儿童低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识

专家共识 儿科 · 2023 · 中华儿科杂志
低促性腺激素性性腺功能减退症（HH）是以小阴茎、隐睾、第二性征部分发育或不发育等为主要表现，发病机制复杂、临床表现异质性大的疾病，其早期诊断及治疗方法选择尚有争议，国内无针对此类疾病儿童期的诊治共识、指南或规范。经多个学组多学科专家共同讨论，并综合国内外的最新研究进展，制订了此类疾病的专家共识。 低促性腺激素性性腺功能减退症（hypogonadotropic hypogonadism，HH）是一类复杂的疾病，可由遗传、外伤、肿瘤、手术、药物、放疗或全身性疾病等因素导致，可分为先天性HH（congenital HH，CHH）和获得性HH（acquired HH，AHH），其中CHH是儿科常见的类型。因其发病机制复杂、临床表现异质性大，治疗方法未规范化，国内尚无该病儿童期的诊治指南和规范。由于CHH和AHH的处理方法有诸多相似，且CHH病因诊断涉及精准基因检测和遗传咨询是儿科医师应关注的重点，故中国医师协会儿科内分泌遗传代谢学组发起，联合中国医师协会青春期健康与医学专业委员会和中华医学会儿科分会内分泌遗传代谢学组，历时半年共同制定儿童HH诊治专家共识（以下简称本共识）。

一、定义及分类

性腺功能减退症分为高促性腺激素性性腺功能减退症和HH，前者是指各种原因引起的性腺功能受损导致促性腺激素水平升高的一种性腺功能减退症；HH是由于下丘脑或垂体功能障碍引起的性腺功能减退症。CHH是由于下丘脑促性腺激素释放激素（gonadotropic releasing hormone，GnRH）神经元发育异常或GnRH合成、分泌或作用障碍，导致垂体分泌促性腺激素减少，进而引起性腺功能不足。AHH是由于任何原因引起的下丘脑和（或）垂体损伤所致，如高泌乳素血症、肿瘤、外伤或感染等引起的垂体损伤，病态肥胖或糖尿病等。根据患儿是否合并嗅觉异常可将CHH分为有嗅觉异常的卡尔曼综合征（Kallmann syndrome，KS）和嗅觉正常的CHH（normosmic CHH，nCHH）。联合缺陷CHH是指下丘脑合并性腺或下丘脑-垂体合并性腺功能不足。另外部分综合征本身可伴有HH，即HH是综合征的临床表现之一，部分引起综合征的基因变异可仅仅表现为孤立型HH，见表1。

二、流行病学

国内缺乏CHH相关流行病学数据。国外数据显示，CHH总体发病率为新生儿（1~10）/10万，男女比例5∶1。KS发病率（芬兰）男性约1∶30 000，女性约1∶125 000。

三、遗传学研究

1.GnRH神经元的起源、发育和迁移：GnRH神经元、嗅觉神经元及嗅鞘细胞起源于鼻基板，他们随着鼻基板内陷形成主要嗅觉上皮和犁鼻器，而GnRH神经元从犁鼻器迁出，沿犁鼻器包被的轴突到达前脑，在GnRH神经元迁移的过程中有多个基因参与调节。 2.CHH的致病基因：CHH具有遗传异质性，已报道50余个基因可导致CHH或相关综合征，其在GnRH神经元的发育、迁移、定位及GnRH分泌等过程中发挥重要作用。大致分为（1）KS常见致病基因为ANOS1、SEMA3A、SOX10、FEZF1、IL17RD、TUBB3和CCDC141等；（2）nCHH常见致病基因为GNRH1、GNRHR、KISS1、KISS1R、TAC3和TACR3等；（3）同时可致KS或nCHH常见致病基因为FGFR1、PROK2、PROKR2、FGF8、CHD7、FGF17、HS6ST1、WDR11、NSMF和AXL等。另外，约10% CHH患儿中断治疗后睾酮仍可维持正常水平即呈现逆转，相关基因包括ANOS1、FGFR1、CHD7、HS6ST1、PROKR2、NSMF、GNRHR、TAC3、TACR3等。

