中度认知功能损害的２型糖尿病患者ꎬ $\mathrm{HbA_{1C}}$ 控制目标为低于 $8.0\%$ ꎬ而对中度到重度认知功能损害的２型糖尿病患者ꎬ $\mathrm{HbA_{1C}}$ 控制目标可放宽至低于 $8.5\%^{\left[93\right]}$ ꎮ 针对年老体弱者和有认知功能障碍的患者血糖管理应以保证患者生活质量和日常生活能力为前提ꎬ尽可能简化治疗方案ꎬ选择简便、依从性高的药物以及“去强化治疗” [９４￣９６]ꎮ 对于老年衰弱的２型糖尿病患者ꎬ如无肾功能异常ꎬ二甲双胍是血糖控制的一线药物ꎮ 近期有研究发现ꎬ老年２型糖尿病患者服用二甲双胍比服用其他药物的患者认知减退速度和痴呆发生风险降低[９７]ꎮ

他汀是目前最常使用的降脂药物ꎬ但他汀是否使认知功能获益仍有争议ꎮ 记忆和认知改变曾被认为是他汀的不良反应[９８]ꎮ 但也有大量研究并未发现他汀对记忆和认知功能有损害[９９￣１０２]ꎮ 一项在老年人群中

开展的ＲＣＴ研究发现ꎬ使用普伐他汀的受试者与对照组相比ꎬ在ＭＭＳＥ和各认知域测试中得分变化均无差异[１０３￣１０４]ꎮ 另一项针对４０\~ ８０岁人群的ＲＣＴ研究也未能证实辛伐他汀能够延缓认知功能减退[１０５]ꎮ 一项在澳大利亚老年人群中进行的观察性研究则显示ꎬ尽管使用他汀的受试者与未使用他汀者相比在总体认知功能下降速率方面无显著差异ꎬ但在随访期间开始使用他汀的受试者ꎬ记忆功能减退较从未使用他汀者减缓[１０６]ꎻ此外ꎬ他汀对于认知功能障碍风险较高的载脂蛋白Ｅ４( ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＥ４ꎬＡＰＯＥ４) 基因携带者的记忆功能也有显著保护作用ꎮ

(二) 认知功能障碍的药物治疗

糖尿病患者认知功能障碍的药物治疗与非糖尿病患者类似ꎮ 胆碱酯酶抑制剂在一定程度上可改善轻度至中度ＡＤ患者的认知和日常生活能力ꎮ 对中重度ＡＤ患者应从低剂量开始逐渐增量到高剂量ꎬ并关注可能出现的药物不良反应ꎮ 盐酸美金刚片可作为治疗中度和重度ＡＤ的单药治疗或联合用药ꎬ但上述药物仅能改善部分症状ꎬ无法逆转疾病进程[７３ꎬ１０７￣１０８]ꎮ 目前ꎬ尚无具有明显疗效的新药问世ꎮ３种５￣羟色胺６受体拮抗剂和钙通道阻滞剂尼伐地平(Ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ)也被证明无效ꎬ且存在使血管通透性增加等不良反应[１０９￣１１０]ꎮ 其他抗ｔａｕ蛋白沉积、抗Ａβ 和抗炎类药物仍在研发中ꎮ阿杜卡玛单抗(ａｄｕｃａｎｕｍａｂꎻ商品名:Ａｄｕｈｅｌｍ)是一种选择性与Ａβ 结合的人类单克隆抗体ꎬ曾因三期临床试验失败而被搁置ꎮ 但在２０２１年６月７日ꎬ美国食品药品监督管理局(ＦＤＡ) 宣布批准该药上市ꎮ 虽然该药的三期临床试验结果不足以满足正常批准的程序ꎬ但ＦＤＡ选择了加速审批路径ꎬ仍然批准该药上市ꎮＦＤＡ要求批准后开展临床试验ꎬ以确证该药的临床获益ꎮ如果药物不能按预期发挥作用ꎬ则将其从市场上撤销[１１１]ꎮ 国产新药甘露特钠胶囊( 代号ＧＶ￣９７１) 于２０１９年底由国家药品监督管理局有条件批准上市ꎬ用于治疗轻度至中度ＡＤꎮ 甘露特钠胶囊通过重塑肠道菌群平衡ꎬ抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多ꎬ减少外周及中枢炎症ꎬ降低Ａβ 沉积和ｔａｕ蛋白过度磷酸化ꎬ从而改善认知功能障碍[１１２]ꎮ 根据公布的三期临床试验研究结果ꎬ甘露特钠胶囊可改善轻度至中度ＡＤ患者认知功能障碍ꎮ 由于三期临床试验干预时间有限(３６周)ꎬ甘露特钠胶囊用于治疗认知功能障碍尚需更多患者和更长时间临床观察ꎮ

精神症状在痴呆患者中常见ꎬ可先于痴呆症状发生ꎬ并与ｔａｕ蛋白和Ａβ 沉积有关[１１３]ꎻ但目前没有药物被证实可显著改善痴呆患者神经精神症状ꎮ 低剂量喹硫平或利培酮(０.５ｍｇｑｄ) 等非典型抗精神病药物

中华内分泌代谢杂志

６

有一定疗效ꎬ但需密切监控其不良反应[７３]ꎮ 临床常用的药物还包括苯二氮卓艹类、抗抑郁药和心境稳定剂等[１１４]ꎮ 同样ꎬ这些药物未被证实对痴呆患者神经精神症状有明显疗效ꎬ且具有一定不良反应ꎬ例如苯二氮卓艹类药物可能使跌倒风险增加[１１５]ꎮ 因此ꎬ临床医生在使用该类药物时需对疗效和风险进行谨慎评估ꎮ

月第

年

卷第

３８

６

期ＣｈｉｎＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬＪｕｎｅ２０２２ꎬＶｏｌ. ３８ꎬＮｏ. ６

(三) 功能训练与日常照护

认知干预是指通过非药物治疗手段ꎬ对认知功能障碍进行直接或间接治疗ꎬ包括认知刺激、认知康复和认知训练ꎮ 认知刺激指通过非特异性干预手段ꎬ例如手工课堂、团体任务等改善患者认知水平和社会功能ꎮ认知康复是由医生和照顾者共同参与的一种个体化干预策略ꎬ其目的是帮助患者维持或改善日常生活功能ꎬ如穿衣、洗漱等ꎬ而非关注于提升患者在认知测试中的表现ꎮ 认知训练要求患者完成一套涉及多个认知域的标准化练习ꎮ 训练内容包括记忆、注意力、解决问题的能力等ꎬ训练难度可根据受试者认知水平进行调整[１１６]ꎮ

目前的研究表明ꎬ针对一般人群的认知训练并不能提高整体认知功能ꎬ仅对训练所涉及的认知域功能有益[１１７￣１１８]ꎮ 但ｍｅｔａ分析和大型ＲＣＴ研究结果均显示ꎬ认知训练显著提升了认知健康老年人群整体认知和多个认知域功能ꎬ并且有效延缓了日常生活能力下降[１１９￣１２１]ꎮ 对于ＭＣＩ患者ꎬ一项包含１７个ＲＣＴ研究的ｍｅｔａ分析则发现ꎬ $4\mathrm{~h~}$ 以上的团体计算机认知训练对于患者整体认知功能以及注意力、记忆、非语言学习等能力均有改善作用[１２０]ꎮ 多模式干预疗法将认知训练与体育锻炼和心理治疗相结合ꎮ 一项ｍｅｔａ分析结果表明ꎬ计算机认知训练疗法有助于减轻ＭＣＩ患者的不良情绪(包括焦虑、抑郁、冷漠等)ꎻ而多模式干预疗法治疗组在日常生活能力方面与对照组相比有显著改善[１２２]ꎮ 目前ꎬ在ＡＤ患者中进行认知训练的研究较少ꎬ且认知训练对ＡＤ患者的效果并不明显[１１６]ꎮ 而另一项纳入了３３个认知训练研究的系统评价则显示ꎬ接受认知训练的轻度痴呆患者在语言流畅性等特定认知域有持续数月至１年的改善[１２３]ꎮ 综上所述ꎬ推荐对ＭＣＩ患者采用认知训练疗法ꎻ而对于痴呆患者ꎬ认知训练可作为药物治疗的补充ꎮ

