指南·标准·共识│有机酸血症导致高氨血症和代谢危象防治专家共识

## 1　如何诊断MMA、PA和IVA？

目前，我国这3种有机酸血症患儿经新生儿筛查和临床诊断两种途径确诊。多数新生儿筛查的患儿可以在无症状期获得诊断及治疗，预后较好。临床诊断的患儿多在发病后获诊，部分患儿合并脑病、心肌病等多系统损害，常遗留后遗症，早期诊断与精准治疗是改善预后的关键。 MMA和PA是同一条代谢通路上的两种疾病，均影响缬氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸和苏氨酸的代谢［4］。MMA是我国最常见的有机酸血症，由于甲基丙二酰辅酶A变位酶或其辅酶钴胺素代谢缺陷导致，根据是否合并同型半胱氨酸血症分为合并型和单纯型MMA［5］。PA为丙酰辅酶A羧化酶缺陷所致。IVA是由于异戊酰辅酶A脱氢酶缺乏引起的亮氨酸代谢通路障碍［6］。这3种有机酸血症的临床表现复杂，个体差异显著，可于各个年龄段发病。严重早发型于新生儿期发病，生后数天发生高氨血症、代谢性酸中毒、中毒性脑病及多器官损害，引起呕吐、喂养困难、惊厥、嗜睡、昏迷等，如不及时干预，会导致严重残疾，甚至死亡［7］。患儿缺乏特异性症状与体征，临床诊断困难，需要生化代谢及基因分析辅助诊断。 1.1　一般实验室检查　急性期患儿常见贫血、全血细胞减少、中性粒细胞减少、酮症、代谢性酸中毒、高氨血症、低血糖或高血糖、阴离子间隙增高、蛋白尿、肝损害及心肌损害等［8-10］。 1.2　血氨基酸及酰基肉碱谱分析、总同型半胱氨酸测定　（1）MMA和PA主要包括血液丙酰肉碱、丙酰肉碱/乙酰肉碱、丙酰肉碱/游离肉碱值增高，常伴游离肉碱降低，部分患儿甘氨酸增高；合并型MMA患儿血液总同型半胱氨酸浓度增高，部分患儿蛋氨酸降低［9，11-12］。（2）IVA：血液异戊酰肉碱、异戊酰肉碱/游离肉碱、异戊酰肉碱/乙酰肉碱比值增高，常伴游离肉碱降低［10，13］。 1.3　尿有机酸分析　（1）MMA甲基丙二酸、甲基枸橼酸增高，可伴3-羟基丙酸及丙酰甘氨酸增高［11，14-15］。（2）PA：3-羟基丙酸、甲基枸橼酸增高，可伴丙酰甘氨酸增高［12，14］。（3）IVA：异戊酰甘氨酸增高，部分患儿3-羟基异戊酸增高［14］。 1.4　基因分析　（1）MMA除HCFC1基因为X连锁隐性遗传外，其他基因均为常染色体隐性遗传。单纯型MMA多为MMUT基因变异，少数为MMAA、MMAB及MCEE基因变异，合并型MMA多为MMACHC变异，少数为LMBRD1、ABCD4及HCFC1基因变异，MMADHC变异可能表现为合并型或单纯型MMA［15-16］。（2）PA：PCCA及PCCB基因变异［12，17］。（3）IVA：IVD基因变异［10，18］。 推荐意见1：推荐血氨基酸及酰基肉碱谱、尿有机酸谱和基因分析用于MMA、PA和IVA的诊断。MMA患儿需检测血液总同型半胱氨酸。（推荐强度：强推荐）

## 2　如何诊断与监测高氨血症？

有机酸血症患儿的代谢受多重因素影响，血氨是重要的评价指标之一，临床应重视高氨血症的诊断与血氨监测［19］。建议采取静脉血检测血氨，避免在患儿剧烈运动后采血，应将样本密封冰上转运，30 min内完成检测［20］。足月新生儿血氨>100 μmol/L可诊断为高氨血症［21］，婴儿至成人血氨>50 μmol/L或根据所在医院的参考值范围诊断高氨血症［20-22］。 急性期应密切监测血氨，儿童患者每2～4 h检测1次，成人患者每4～8 h检测1次，直至结果提示治疗方案有效。随后每4～12 h监测血氨，直至血氨恢复正常［22］。 在稳定期，应综合考虑患儿的年龄、生长发育、病情和代谢稳定性等因素，制定个体化监测方案。每次随访均应检测血氨，以评估代谢状况，指导饮食和药物治疗［19，21-22］。 推荐意见2：足月新生儿血氨>100 μmol/L可诊断为高氨血症，婴儿至成人血氨>50 μmol/L或根据所在医院的参考值范围可诊断为高氨血症。（推荐强度：强推荐） 推荐意见3：有机酸血症患儿应重视高氨血症的诊断与监测，急性期患儿每2～4 h检测一次，成人患者每4～8 h检测一次，直至结果提示治疗方案有效。稳定期每次随访均应检测血氨。（推荐强度：强推荐）