四、临床表现

除综合征表现外，CHH临床症状及体征与年龄和性别相关的性腺功能及发育状态相关。 1.小青春期（含新生儿及婴儿）：由于胎儿期下丘脑-垂体-性腺（hypothalamus-pituitary-gonad，HPG）轴激素不足，男童出生时可表现为小阴茎和（或）隐睾，但女童则缺乏相关异常表现。除了临床表现外，促性腺激素及性腺激素水平提示小青春期缺如可疑诊（见诊断部分）。 2.青春期前：除可能表现为隐睾、小阴茎外，部分患儿可表现出嗅觉缺失和（或）减退。嗅觉表述准确性个体化强，一般6岁以上患儿常可准确表述有嗅觉问题。综合征的生殖系统外表型，如唇或腭裂、孤立肾、并指或趾畸形、镜像（连带）运动、生长迟缓及听力异常等缺陷。 3.青春期及以后：男女均可表现为不同程度的性成熟障碍、缺乏明显的生长突增、骨骺闭合延迟、最终高身材（间距>身高，上部量/下部量5 cm）。男性第二性征不发育，或部分青春期发育，而后又发育停滞。可表现为童声、无青春期肌肉容量增长、小阴茎、晨勃少、小睾丸或隐睾、无精子生成、性功能障碍及阴毛稀疏等。女性可表现为乳腺不发育、幼稚外阴和原发性闭经。

五、实验室检查

1.一般检查：血、尿常规，肝、肾功能，血糖，血脂等。 2.下丘脑-垂体-性腺或肾上腺轴激素：卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、催乳素、睾酮、雌二醇、孕酮、双氢睾酮、抗苗勒管激素、抑制素B及胰岛素样因子3建议尽可能完善检查。 3.其他相关激素：必要时查生长激素-胰岛素样生长因子-1轴、下丘脑-垂体-肾上腺和（或）甲状腺轴及骨代谢指标等。 4.影像学：性腺（睾丸、卵巢）超声、肾脏超声、肾上腺超声、鞍区磁共振成像、骨龄、骨密度等。 5.戈那瑞林激发试验（GnRH激发试验）：并不能完全区分暂时性青春期发育延迟和部分CHH，用于鉴别病变是否在垂体。不同实验研究采用的检测方法和试剂不同，国内12~18岁儿童研究显示，男孩基础LH>1.32 U/L（免疫化学发光法）提示青春期启动，GnRH激发试验峰值LH≥4.45 U/L，LH/FSH≥0.54，为青春期启动期，若基础状态LH≥1.00 U/L，提示垂体功能正常。 6. 绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）试验及HCG延长试验：评估睾丸间质细胞功能，用于HH合并睾丸功能不良。 7.嗅觉测试：若不能鉴别乙醇、白醋等气味，可拟诊KS。磁共振成像检查可客观评价嗅球、嗅束及嗅沟的发育情况。 8.遗传学检测：染色体核型分析、SRY基因（荧光原位杂交法）、基因检测对CHH的诊断、预后和遗传咨询有重要意义。常用遗传学检测方法为全外显子检测或用HH相关基因Panel，极少数可能需要使用基因拷贝数变异（copy number variations，CNV）。需要注意的是儿童期HPG轴处于静默期，激素诊断相对困难，对疑诊患儿可以尽早遗传学检测明确诊断。

六、诊断

儿童CHH诊断是难点，若在儿童期早期诊断及早干预，对改善患儿外生殖器，维护心理健康，保存生育力及改善骨代谢等有重要意义。CHH是先天性疾病，不同年龄临床表现不同，激素水平是一个连续动态变化的过程，因此CHH的诊断需要综合年龄、临床表现、家族史、面容、生殖系统和（或）其他系统症状、激素水平和骨龄等诸多因素判断。部分暂时难以确诊的患儿，应随访观察以明确诊断。具体诊断标准如下。 1. 新生儿及婴儿期：同时符合（1）小阴茎和（或）隐睾（尤其是双侧）和（或）尿道下裂，阴茎无勃起。（2）生后3个月内监测LH持续小于1.00 U/L。临床诊断CHH，并建议完善基因学检测进一步明确病因。若仅符合1条，则需（3）CHH家族史阳性及唇或腭裂或听力损伤；以增加诊断强度，具体见图1。疑诊则需密切随访。 2. 青春期：（1）女性≥13岁，男性≥14岁仍无青春期发育，即女性乳房Tanner Ⅰ期，男性睾丸体积 3.青春期前：（1）男性

引用 / 出处

中华儿科杂志. 儿童低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识[S/OL]. 2023.