七、总结

当前我国糖尿病流行形势严峻ꎬ认知功能障碍的流行亦不可避免ꎬ将给社会和家庭带来巨大负担ꎮ２型糖尿病相关认知功能障碍受多种因素影响ꎬ具体发病机制尚未明确ꎬ且缺乏有效治疗药物ꎬ早期筛查极为重要ꎮ 应对认知功能障碍高危患者进行早期干预ꎬ严格控制血糖水平ꎬ延缓疾病进展ꎮ

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明 执笔和全文修改 : 郑睿智 、 徐瑜 、 毕宇芳 ꎻ 全文审定 : 王 卫庆

参与讨论和制定本共识的专家(按姓氏拼音顺序排列) 毕宇芳(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、陈刚( 福建省立医院)、陈丽( 山东大学齐鲁医院)、陈璐璐(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、陈卫红(马鞍山市人民医院)、程树增(新密市中医院)、邓钰蕾(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、董其娟( 郑州人民医院)、段鹏( 南昌市第三医院)、傅松波(兰州大学第一医院)、高政南(大连市中心医院)、耿秀琴(新乡市中心医院)、顾雪疆(温州医科大学附属第一医院)、何继东(雅安市雨城区人民医院)、何一飞(孝义市人民医院)、胡艾芳(河津市人民医院)、胡如英(浙江省疾病预防控制中心)、霍亚南( 江西省人民医院)、康志强(郑州市中心医院)、李勉( 上海交通大学医学院附属瑞金医院)、李秋云(开滦总医院)、李婷芝(娄底市第一人民医院)、李玉芳(鞍山市中心医院立山院区)、刘德宽(鹤壁市人民医院)、刘艳(大同市第三人民医院)、路春茹(依安县中医院)、陆洁莉( 上海交通大学医学院附属瑞金医院)、陆平(利辛县中医院)、母义明( 中国人民解放军总医院)、宁光(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、牛艳波( 铁力市人民医院)、潘焕峰(吉林市人民医院)、秦贵军( 郑州大学第一附属医院)、秦映芬( 广西医科大学第一附属医院)、邱新文( 浏阳市人民医院)、尚得玉( 平遥县人民医院)、沈飞霞( 温州医科大学附属第一医院)、时立新(贵州医科大学附属医院)、苏青( 上海交通大学医学院附属新华医院)、汤旭磊(兰州大学第一医院)、万沁( 西南医科大学附属医院)、王爱亮(兖矿新里程总医院)、王安( 南京鼓楼医院集团安庆市石化医院)、王桂侠( 吉林大学第一医院)、王静( 潍坊市市直机关医院)、王天歌(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、王卫庆( 上海交通大学医学院附属瑞金医院)、王晓虎( 安阳市人民医院)、王晓露( 鞍山市中心医院)、王志宏(郑州市第一人民医院)、吴胜利( 新疆克拉玛依市人民医院)、吴淑静( 上海交通大学医学院附属瑞金医院)、徐凤梅[鹤壁煤业(集团)有限责任公司总医院]、徐敏(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、徐瑜(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、严励( 中山大学孙逸仙纪念医院)、余学锋( 华中科技大学同济医学院附属同济医院)、袁同勤(临泉县人民医院)、曾天舒( 华中科技大学同济医学院附属协和医院)、张春芳(太原市太航医院)、张巧( 贵州医科大学附属医院)、张新焕(山东第一医科大学第二附属医院)、赵家军( 山东省立医院)、赵志云(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、郑爱荣( 寿阳县人民医院)、郑宏庭[陆军军医大学第二附属医院(新桥医院)]、郑睿智(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、周玉森(亳州市人民医院)

参 考 文 献

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ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔａｎｄＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ ｓｄｉｓｅａｓｅ: ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ￣ｂａｓｅｄｓｔｕｄｙｉｎＧｅｒｍａｎｙ[ Ｊ]. ＪＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｉｓꎬ２００９ꎬ１６ (４):６８７￣６９１. ＤＯＩ: １０.３２３３/ ＪＡＤ￣２００９￣０９８１.

[２３] ＰａｌｔａＰꎬＳｃｈｎｅｉｄｅｒＡＬꎬＢｉｅｓｓｅｌｓＧＪꎬｅｔａｌ. Ｍａｇｎｉｔｕｄｅｏｆｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎａｄｕｌｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ: ａｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｓｉｘｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｏｍａｉｎｓａｎｄｔｈｅｍｏｓｔｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙｒｅｐｏｒｔｅｄｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌｔｅｓｔｓｗｉｔｈｉｎｄｏｍａｉｎｓ[ Ｊ]. ＪＩｎｔＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌＳｏｃꎬ２０１４ꎬ２０(３):２７８￣２９１. ＤＯＩ: １０.１０１７/ Ｓ１３５５６１７７１３００１４８３. [２４] ＬｉＨꎬＪｉａＪꎬＹａｎｇＺ. Ｍｉｎｉ￣ＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎｉｎＥｌｄｅｒｌｙＣｈｉｎｅｓｅ:ＡＰｏｐｕｌａｔｉｏｎ￣ＢａｓｅｄＮｏｒｍａｔｉｖｅＳｔｕｄｙ[ Ｊ]. ＪＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｉｓꎬ２０１６ꎬ５３(２):４８７￣４９６. ＤＯＩ: １０.３２３３/ ＪＡＤ￣１６０１１９. [２５] ＫａｔｏＹꎬＮａｒｕｍｏｔｏＪꎬＭａｔｓｕｏｋａＴꎬｅｔａｌ. ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｏｆａｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆＭｉｎｉ￣ＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎａｎｄＣｌｏｃｋＤｒａｗｉｎｇＴｅｓｔｉｎｄｅｔｅｃｔｉｎｇＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ]. ＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒＤｉｓＴｒｅａｔꎬ２０１３ꎬ９:５８１￣５８６. ＤＯＩ: １０.