## 3　如何早期识别有机酸血症导致的高氨血症和代谢危象？

MMA、PA、IVA等有机酸血症急性期常合并高氨血症及代谢性酸中毒。高氨血症的临床表现缺乏特异性，容易延误诊断。患儿脑损伤的程度与起病年龄、血氨升高的程度和持续时间相关，随着血氨增高，病情进行性加重，可导致不可逆损伤。轻中度高氨血症（100～250 μmol/L）患儿常表现为厌食、呕吐、精神行为异常、嗜睡、烦躁、智力和运动发育迟缓或倒退、惊厥等；严重高氨血症（>250 μmol/L）患儿可出现昏迷、脑水肿、脑疝、脑卒中样表现等症状，部分患儿合并脂肪肝、肝纤维化、肝衰竭、心肌损害；血氨持续>400 μmol/L的患儿脑死亡发生率很高［20］。有机酸血症患儿急性期血氨增高较为常见，稳定期血氨可能正常或轻度升高。因此，建议急性期动态监测血氨，稳定期每次就诊时检测血氨［19］。对于新生儿和未确诊患儿，除血气外需检测血氨，以早期识别有机酸血症导致的高氨血症和代谢危象，避免延误治疗［20-21］。 推荐意见4：新生儿若存在以下情况，应尽快检测血氨，（1）嗜睡、拒奶或喂养困难；（2）不明原因的抽搐、呼吸困难、代谢性酸中毒或呼吸性碱中毒；（3）不明原因的肌张力低下或增高；（4）不明原因的颅内出血；（5）同胞类似疾病史；（6）不明原因的肝功能损害、心肌酶谱异常。（推荐强度：强推荐） 推荐意见5：任何年龄段的患儿出现急性肝功能损伤或衰竭、肝大、急性或间歇发作性脑功能异常、精神行为异常、癫痫、不明原因的认知及运动障碍等表现时，应检测血氨。（推荐强度：强推荐）

## 4　有机酸血症合并高氨血症患儿急性期如何进行饮食治疗？

有机酸血症合并高氨血症患儿急性期的饮食管理目标是迅速减少有机酸及氨的产生，限制蛋白质摄入，增加热量供应，使用左卡尼汀等药物，给予脂肪和碳水化合物或无蛋白质组件及特殊医学用途配方食品，以防止或逆转内源性蛋白分解代谢，促进合成代谢，保证电解质及液体充足，减少氨等毒性代谢物的产生，并促进这些代谢物排出，稳定内环境［11，23-24］。 患儿或照护者应备有家庭紧急管理方案，以备日常居家急性发病时的应急处理。可使用尿酮试纸监测尿酮，评估分解代谢状态，若尿酮升高，可首先给予果汁或其他碳水化合物以提供足够的能量，并采取肠内紧急喂养方案。急性期的饮食治疗策略如下： 4.1　减少蛋白质摄入　急性发作时应暂停或至少下调50%每日天然蛋白质摄入量，但暂停蛋白时长不宜超过48 h，以约0.5g/（kg·d）的速度重新引入完整蛋白质（肠内或肠外营养），根据耐受情况以0.25 g/（kg·d）的量逐渐增加蛋白质，直至达到蛋白质摄入安全水平或其平日蛋白质摄入量［11，23-24］。 4.2　补充热量　在急性患病期间，静息能量消耗可能会增加30%～40%［24］，需要增加卡路里摄入以防止分解代谢和失代偿。为了维持足够的热量，需增加碳水化合物和脂肪的摄入，以防止自身蛋白分解。当患儿胃肠功能尚可时，可采取家庭肠内紧急喂养方案，使用富含碳水化合物添加或者不添加脂肪（长链脂肪酸、中链三酰甘油）的无蛋白质的特殊医学用途配方食品［含10%～25%葡萄糖、适量电解质、葡萄糖多聚物、麦芽糊精和（或）脂肪（如中链三酰甘油）等，40～100 kcal/100 mL］以保证热量供给［23-25］，可口服、鼻饲或肠内营养泵连续管饲，见表1。 4.3　补充特殊医学用途氨基酸配方粉　若患儿能耐受肠内营养且仅表现为轻度酸中毒和高血氨时，可口服或鼻饲给予针对MMA、PA或IVA的无前体氨基酸特殊医学配方氨基酸配方粉，在不增加前体氨基酸负荷前提下，确保每日必需的基础氨基酸供应。若血氨>300 μmol/L，不仅需限制天然蛋白，也应暂时停用特殊医学用途氨基酸配方粉，仅给予无蛋白组件、无蛋白奶粉，或者给予葡萄糖5～10 ［g/（kg·d）］、麦芽糊精［10～20 g/（kg·d）］、中链三酰甘油［2～3 g/（kg·d）］等［23-25］。 4.4　其他　急性期患儿常伴有食欲缺乏、呕吐、精神差，较常见脱水与钠、钾不足，应确保液体和电解质足量摄入。症状恶化时口服卡谷氨酸50~100 mg/kg，并尽快前往医院评估及启动静脉补液治疗［26-28］，必要时放置鼻胃管或鼻腔肠管。 推荐意见6：急性期应暂停或至少下调50%每日天然蛋白质摄入量，暂停蛋白时长不宜超过48 h。（推荐强度：强推荐） 推荐意见7：急性期需增加碳水化合物和脂肪的摄入，以防止自身蛋白分解。（推荐强度：强推荐） 推荐意见8：急性期患儿若能耐受肠内营养且仅表现为轻度酸中毒和高血氨时，可口服或鼻饲无前体氨基酸特殊医学用途氨基酸配方粉。若血氨>300 μmol/L，不仅需暂时停止应用氨基酸和天然蛋白质，也应暂时停用特殊医学用途氨基酸配方粉，仅给予无蛋白组件配方食品，如无蛋白奶粉、葡萄糖、麦芽糊精。（推荐强度：强推荐） 推荐意见9：急性期临床症状加重，可自行口服卡谷氨酸50~100 mg/kg，并尽快前往医院评估及启动静脉补液治疗。（推荐强度：强推荐）