２１４７/ ＮＤＴ.Ｓ４２２０９. [２６] ＮａｓｒｅｄｄｉｎｅＺＳꎬＰｈｉｌｌｉｐｓＮＡꎬＢéｄｉｒｉａｎＶꎬｅｔａｌ. ＴｈｅＭｏｎｔｒｅａｌＣｏｇｎｉｔｉｖｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔꎬＭｏＣＡ: ａｂｒｉｅｆｓｃｒｅｅｎｉｎｇｔｏｏｌｆｏｒｍｉｌｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ[Ｊ]. ＪＡｍＧｅｒｉａｔｒＳｏｃꎬ２００５ꎬ５３(４):６９５￣６９９. ＤＯＩ: １０.１１１１/ ｊ.１５３２￣５４１５.２００５.５３２２１.ｘ. [２７] 沈银ꎬ骆雄ꎬ唐牟尼ꎬ等. 简明精神状态检查和蒙特利尔认知评估量表筛查社区老年人中轻度认知功能障碍及痴呆的应用分析[Ｊ]. 中华精神科杂志ꎬ２０１４ꎬ４７( ５): ２９３￣２９７. ＤＯＩ: １０. ３７６０/ｃｍａ.ｊ.ｉｓｓｎ.１００６￣７８８４.２０１４.０５.００８. [２８] 中国痴呆与认知障碍诊治指南写作组ꎬ中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会. ２０１８中国痴呆与认知障碍诊治指南( 三): 痴呆的认知和功能评估[ Ｊ]. 中华医学杂志ꎬ２０１８ꎬ９８( １５): １１２５￣１１２９. ＤＯＩ: １０. ３７６０/ ｃｍａ. ｊ. ｉｓｓｎ. ０３７６￣２４９１.２０１８.１５.００２. [２９] ＢｉｅｓｓｅｌｓＧＪꎬＮｏｂｉｌｉＦꎬＴｅｕｎｉｓｓｅｎＣＥꎬｅｔａｌ. Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｍｕｌｔｉｆａｃ￣ｔｏｒｉａｌｂｒａｉｎｃｈａｎｇｅｓｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ: ａｂｉｏｍａｒｋｅｒｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ[ Ｊ].ＬａｎｃｅｔＮｅｕｒｏｌꎬ２０２０ꎬ１９( ８):６９９￣７１０. ＤＯＩ: １０. １０１６/ Ｓ１４７４￣４４２２(２０)３０１３９￣３. [３０] ＪａｃｋＣＲＪｒꎬＢｅｎｎｅｔｔＤＡꎬＢｌｅｎｎｏｗＫꎬｅｔａｌ. ＮＩＡ￣ＡＡＲｅｓｅａｒｃｈＦｒａｍｅｗｏｒｋ:ＴｏｗａｒｄａｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ[ Ｊ]. ＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｅｍｅｎｔꎬ２０１８ꎬ１４(４):５３５￣５６２. ＤＯＩ: １０.１０１６/ ｊ.ｊａｌｚ.２０１８.０２.０１８. [３１] ＳｃｈｅｌｔｅｎｓＰꎬＢｌｅｎｎｏｗＫꎬＢｒｅｔｅｌｅｒＭＭꎬｅｔａｌ. Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ ｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ]. Ｌａｎｃｅｔꎬ２０１６ꎬ３８８( １００４３): ５０５￣５１７. ＤＯＩ: １０. １０１６/ Ｓ０１４０￣６７３６(１５)０１１２４￣１. [３２] ＷａｒｄｌａｗＪＭꎬＳｍｉｔｈＣꎬＤｉｃｈｇａｎｓＭ. Ｓｍａｌｌｖｅｓｓｅｌｄｉｓｅａｓｅ: ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ[ Ｊ]. ＬａｎｃｅｔＮｅｕｒｏｌꎬ２０１９ꎬ１８( ７): ６８４￣６９６. ＤＯＩ: １０.１０１６/ Ｓ１４７４￣４４２２(１９)３００７９￣１. [３３] ＣｈｅｕｎｇＣＹꎬＩｋｒａｍＭＫꎬＣｈｅｎＣꎬｅｔａｌ. Ｉｍａｇｉｎｇｒｅｔｉｎａｔｏｓｔｕｄｙｄｅｍｅｎｔｉａａｎｄｓｔｒｏｋｅ[Ｊ]. ＰｒｏｇＲｅｔｉｎＥｙｅＲｅｓꎬ２０１７ꎬ５７:８９￣１０７. ＤＯＩ: １０.１０１６/ｊ.ｐｒｅｔｅｙｅｒｅｓ.２０１７.０１.００１. [３４] ＥｘａｌｔｏＬＧꎬＢｉｅｓｓｅｌｓＧＪꎬＫａｒｔｅｒＡＪꎬｅｔａｌ. Ｓｅｖｅｒｅｄｉａｂｅｔｉｃｒｅｔｉｎａｌｄｉｓｅａｓｅａｎｄｄｅｍｅｎｔｉａｒｉｓｋｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ]. ＪＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｉｓꎬ２０１４ꎬ４２(Ｓｕｐｐｌ３):Ｓ１０９￣Ｓ１１７. ＤＯＩ: １０.３２３３/ ＪＡＤ￣１３２５７０. [３５] ＩｓｉｄｏｒｉＡＭꎬＶｅｎｎｅｒｉＭＡꎬＦｉｏｒｅＤ. Ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ￣１ａｎｄＡｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ￣２ｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｓ: ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｔｏｒｅｓｔｏｒｅｔｈｅｈｉｇｈｓａｎｄｌｏｗｓｏｆａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｄｉａｂｅｔｅｓ[ Ｊ]. ＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＩｎｖｅｓｔꎬ２０１６ꎬ３９(１１):１２３５￣１２４６. ＤＯＩ: １０.１００７/ ｓ４０６１８￣０１６￣０５０２￣０. [３６] ＳｃｈｒｅｉｔｍüｌｌｅｒＢꎬＬｅｙｈｅＴꎬＳｔｒａｎｓｋｙＥꎬｅｔａｌ. Ｅｌｅｖａｔｅｄａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ￣１ｓｅｒｕｍｌｅｖｅｌｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ]. ＩｎｔＪＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｉｓꎬ２０１２ꎬ２０１２:３２４０１６. ＤＯＩ: １０.１１５５/ ２０１２/ ３２４０１６. [３７] ＲａｈｉｍｉＭꎬＶｉｎｃｉｇｕｅｒｒａＭꎬＤａｇｈｉｇｈｉＭꎬｅｔａｌ. Ａｇｅ￣ｒｅｌａｔｅｄｏｂｅｓｉｔｙａｎｄｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｅｎｅｕｒｏｎａｌａｓｓｏｃｉａｔｅｄｇｅｎｅｓａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｈｕｍａｎｓ[ Ｊ]. Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１５ꎬ６( ３０): ２９８１８￣２９８３２. ＤＯＩ: １０.１８６３２/ ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ.４９０４.

[３８] ＤｕｉｔｓＦＨꎬＢｒｉｎｋｍａｌｍＧꎬＴｅｕｎｉｓｓｅｎＣＥꎬｅｔａｌ. ＳｙｎａｐｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎＣＳＦ ａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｎｏｖｅｌｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｆｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎｐｒｏｄｒｏｍａｌＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ]. ＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＲｅｓＴｈｅｒꎬ２０１８ꎬ１０(１):５. ＤＯＩ: １０.１１８６/

ｓ１３１９５￣０１７￣０３３５￣ｘ. [３９] ＫｈａｌｉｌＭꎬＴｅｕｎｉｓｓｅｎＣＥꎬＯｔｔｏＭꎬｅｔａｌ. Ｎｅｕｒｏｆｉｌａｍｅｎｔｓａｓｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｉｎ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｄｉｓｏｒｄｅｒｓ[ Ｊ]. ＮａｔＲｅｖＮｅｕｒｏｌꎬ２０１８ꎬ１４( １０): ５７７￣ ５８９. ＤＯＩ: １０.１０３８/ ｓ４１５８２￣０１８￣００５８￣ｚ. [４０] ＢｒｉｄｅｌＣꎬｖａｎＷｉｅｒｉｎｇｅｎＷＮꎬＺｅｔｔｅｒｂｅｒｇＨꎬｅｔａｌ. ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＶａｌｕｅｏｆ ＣｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌＦｌｕｉｄＮｅｕｒｏｆｉｌａｍｅｎｔＬｉｇｈｔＰｒｏｔｅｉｎｉｎＮｅｕｒｏｌｏｇｙ: Ａ ＳｙｓｔｅｍａｔｉｃＲｅｖｉｅｗａｎｄＭｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[ Ｊ]. ＪＡＭＡＮｅｕｒｏｌꎬ２０１９ꎬ７６ (９):１０３５￣１０４８. ＤＯＩ: １０.１００１/ ｊａｍａｎｅｕｒｏｌ.２０１９.１５３４. [４１] ＫｏｒｌｅｙＦＫꎬＧｏｌｄｓｔｉｃｋＪꎬＭａｓｔａｌｉＭꎬｅｔａｌ. ＳｅｒｕｍＮｆＬ( Ｎｅｕｒｏｆｉｌａｍｅｎｔ ＬｉｇｈｔＣｈａｉｎ) ＬｅｖｅｌｓａｎｄＩｎｃｉｄｅｎｔＳｔｒｏｋｅｉｎＡｄｕｌｔｓＷｉｔｈＤｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ[ Ｊ]. Ｓｔｒｏｋｅꎬ２０１９ꎬ５０( ７): １６６９￣１６７５. ＤＯＩ: １０. １１６１/ ＳＴＲＯＫＥＡＨＡ.１１９.０２４９４１. [４２] ＯｅｃｋｌＰꎬＨａｌｂｇｅｂａｕｅｒＳꎬＡｎｄｅｒｌ￣ＳｔｒａｕｂＳꎬｅｔａｌ. ＧｌｉａｌＦｉｂｒｉｌｌａｒｙＡｃｉｄｉｃ ＰｒｏｔｅｉｎｉｎＳｅｒｕｍｉｓＩｎｃｒｅａｓｅｄｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓＤｉｓｅａｓｅａｎｄＣｏｒｒｅｌａｔｅｓｗｉｔｈ ＣｏｇｎｉｔｉｖｅＩｍｐａｉｒｍｅｎｔ[ Ｊ]. ＪＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｉｓꎬ２０１９ꎬ６７( ２): ４８１￣ ４８８. ＤＯＩ: １０.３２３３/ ＪＡＤ￣１８０３２５. [４３] ＰｏｒｔｅｌｉｕｓＥꎬＯｌｓｓｏｎＢꎬＨöｇｌｕｎｄＫꎬｅｔａｌ. Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌｆｌｕｉｄｎｅｕｒｏｇｒａｎｉｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｉｎｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ: ｒｅｌａｔｉｏｎｔｏｃｌｉｎｉｃａｌｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓａｎｄ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ[Ｊ]. ＡｃｔａＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌꎬ２０１８ꎬ１３６(３):３６３￣３７６. ＤＯＩ: １０.１００７/ ｓ００４０１￣０１８￣１８５１￣ｘ. [４４] ＧｅｉｊｓｅｌａｅｒｓＳꎬＳｅｐＳꎬＳｔｅｈｏｕｗｅｒＣꎬｅｔａｌ. Ｇｌｕｃｏｓｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎꎬｃｏｇｎｉｔｉｏｎꎬ ａｎｄｂｒａｉｎＭＲＩｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ: ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ[ Ｊ]. Ｌａｎｃｅｔ ＤｉａｂｅｔｅｓＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０１５ꎬ３(１):７５￣８９. ＤＯＩ: １０.１０１６/ Ｓ２２１３￣８５８７ (１４)７０１４８￣２. [４５] ＧｅｉｊｓｅｌａｅｒｓＳꎬＳｅｐＳꎬＳｃｈｒａｍＭＴꎬｅｔａｌ. Ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ￣ＴｈｅＭａａｓｔｒｉｃｈｔｓｔｕｄｙ[ Ｊ]. ＪＤｉａｂｅｔｅｓ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓꎬ２０１７ꎬ３１( ５): ８２４￣８３０. ＤＯＩ: １０. １０１６/ ｊ. ｊｄｉａｃｏｍｐ. ２０１７.０１.０２０. [４６] ｖａｎＳｌｏｔｅｎＴＴꎬＳｅｄａｇｈａｔＳꎬＣａｒｎｅｔｈｏｎＭＲꎬｅｔａｌ. Ｃｅｒｅｂｒａｌｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ: ｓｔｒｏｋｅꎬｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎꎬａｎｄ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ[ Ｊ]. ＬａｎｃｅｔＤｉａｂｅｔｅｓＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０２０ꎬ８( ４):３２５￣３３６. ＤＯＩ: １０.１０１６/ Ｓ２２１３￣８５８７(１９)３０４０５￣Ｘ. [４７] ＪａｎｅｌｉｄｚｅＳꎬＨｅｒｔｚｅＪꎬＮäｇｇａＫꎬｅｔａｌ. Ｉｎｃｒｅａｓｅｄｂｌｏｏｄ￣ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｄｅｍｅｎｔｉａａｎｄｄｉａｂｅｔｅｓｂｕｔｎｏｔａｍｙｌｏｉｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｙｏｒＡＰＯＥｇｅｎｏｔｙｐｅ[ Ｊ]. ＮｅｕｒｏｂｉｏｌＡｇｉｎｇꎬ２０１７ꎬ５１: １０４￣ １１２. ＤＯＩ: １０.１０１６/ ｊ.ｎｅｕｒｏｂｉｏｌａｇｉｎｇ.２０１６.１１.０１７. [４８] ＧｏｌｄｗａｓｅｒＥＬꎬＡｃｈａｒｙａＮＫꎬＳａｒｋａｒＡꎬｅｔａｌ. ＢｒｅａｋｄｏｗｎｏｆｔｈｅＣｅｒｅｂ￣ ｒｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅａｎｄＢｌｏｏｄ￣ＢｒａｉｎＢａｒｒｉｅｒ: ＡＭｅｃｈａｎｉｓｔｉｃＬｉｎｋＢｅｔｗｅｅｎ ＤｉａｂｅｔｅｓＭｅｌｌｉｔｕｓａｎｄＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ ｓＤｉｓｅａｓｅ[ Ｊ]. ＪＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｉｓꎬ ２０１６ꎬ５４(２):４４５￣４５６. ＤＯＩ: １０.３２３３/ ＪＡＤ￣１６０２８４. [４９] ＪｉａｎｇＬꎬＷａｎｇＪꎬＷａｎｇＺꎬｅｔａｌ. ＲｏｌｅｏｆｔｈｅＧｌｙｏｘａｌａｓｅＳｙｓｔｅｍｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓＤｉｓｅａｓｅ[ Ｊ]. ＪＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｉｓꎬ２０１８ꎬ６６( ３): ８８７￣ ８９９. ＤＯＩ: １０.３２３３/ ＪＡＤ￣１８０４１３. [５０] ＳｐａｕｗｅｎＰＪꎬｖａｎＥｕｐｅｎＭＧꎬＫöｈｌｅｒＳꎬｅｔａｌ. Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｏｆａｄｖａｎｃｅｄ ｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄ￣ｐｒｏｄｕｃｔｓｗｉｔｈｃｏｇｎｉｔｉｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎｓｉｎｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓｗｉｔｈａｎｄ ｗｉｔｈｏｕｔｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ: ｔｈｅｍａａｓｔｒｉｃｈｔｓｔｕｄｙ[ Ｊ]. ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂꎬ２０１５ꎬ１００(３):９５１￣９６０. ＤＯＩ: １０.１２１０/ ｊｃ.２０１４￣２７５４. [５１] ＭｏｒａｎＣꎬＭüｎｃｈＧꎬＦｏｒｂｅｓＪＭꎬｅｔａｌ. Ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓꎬｓｋｉｎａｕｔｏｆｌｕｏ￣ ｒｅｓｃｅｎｃｅꎬａｎｄｂｒａｉｎａｔｒｏｐｈｙ[ Ｊ]. Ｄｉａｂｅｔｅｓꎬ２０１５ꎬ６４( １):２７９￣２８３. ＤＯＩ: １０.２３３７/ ｄｂ１４￣０５０６. [５２] ＷａｒｄｌａｗＪＭꎬＳｍｉｔｈＥＥꎬＢｉｅｓｓｅｌｓＧＪꎬｅｔａｌ. Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇｓｔａｎｄａｒｄｓｆｏｒ ｒｅｓｅａｒｃｈｉｎｔｏｓｍａｌｌｖｅｓｓｅｌｄｉｓｅａｓｅａｎｄｉｔｓｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｔｏａｇｅｉｎｇａｎｄ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ[Ｊ]. ＬａｎｃｅｔＮｅｕｒｏｌꎬ２０１３ꎬ１２(８):８２２￣８３８. ＤＯＩ: １０.１０１６/ Ｓ１４７４￣４４２２(１３)７０１２４￣８. [５３] ＱｉｕＣꎬＳｉｇｕｒｄｓｓｏｎＳꎬＺｈａｎｇＱꎬｅｔａｌ. Ｄｉａｂｅｔｅｓꎬｍａｒｋｅｒｓｏｆｂｒａｉｎ

ｐａｔｈｏｌｏｇｙａｎｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎ: ｔｈｅＡｇｅꎬＧｅｎｅ/ ＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔＳｕｓｃｅｐ￣ ｔｉｂｉｌｉｔｙ￣ＲｅｙｋｊａｖｉｋＳｔｕｄｙ[ Ｊ]. ＡｎｎＮｅｕｒｏｌꎬ２０１４ꎬ７５( １): １３８￣１４６.

ＤＯＩ: １０.１００２/ ａｎａ.２４０６３.

[５４] ＭｏｒａｎＣꎬＢｅａｒｅＲꎬＰｈａｎＴꎬｅｔａｌ. ＮｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇａｎｄｉｔｓＲｅｌｅｖａｎｃｅｔｏ ＵｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇＰａｔｈｗａｙｓＬｉｎｋｉｎｇＤｉａｂｅｔｅｓａｎｄＣｏｇｎｉｔｉｖｅＤｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ

[Ｊ]. ＪＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｉｓꎬ２０１７ꎬ５９(２):４０５￣４１９. ＤＯＩ: １０.３２３３/ ＪＡＤ￣１６１１６６. [５５] ＢｒｕｎｄｅｌＭꎬＫａｐｐｅｌｌｅＬＪꎬＢｉｅｓｓｅｌｓＧＪ. Ｂｒａｉｎｉｍａｇｉｎｇｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ]. ＥｕｒＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１４ꎬ２４( １２):１９６７￣１９８１. ＤＯＩ:１０.１０１６/ ｊ.ｅｕｒｏｎｅｕｒｏ.２０１４.０１.０２３. [５６] ＭｏｒａｎＣꎬＢｅａｒｅＲꎬＷａｎｇＷꎬｅｔａｌ. Ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓꎬｂｒａｉｎａｔｒｏｐｈｙꎬａｎｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｅｃｌｉｎｅ[ Ｊ]. Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙꎬ２０１９ꎬ９２( ８):ｅ８２３￣ｅ８３０. ＤＯＩ: １０.１２１２/ ＷＮＬ.００００００００００００６９５５. [５７] ＢｉｌｌｅｒＡꎬＲｅｕｔｅｒＭꎬＰａｔｅｎａｕｄｅＢꎬｅｔａｌ. ＲｅｓｐｏｎｓｅｓｏｆｔｈｅＨｕｍａｎＢｒａｉｎｔｏＭｉｌｄＤｅｈｙｄｒａｔｉｏｎａｎｄＲｅｈｙｄｒａｔｉｏｎＥｘｐｌｏｒｅｄＩｎＶｉｖｏｂｙ１Ｈ￣ＭＲＩｍａｇｉｎｇａｎｄＳｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ[ Ｊ]. ＡＪＮＲＡｍＪＮｅｕｒｏｒａｄｉｏｌꎬ２０１５ꎬ３６(１２):２２７７￣２２８４. ＤＯＩ: １０.３１７４/ ａｊｎｒ.Ａ４５０８. [５８] 卢柳西ꎬ李长清. 脑高灌注综合征研究新进展[Ｊ]. 中国临床神经科学ꎬ２０１９ꎬ２７(１):８５￣８９. [５９] ｄｅＨａｖｅｎｏｎＡꎬＨａｙｎｏｒＤＲꎬＴｉｒｓｃｈｗｅｌｌＤＬꎬｅｔａｌ. ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＣｏｌｌａｔｅｒａｌＢｌｏｏｄＶｅｓｓｅｌｓＤｅｔｅｃｔｅｄｂｙＡｒｔｅｒｉａｌＳｐｉｎＬａｂｅｌｉｎｇＭａｇｎｅｔｉｃＲｅｓｏｎａｎｃｅＩｍａｇｉｎｇＷｉｔｈＮｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌＯｕｔｃｏｍｅＡｆｔｅｒＩｓｃｈｅｍｉｃＳｔｒｏｋｅ[Ｊ]. ＪＡＭＡＮｅｕｒｏｌꎬ２０１７ꎬ７４( ４): ４５３￣４５８. ＤＯＩ: １０. １００１/ｊａｍａｎｅｕｒｏｌ.２０１６.４４９１. [６０] ＡｌｓａｅｄｉＡꎬＴｈｏｍａｓＤꎬＢｉｓｄａｓＳꎬｅｔａｌ. ＯｖｅｒｖｉｅｗａｎｄＣｒｉｔｉｃａｌＡｐｐｒａｉｓａｌｏｆＡｒｔｅｒｉａｌＳｐｉｎＬａｂｅｌｌｉｎｇＴｅｃｈｎｉｑｕｅｉｎＢｒａｉｎＰｅｒｆｕｓｉｏｎＩｍａｇｉｎｇ[Ｊ]. ＣｏｎｔｒａｓｔＭｅｄｉａＭｏｌＩｍａｇｉｎｇꎬ２０１８ꎬ２０１８:５３６０３７５. ＤＯＩ: １０.１１５５/ ２０１８/ ５３６０３７５. [６１] ｖａｎＧｏｌｅｎＬＷꎬＫｕｉｊｅｒＪＰꎬＨｕｉｓｍａｎＭＣꎬｅｔａｌ. Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｃｅｒｅｂｒａｌｂｌｏｏｄｆｌｏｗｉｎｈｅａｌｔｈｙｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓａｎｄｔｙｐｅ１ｄｉａｂｅｔｉｃｐａｔｉｅｎｔｓ:ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆＭＲＩａｒｔｅｒｉａｌｓｐｉｎｌａｂｅｌｉｎｇａｎｄ[(１５) Ｏ] Ｈ２Ｏｐｏｓｉｔｒｏｎｅｍｉｓｓｉｏｎｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ( ＰＥＴ) [ Ｊ]. ＪＭａｇｎＲｅｓｏｎＩｍａｇｉｎｇꎬ２０１４ꎬ４０(６):１３００￣１３０９. ＤＯＩ: １０.１００２/ ｊｍｒｉ.２４４８４. [６２] ＳａｎｊａｒｉＭｏｇｈａｄｄａｍＨꎬＧｈａｚｉＳｈｅｒｂａｆＦꎬＡａｒａｂｉＭＨ. Ｂｒａｉｎｍｉｃｒｏｓｔｒｕ￣ｃｔｕｒａｌａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ: Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗｏｆｄｉｆｆｕｓｉｏｎｔｅｎｓｏｒｉｍａｇｉｎｇｓｔｕｄｉｅｓ[Ｊ]. ＦｒｏｎｔＮｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０１９ꎬ５５:１００７８２. ＤＯＩ: １０.１０１６/ ｊ.ｙｆｒｎｅ.２０１９.１００７８２. [６３] 周燕ꎬ王晓明. ２型糖尿病患者认知障碍的神经影像学研究进展[Ｊ]. 磁共振成像ꎬ２０１８ꎬ９(５):３８６￣３９０. ＤＯＩ: １０.１２０１５/ ｉｓｓｎ.１６７４￣８０３４.２０１８.０５.０１２. [６４] ＮｏｂｉｌｉＦꎬＡｒｂｉｚｕＪꎬＢｏｕｗｍａｎＦꎬｅｔａｌ. ＥｕｒｏｐｅａｎＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＥｕｒｏｐｅａｎＡｃａｄｅｍｙｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅｕｓｅｏｆｂｒａｉｎ(１８) Ｆ￣ｆｌｕｏｒｏｄｅｏｘｙｇｌｕｃｏｓｅｐｏｓｉｔｒｏｎｅｍｉｓｓｉｏｎｔｏｍｏｇｒａｐｈｙｉｎｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔａｎｄｄｅｍｅｎｔｉａ: Ｄｅｌｐｈｉｃｏｎｓｅｎｓｕｓ[Ｊ]. ＥｕｒＪＮｅｕｒｏｌꎬ２０１８ꎬ２５( １０):１２０１￣１２１７. ＤＯＩ: １０. １１１１/ ｅｎｅ.１３７２８. [６５] ＡｐｏｓｔｏｌｏｖａＩꎬＬａｎｇｅＣꎬＳｕｐｐａＰꎬｅｔａｌ. ＩｍｐａｃｔｏｆｐｌａｓｍａｇｌｕｃｏｓｅｌｅｖｅｌｏｎｔｈｅｐａｔｔｅｒｎｏｆｂｒａｉｎＦＤＧｕｐｔａｋｅａｎｄｔｈｅｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｐｏｗｅｒｏｆＦＤＧＰＥＴｉｎｍｉｌｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ[Ｊ]. ＥｕｒＪＮｕｃｌＭｅｄＭｏｌＩｍａｇｉｎｇꎬ２０１８ꎬ４５(８):１４１７￣１４２２. ＤＯＩ: １０.１００７/ ｓ００２５９￣０１８￣３９８５￣４. [６６] ＳａｒｉｋａｙａＩꎬＳａｒｉｋａｙａＡꎬＳｈａｒｍａＰ. ＡｓｓｅｓｓｉｎｇｔｈｅＥｆｆｅｃｔｏｆＶａｒｉｏｕｓＢｌｏｏｄＧｌｕｃｏｓｅＬｅｖｅｌｓｏｎ(１８)Ｆ￣ＦＤＧＡｃｔｉｖｉｔｙｉｎｔｈｅＢｒａｉｎꎬＬｉｖｅｒꎬａｎｄＢｌｏｏｄＰｏｏｌ[Ｊ]. ＪＮｕｃｌＭｅｄＴｅｃｈｎｏｌꎬ２０１９ꎬ４７(４):３１３￣３１８. ＤＯＩ: １０.２９６７/ｊｎｍｔ.１１９.２２６９６９. [６７] ＷｉｌｌｅｔｔｅＡＡꎬＭｏｄａｎｌｏＮꎬＫａｐｏｇｉａｎｎｉｓＤ. Ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｐｒｅｄｉｃｔｓｍｅｄｉａｌｔｅｍｐｏｒａｌｈｙｐｅｒｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｍｉｌｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｃｏｎｖｅ￣ｒｓｉｏｎｔｏＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅ[ Ｊ]. Ｄｉａｂｅｔｅｓꎬ２０１５ꎬ６４( ６): １９３３￣１９４０. ＤＯＩ: １０.２３３７/ ｄｂ１４￣１５０７.