## 5　有机酸血症导致高氨血症及代谢性酸中毒的急性期如何应用药物治疗？

持续高氨血症可能造成不可逆的脑损伤，血氨高于60 μmol/L时，需启动药物治疗，尽快将血氨降至安全范围。推荐首选卡谷氨酸，也可考虑使用精氨酸或精氨酸谷氨酸治疗［19］。 卡谷氨酸为人工合成的NAG结构类似物，能够替代NAG，变构激活氨甲酰磷酸合成酶1，恢复尿素循环，降低血氨。在急性期，卡谷氨酸口服剂量为100～250 mg/（kg·d）。Ⅲb期临床研究表明，服用卡谷氨酸后平均2.4 d血氨可降至正常，并减少体外解毒治疗，避免或减轻并发症［27］。我国临床实践显示，卡谷氨酸治疗后平均28.9 h血氨恢复正常［28］。单次给药后3 h达最大血药浓度，血氨下降后患儿应尽早开始进食，改善营养状况［29］。 精氨酸为尿素循环底物，部分患儿补充精氨酸后血氨下降，可经验性用于急性高氨血症的治疗。急性期首次剂量需根据体重计算，体重20 kg的患儿250 mg/kg（最大量不超过6 g），在90～120 min内完成静脉输注。稳定后体重20 kg的患儿200 mg/（kg·d），最大量不超过12 g/d。常需用5%～10%葡萄糖将25%的盐酸精氨酸稀释成10%的浓度，且输注速度不宜过快，以避免引起呕吐、皮肤潮红等反应［22］。 氮清除剂包括苯甲酸钠、苯乙酸钠、苯丁酸钠。苯甲酸钠通过与甘氨酸结合，生成马尿酸排出体外。苯丁酸在体内通过β-氧化转化为苯乙酸，并与谷氨酰胺结合生成苯乙酸谷氨酰胺排出体外［30］。苯乙酸消耗体内谷氨酰胺，使其无法生成α-酮戊二酸以补充三羧酸循环的底物，影响能量代谢［19］。因此，苯丁酸和苯乙酸均不适合作为有机酸血症导致高氨血症的治疗药物。 此外，由于有机酸血症急性期常伴有继发性肉碱缺乏，需补充大剂量左卡尼汀，推荐剂量为100～500 mg/（kg·d）静脉滴注或口服。同时，可使用乳果糖等导泻药，保持肠道通畅，减少氨的产生和吸收。患儿代谢危象好转、病情稳定后左卡尼汀减至维持量30～100 mg/（kg·d），静脉输注或口服［11-12，31］。 推荐意见10：血氨高于60 μmol/L时，需要启动药物治疗，首选卡谷氨酸100～250 mg/（kg·d），也可以考虑使用精氨酸或精氨酸谷氨酸治疗。（推荐强度：强推荐） 推荐意见11：急性期常伴有继发性肉碱缺乏，需补充大剂量左卡尼汀。（推荐强度：强推荐）