[６８] ＩｌｉｆｆｅＳꎬＲｏｂｉｎｓｏｎＬꎬＢｒａｙｎｅＣꎬｅｔａｌ. Ｐｒｉｍａｒｙｃａｒｅａｎｄｄｅｍｅｎｔｉａ: １. ｄｉａｇｎｏｓｉｓꎬｓｃｒｅｅｎｉｎｇａｎｄｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ[ Ｊ]. ＩｎｔＪＧｅｒｉａｔｒＰｓｙｃｈｉａｔｒｙꎬ

２００９ꎬ２４(９):８９５￣９０１. ＤＯＩ: １０.１００２/ ｇｐｓ.２２０４. [６９] ＬｉｖｉｎｇｓｔｏｎＧꎬＨｕｎｔｌｅｙＪꎬＳｏｍｍｅｒｌａｄＡꎬｅｔａｌ. Ｄｅｍｅｎｔｉａｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎꎬ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎꎬａｎｄｃａｒｅ: ２０２０ｒｅｐｏｒｔｏｆｔｈｅＬａｎｃｅｔＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎ[ Ｊ]. Ｌａｎｃｅｔꎬ２０２０ꎬ３９６( １０２４８): ４１３￣４４６. ＤＯＩ: １０. １０１６/ Ｓ０１４０￣６７３６ (２０)３０３６７￣６. [７０] ＭｃＧｒａｔｈＥＲꎬＢｅｉｓｅｒＡＳꎬＤｅＣａｒｌｉＣꎬｅｔａｌ. Ｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅｆｒｏｍｍｉｄ￣ｔｏ ｌａｔｅｌｉｆｅａｎｄｒｉｓｋｏｆｉｎｃｉｄｅｎｔｄｅｍｅｎｔｉａ[ Ｊ]. Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙꎬ２０１７ꎬ８９(２４): ２４４７￣２４５４. ＤＯＩ: １０.１２１２/ ＷＮＬ.００００００００００００４７４１. [７１] ＡｂｅｌｌＪＧꎬＫｉｖｉｍäｋｉＭꎬＤｕｇｒａｖｏｔＡꎬｅｔａｌ. Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｓｙｓｔｏｌｉｃ ｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅａｎｄｄｅｍｅｎｔｉａｉｎｔｈｅＷｈｉｔｅｈａｌｌＩＩｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｙ: ｒｏｌｅｏｆ ａｇｅꎬｄｕｒａｔｉｏｎꎬａｎｄｔｈｒｅｓｈｏｌｄｕｓｅｄｔｏｄｅｆｉｎｅｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ[Ｊ]. ＥｕｒＨｅａｒｔ Ｊꎬ２０１８ꎬ３９(３３):３１１９￣３１２５. ＤＯＩ: １０.１０９３/ ｅｕｒｈｅａｒｔｊ/ ｅｈｙ２８８. [７２] ＷｉｌｌｉａｍｓｏｎＪＤꎬＰａｊｅｗｓｋｉＮＭꎬＡｕｃｈｕｓＡＰꎬｅｔａｌ. ＥｆｆｅｃｔｏｆＩｎｔｅｎｓｉｖｅｖｓ ＳｔａｎｄａｒｄＢｌｏｏｄＰｒｅｓｓｕｒｅＣｏｎｔｒｏｌｏｎＰｒｏｂａｂｌｅＤｅｍｅｎｔｉａ: ＡＲａｎｄｏｍｉｚｅｄ ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌ[ Ｊ]. ＪＡＭＡꎬ２０１９ꎬ３２１( ６):５５３￣５６１. ＤＯＩ: １０.１００１/ ｊａｍａ.２０１８.２１４４２. [７３] ＫｅｌｌｙＭＥꎬＬｏｕｇｈｒｅｙＤꎬＬａｗｌｏｒＢＡꎬｅｔａｌ. Ｔｈｅｉｍｐａｃｔｏｆｅｘｅｒｃｉｓｅｏｎｔｈｅ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇｏｆｈｅａｌｔｈｙｏｌｄｅｒａｄｕｌｔｓ: ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄ ｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ]. ＡｇｅｉｎｇＲｅｓＲｅｖꎬ２０１４ꎬ１６:１２￣３１. ＤＯＩ: １０.１０１６/ ｊ.ａｒｒ.２０１４.０５.００２. [７４] ＳａｂｉａＳꎬＤｕｇｒａｖｏｔＡꎬＤａｒｔｉｇｕｅｓＪＦꎬｅｔａｌ. Ｐｈｙｓｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙꎬｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｃｌｉｎｅꎬａｎｄｒｉｓｋｏｆｄｅｍｅｎｔｉａ: ２８ｙｅａｒｆｏｌｌｏｗ￣ｕｐｏｆＷｈｉｔｅｈａｌｌＩＩｃｏｈｏｒｔ ｓｔｕｄｙ[Ｊ]. ＢＭＪꎬ２０１７ꎬ３５７:ｊ２７０９. ＤＯＩ: １０.１１３６/ ｂｍｊ.ｊ２７０９. [７５] ＡｌｂａｎｅｓｅＥꎬＬａｕｎｅｒＬＪꎬＥｇｇｅｒＭꎬｅｔａｌ. Ｂｏｄｙｍａｓｓｉｎｄｅｘｉｎｍｉｄｌｉｆｅａｎｄ ｄｅｍｅｎｔｉａ: Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ￣ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓｏｆ５８９ꎬ６４９ ｍｅｎａｎｄｗｏｍｅｎｆｏｌｌｏｗｅｄｉｎｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌｓｔｕｄｉｅｓ[Ｊ]. ＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｅｍｅｎｔ (Ａｍｓｔ)ꎬ２０１７ꎬ８:１６５￣１７８. ＤＯＩ: １０.１０１６/ ｊ.ｄａｄｍ.２０１７.０５.００７. [７６] ＶｅｒｏｎｅｓｅＮꎬＦａｃｃｈｉｎｉＳꎬＳｔｕｂｂｓＢꎬｅｔａｌ. Ｗｅｉｇｈｔｌｏｓｓｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｓｉｎｃｏｇｎｉｔｉｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｍｏｎｇｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔａｎｄｏｂｅｓｅｐｅｏｐｌｅ: Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[ Ｊ]. ＮｅｕｒｏｓｃｉＢｉｏｂｅｈａｖＲｅｖꎬ ２０１７ꎬ７２:８７￣９４. ＤＯＩ: １０.１０１６/ ｊ.ｎｅｕｂｉｏｒｅｖ.２０１６.１１.０１７. [７７] ＦｅｉｎｋｏｈｌＩꎬＰｒｉｃｅＪＦꎬＳｔｒａｃｈａｎＭＷꎬｅｔａｌ. Ｔｈｅｉｍｐａｃｔｏｆｄｉａｂｅｔｅｓｏｎ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｅｃｌｉｎｅ: ｐｏｔｅｎｔｉａｌｖａｓｃｕｌａｒꎬｍｅｔａｂｏｌｉｃꎬａｎｄｐｓｙｃｈｏｓｏｃｉａｌｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ[Ｊ]. ＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＲｅｓＴｈｅｒꎬ２０１５ꎬ７( １):４６. ＤＯＩ: １０. １１８６/ ｓ１３１９５￣０１５￣０１３０￣５. [７８] ＬｏｇｒｏｓｃｉｎｏＧꎬＫａｎｇＪＨꎬＧｒｏｄｓｔｅｉｎＦ. Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｙｏｆｔｙｐｅ２ ｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｅｃｌｉｎｅｉｎｗｏｍｅｎａｇｅｄ７０￣８１ｙｅａｒｓ[ Ｊ]. ＢＭＪꎬ ２００４ꎬ３２８(７４３９):５４８. ＤＯＩ: １０.１１３６/ ｂｍｊ.３７９７７.４９５７２９.ＥＥ. [７９] ＯｈａｒａＴꎬＤｏｉＹꎬＮｉｎｏｍｉｙａＴꎬｅｔａｌ. Ｇｌｕｃｏｓｅｔｏｌｅｒａｎｃｅｓｔａｔｕｓａｎｄｒｉｓｋｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉａｉｎｔｈｅｃｏｍｍｕｎｉｔｙ: ｔｈｅＨｉｓａｙａｍａｓｔｕｄｙ[Ｊ]. Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙꎬ２０１１ꎬ ７７(１２):１１２６￣１１３４. ＤＯＩ: １０.１２１２/ ＷＮＬ.０ｂ０１３ｅ３１８２２ｆ０４３５. [８０] ＲａｗｌｉｎｇｓＡＭꎬＳｈａｒｒｅｔｔＡＲꎬＡｌｂｅｒｔＭＳꎬｅｔａｌ. ＴｈｅＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＬａｔｅ￣ ＬｉｆｅＤｉａｂｅｔｅｓＳｔａｔｕｓａｎｄＨｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａＷｉｔｈＩｎｃｉｄｅｎｔＭｉｌｄＣｏｇｎｉｔｉｖｅ ＩｍｐａｉｒｍｅｎｔａｎｄＤｅｍｅｎｔｉａ: ＴｈｅＡＲＩＣＳｔｕｄｙ[Ｊ]. ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅꎬ２０１９ꎬ ４２(７):１２４８￣１２５４. ＤＯＩ: １０.２３３７/ ｄｃ１９￣０１２０. [８１] ＬａｃｙＭＥꎬＧｉｌｓａｎｚＰꎬＫａｒｔｅｒＡＪꎬｅｔａｌ. Ｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍＧｌｙｃｅｍｉｃＣｏｎｔｒｏｌａｎｄ ＤｅｍｅｎｔｉａＲｉｓｋｉｎＴｙｐｅ１Ｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ]. ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅꎬ２０１８ꎬ４１(１１): ２３３９￣２３４５. ＤＯＩ: １０.２３３７/ ｄｃ１８￣００７３. [８２] ＲａｗｌｉｎｇｓＡＭꎬＳｈａｒｒｅｔｔＡＲꎬＭｏｓｌｅｙＴＨꎬｅｔａｌ. ＧｌｕｃｏｓｅＰｅａｋｓａｎｄｔｈｅ ＲｉｓｋｏｆＤｅｍｅｎｔｉａａｎｄ２０￣ＹｅａｒＣｏｇｎｉｔｉｖｅＤｅｃｌｉｎｅ[ Ｊ]. ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅꎬ ２０１７ꎬ４０(７):８７９￣８８６. ＤＯＩ: １０.２３３７/ ｄｃ１６￣２２０３. [８３] ＢａｒｎｅｓＤＥꎬＣｏｖｉｎｓｋｙＫＥꎬＷｈｉｔｍｅｒＲＡꎬｅｔａｌ. Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇｒｉｓｋｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉａｉｎｏｌｄｅｒａｄｕｌｔｓ: Ｔｈｅｌａｔｅ￣ｌｉｆｅｄｅｍｅｎｔｉａｒｉｓｋｉｎｄｅｘ[ Ｊ]. Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙꎬ２００９ꎬ７３(３):１７３￣１７９. ＤＯＩ: １０.１２１２/ ＷＮＬ.０ｂ０１３ｅ３１８１ ａ８１６３６. [８４] ＲｅｉｔｚＣꎬＴａｎｇＭＸꎬＳｃｈｕｐｆＮꎬｅｔａｌ. Ａｓｕｍｍａｒｙｒｉｓｋｓｃｏｒｅｆｏｒｔｈｅ

ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅｉｎｅｌｄｅｒｌｙｐｅｒｓｏｎｓ[ Ｊ]. ＡｒｃｈＮｅｕｒｏｌꎬ ２０１０ꎬ６７(７):８３５￣８４１. ＤＯＩ: １０.１００１/ ａｒｃｈｎｅｕｒｏｌ.２０１０.１３６.

[８５] ＪｅｓｓｅｎＦꎬＷｉｅｓｅＢꎬＢｉｃｋｅｌＨꎬｅｔａｌ. Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆｄｅｍｅｎｔｉａｉｎｐｒｉｍａｒｙ

ｃａｒｅｐａｔｉｅｎｔｓ[ Ｊ]. ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１１ꎬ６( ２):ｅ１６８５２. ＤＯＩ: １０. １３７１/ ｊｏｕｒｎａｌ.ｐｏｎｅ.００１６８５２.

[８６] ＬｉＣＩꎬＬｉＴＣꎬＬｉｕＣＳꎬｅｔａｌ. Ｒｉｓｋｓｃｏｒｅｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｍｏｄｅｌｆｏｒｄｅｍｅｎｔｉａｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ[ Ｊ]. ＥｕｒＪＮｅｕｒｏｌꎬ２０１８ꎬ２５( ７):９７６￣９８３. ＤＯＩ: １０.１１１１/ ｅｎｅ.１３６４２. [８７] ＨｅｎｒｉｋｓｅｎＫꎬＢｙｒｊａｌｓｅｎＩꎬＣｈｒｉｓｔｉａｎｓｅｎＣꎬｅｔａｌ. ＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｓｅｒｕｍｌｅｖｅｌｓｏｆｔａｕｆｒａｇｍｅｎｔｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ ｓｄｉｓｅａｓｅ[ Ｊ]. ＪＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｉｓꎬ２０１５ꎬ４３( ４):１３３１￣１３４１. ＤＯＩ: １０.３２３３/ ＪＡＤ￣１４０９８４. [８８] ＭａｔｔｓｓｏｎＮꎬＡｎｄｒｅａｓｓｏｎＵꎬＺｅｔｔｅｒｂｅｒｇＨꎬｅｔａｌ. ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＰｌａｓｍａＮｅｕｒｏｆｉｌａｍｅｎｔＬｉｇｈｔＷｉｔｈＮｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｉｎＰａｔｉｅｎｔｓＷｉｔｈＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓｅａｓｅ[Ｊ]. ＪＡＭＡＮｅｕｒｏｌꎬ２０１７ꎬ７４( ５):５５７￣５６６. ＤＯＩ: １０.１００１/ｊａｍａｎｅｕｒｏｌ.２０１６.６１１７. [８９] ＫｏｙａｍａＡꎬＯｋｅｒｅｋｅＯＩꎬＹａｎｇＴꎬｅｔａｌ. Ｐｌａｓｍａａｍｙｌｏｉｄ￣ $\upbeta$ ａｓａｐｒｅｄｉｃｔｏｒｏｆｄｅｍｅｎｔｉａａｎｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｅｃｌｉｎｅ: ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[ Ｊ]. ＡｒｃｈＮｅｕｒｏｌꎬ２０１２ꎬ６９( ７):８２４￣８３１. ＤＯＩ: １０. １００１/ａｒｃｈｎｅｕｒｏｌ.２０１１.１８４１. [９０] ｖａｎＯｉｊｅｎＭꎬＷｉｔｔｅｍａｎＪＣꎬＨｏｆｍａｎＡꎬｅｔａｌ. ＦｉｂｒｉｎｏｇｅｎｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｎｉｎｃｒｅａｓｅｄｒｉｓｋｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｄｅｍｅｎｔｉａ[Ｊ]. Ｓｔｒｏｋｅꎬ２００５ꎬ３６( １２): ２６３７￣２６４１. ＤＯＩ: １０. １１６１/ ０１. ＳＴＲ.００００１８９７２１.３１４３２.２６. [９１] ＳｒｉｋａｎｔｈＶꎬＳｉｎｃｌａｉｒＡＪꎬＨｉｌｌ￣ＢｒｉｇｇｓＦꎬｅｔａｌ. Ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ￣ｔｏｗａｒｄｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｂｏｔｈｃｏｍｏｒｂｉ￣ｄｉｔｉｅｓ[Ｊ]. ＬａｎｃｅｔＤｉａｂｅｔｅｓＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０２０ꎬ８( ６):５３５￣５４５. ＤＯＩ:１０.１０１６/ Ｓ２２１３￣８５８７(２０)３０１１８￣２. [９２] ＣｏｍｍｉｔｔｅｅＲｅｐｏｒｔ: Ｇｌｙｃｅｍｉｃｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｅｌｄｅｒｌｙｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉａｂｅｔｅｓ:ＪａｐａｎＤｉａｂｅｔｅｓＳｏｃｉｅｔｙ( ＪＤＳ) / ＪａｐａｎＧｅｒｉａｔｒｉｃｓＳｏｃｉｅｔｙ( ＪＧＳ) ＪｏｉｎｔＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｎＩｍｐｒｏｖｉｎｇＣａｒｅｆｏｒＥｌｄｅｒｌｙＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＤｉａｂｅｔｅｓ[ Ｊ]. ＪＤｉａｂｅｔｅｓＩｎｖｅｓｔｉｇꎬ２０１７ꎬ８(１):１２６￣１２８. ＤＯＩ: １０.１１１１/ ｊｄｉ.１２５９９. [９３] ＡｍｅｒｉｃａｎＤｉａｂｅｔｅｓＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ.１２. ＯｌｄｅｒＡｄｕｌｔｓ: ＳｔａｎｄａｒｄｓｏｆＭｅｄｉｃａｌＣａｒｅｉｎＤｉａｂｅｔｅｓ￣２０１９[Ｊ]. ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅꎬ２０１９ꎬ４２(Ｓｕｐｐｌ１):Ｓ１３９￣Ｓ１４７. ＤＯＩ: １０.２３３７/ ｄｃ１９￣Ｓ０１２. [９４] ＳｉｎｃｌａｉｒＡꎬＤｕｎｎｉｎｇＴꎬＲｏｄｒｉｇｕｅｚ￣ＭａñａｓＬ. Ｄｉａｂｅｔｅｓｉｎｏｌｄｅｒｐｅｏｐｌｅ:ｎｅｗｉｎｓｉｇｈｔｓａｎｄｒｅｍａｉｎｉｎｇｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ[Ｊ]. ＬａｎｃｅｔＤｉａｂｅｔｅｓＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０１５ꎬ３(４):２７５￣２８５. ＤＯＩ: １０.１０１６/ Ｓ２２１３￣８５８７(１４)７０１７６￣７. [９５] ＢｕｎｎＦꎬＧｏｏｄｍａｎＣꎬＪｏｎｅｓＰＲꎬｅｔａｌ. Ｍａｎａｇｉｎｇｄｉａｂｅｔｅｓｉｎｐｅｏｐｌｅｗｉｔｈｄｅｍｅｎｔｉａ: ａｒｅａｌｉｓｔｒｅｖｉｅｗ[Ｊ]. ＨｅａｌｔｈＴｅｃｈｎｏｌＡｓｓｅｓｓꎬ２０１７ꎬ２１(７５):１￣１４０. ＤＯＩ: １０.３３１０/ ｈｔａ２１７５０. 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Ｌａｎｃｅｔꎬ２００２ꎬ３６０(９３２６):７￣２２. ＤＯＩ: １０.１０１６/ Ｓ０１４０￣６７３６(０２)０９３２７￣３. [１０６] ＩａｄｅｃｏｌａＣꎬＰａｒｉｋｈＮＳ. ＳｔａｔｉｎｓａｎｄＣｏｇｎｉｔｉｖｅＩｍｐａｉｒｍｅｎｔ: ＮｏｔａＣｕｌｐｒｉｔꎬＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅｉｎＳｏｍｅ? [Ｊ]. ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌꎬ２０１９ꎬ７４(２１):２５６９￣２５７１. ＤＯＩ: １０.１０１６/ ｊ.ｊａｃｃ.２０１９.０９.０４０. [１０７] ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｆｏｒＨｅａｌｔｈａｎｄＣａｒｅＥｘｃｅｌｌｅｎｃｅ( ＵＫ). Ｄｅｍｅｎｔｉａ:Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔꎬｍａｎａｇｅｍｅｎｔａｎｄｓｕｐｐｏｒｔｆｏｒｐｅｏｐｌｅｌｉｖｉｎｇｗｉｔｈｄｅｍｅｎｔｉａａｎｄｔｈｅｉｒｃａｒｅｒｓ[ Ｍ]. Ｌｏｎｄｏｎ: ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｆｏｒＨｅａｌｔｈａｎｄＣａｒｅＥｘｃｅｌｌｅｎｃｅ(ＵＫ)ꎬ２０１８. [１０８] ＢｉｒｋｓＪＳꎬＨａｒｖｅｙＲＪ. ＤｏｎｅｐｅｚｉｌｆｏｒｄｅｍｅｎｔｉａｄｕｅｔｏＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ]. ＣｏｃｈｒａｎｅＤａｔａｂａｓｅＳｙｓｔＲｅｖꎬ２０１８ꎬ６( ６): ＣＤ００１１９０. ＤＯＩ:１０.１００２/ １４６５１８５８.ＣＤ００１１９０.ｐｕｂ３. [１０９] ＬａｗｌｏｒＢꎬＳｅｇｕｒａｄｏＲꎬＫｅｎｎｅｌｌｙＳꎬｅｔａｌ. ＮｉｌｖａｄｉｐｉｎｅｉｎｍｉｌｄｔｏｍｏｄｅｒａｔｅＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅ: Ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ[Ｊ]. ＰＬｏＳＭｅｄꎬ２０１８ꎬ１５( ９): ｅ１００２６６０. ＤＯＩ: １０. １３７１/ ｊｏｕｒｎａｌ. ｐｍｅｄ.１００２６６０. [１１０] ＡｎｄｒｅｗｓＭꎬＴｏｕｓｉＢꎬＳａｂｂａｇｈＭＮ. ５ＨＴ６ＡｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｉｎｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ ｓＤｅｍｅｎｔｉａ: ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｇｒｅｓｓ[ Ｊ]. ＮｅｕｒｏｌＴｈｅｒꎬ２０１８ꎬ７(１):５１￣５８. ＤＯＩ: １０.１００７/ ｓ４０１２０￣０１８￣００９５￣ｙ. [１１１] Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ＵＳＦＤ. 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ＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌＲｅｖꎬ２０１８ꎬ２８( ２): ２３２￣２５０. ＤＯＩ: １０. １００７/ｓ１１０６５￣０１８￣９３７４￣８. [１２０] ＨｉｌｌＮＴꎬＭｏｗｓｚｏｗｓｋｉＬꎬＮａｉｓｍｉｔｈＳＬꎬｅｔａｌ. ＣｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄＣｏｇｎｉｔｉｖｅＴｒａｉｎｉｎｇｉｎＯｌｄｅｒＡｄｕｌｔｓＷｉｔｈＭｉｌｄＣｏｇｎｉｔｉｖｅＩｍｐａｉｒｍｅｎｔｏｒＤｅｍｅｎｔｉａ:ＡＳｙｓｔｅｍａｔｉｃＲｅｖｉｅｗａｎｄＭｅｔａ￣Ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ]. ＡｍＪＰｓｙｃｈｉａｔｒｙꎬ２０１７ꎬ１７４(４):３２９￣３４０. ＤＯＩ: １０.１１７６/ ａｐｐｉ.ａｊｐ.２０１６.１６０３０３６０. [１２１] ＲｅｂｏｋＧＷꎬＢａｌｌＫꎬＧｕｅｙＬＴꎬｅｔａｌ. Ｔｅｎ￣ｙｅａｒｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｈｅａｄｖａｎｃｅｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅｔｒａｉｎｉｎｇｆｏｒｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎｄｖｉｔａｌｅｌｄｅｒｌｙｃｏｇｎｉｔｉｖｅｔｒａｉｎｉｎｇｔｒｉａｌｏｎｃｏｇｎｉｔｉｏｎａｎｄｅｖｅｒｙｄａｙｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇｉｎｏｌｄｅｒａｄｕｌｔｓ[ Ｊ]. ＪＡｍＧｅｒｉａｔｒＳｏｃꎬ２０１４ꎬ６２(１):１６￣２４. ＤＯＩ: １０.１１１１/ ｊｇｓ.１２６０７. [１２２] ＣｈａｎｄｌｅｒＭＪꎬＰａｒｋｓＡＣꎬＭａｒｓｉｓｋｅＭꎬｅｔａｌ. ＥｖｅｒｙｄａｙＩｍｐａｃｔｏｆＣｏｇｎｉｔｉｖｅＩｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓｉｎＭｉｌｄＣｏｇｎｉｔｉｖｅＩｍｐａｉｒｍｅｎｔ: ａＳｙｓｔｅｍａｔｉｃＲｅｖｉｅｗａｎｄＭｅｔａ￣Ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ]. ＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌＲｅｖꎬ２０１６ꎬ２６(３):２２５￣２５１. ＤＯＩ: １０.１００７/ ｓ１１０６５￣０１６￣９３３０￣４. [１２３] Ｂａｈａｒ￣ＦｕｃｈｓＡꎬＭａｒｔｙｒＡꎬＧｏｈＡＭꎬｅｔａｌ. Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｔｒａｉｎｉｎｇｆｏｒｐｅｏｐｌｅｗｉｔｈｍｉｌｄｔｏｍｏｄｅｒａｔｅｄｅｍｅｎｔｉａ[ Ｊ]. ＣｏｃｈｒａｎｅＤａｔａｂａｓｅＳｙｓｔＲｅｖꎬ２０１９ꎬ３( ３): ＣＤ０１３０６９. ＤＯＩ: １０. １００２/ １４６５１８５８. ＣＤ０１３０６９.ｐｕｂ２.(收稿日期:２０２２￣０５￣１８)

(本文编辑:朱梅华)

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