## 6　如何进行有机酸血症合并高氨血症、代谢危象患儿的液体治疗？

在急性失代偿期，患儿常需静脉滴注含葡萄糖和电解质的溶液，以维持水、电解质、酸碱平衡及能量需求［31-32］，应密切监测患儿的生化代谢指标，及时调整补液和药物治疗方案。 6.1　补充能量并纠正脱水和电解质紊乱　急性发作时，患儿常伴有进食困难、呕吐或意识障碍，需静脉输注葡萄糖液和脂肪乳剂提供能量。由于静脉补液提供能量有限，应尽可能同时通过肠内营养支持来增加能量摄入，确保每日能量超过正常生理需要量的20%～25%［25］。外周静脉输注葡萄糖浓度可控制在10.0%～12.5%，中心静脉则不超过25%，补液速度根据年龄维持量的1.5倍速率，可满足必要的葡萄糖需求，补液可在48 h 序贯进行。根据不同年龄葡萄糖输注速率为3～10 mg/（kg·min），将血糖维持在7.8～11.1 mmol/L［26］。如果出现高血糖，需要滴注胰岛素［起始剂量0.01～0.10 U/（kg·h）］，根据血糖水平调整，但葡萄糖的输注速度或量不应降低［24-25，32］，同时注意补钾。若高血糖同时伴有血乳酸水平增高（>3 mmol/L），可降低葡萄糖输注速率而非增加胰岛素剂量。为保证能量需求，可同时静脉滴注脂肪乳1～3 g/（kg·d）。 6.2　限制蛋白质及氨基酸输注　急性发作时应暂停蛋白质摄入，但时间不应超过48 h，一旦分解代谢得到逆转，高氨血症与酸中毒得到纠正，应逐渐开放蛋白质摄入，首先给予天然蛋白质0.50～0.75 g/（kg·d），逐渐增加蛋白质摄入量，增幅为0.25～0.50 g/（kg·d），直至达到蛋白质摄入安全水平或其平日蛋白质摄入量［23-24，32］。最好通过肠内途径提供蛋白质，若患儿不能耐受肠内营养，则应启动肠外营养［25］，肠外营养应使用含有完整必需氨基酸的配方［23-24，32］。透析会导致20%～25%氨基酸流失，因此，在透析期间也应继续营养管理，以防止血氨反弹［32］。 6.3　酸碱平衡　患儿急性期常出现酸中毒，可给予碳酸氢钠纠正［25，32］。为防止碳酸氢钠应用过多、过快引起高钠血症、脑水肿，建议在48 h内逐渐纠正血碳酸氢根水平。在纠正酸中毒时容易出现低血钾和低血钙，应注意监测［24，32］。 推荐意见12：急性期可静脉输注葡萄糖液和脂肪乳剂，同时通过肠内营养支持来增加能量摄入，每日能量应超过正常生理需要量的20%～25%。（推荐强度：强推荐） 推荐意见13：急性期暂停蛋白质摄入时间不应超过48 h，一旦分解代谢得到逆转，高氨血症与酸中毒得到纠正，应逐渐开放蛋白质摄入，首先给予天然蛋白质0.50～0.75 g/（kg·d），逐渐增加蛋白质摄入量，直至达到蛋白质摄入安全水平或其平日蛋白质摄入量。（推荐强度：强推荐） 推荐意见14：急性期酸中毒时，应给予碳酸氢钠，在48 h内逐渐纠正血碳酸氢根至正常水平。（推荐强度：强推荐）

## 7　如何选择体外解毒治疗有机酸血症导致的高氨血症？

如果急性期有机酸血症患儿经过卡谷氨酸、精氨酸、左卡尼汀等药物治疗和营养干预治疗12～24 h血氨仍下降不明显（≥50%）甚至升高，可使用血液透析、血液滤过、持续性慢性肾脏替代、腹膜透析等体外解毒手段，应与降氨药物治疗同步进行，以便快速降血氨，纠正内环境紊乱。不同方法各有利弊，新生儿和儿童患者血液透析和持续性肾脏替代治疗疗效明显优于腹膜透析，故仅在无其他透析方式且患儿不能迅速转移至可行其他透析的中心情况下才进行腹膜透析。应根据血氨水平制定不同的体外解毒治疗策略，参考中国尿素循环障碍诊断治疗和管理指南［20］。停止血液透析治疗后，部分患儿可能出现高氨血症复发，在停止透析前应确保患儿维持足够的能量摄入（相应年龄生理需要量的120%）和药物治疗。 推荐意见15：患儿经过卡谷氨酸、精氨酸、左卡尼汀等药物治疗和营养干预治疗12～24 h血氨仍下降不明显（≥50%）甚至升高，可使用体外解毒。（推荐强度：强推荐）

## 8　卡谷氨酸对有机酸血症所致高氨血症的慢性期管理的价值？

卡谷氨酸用于慢性期治疗的每日剂量为10～100 mg/（kg·d），越来越多的临床证据支持其对有机酸血症所致高氨血症慢性期治疗的积极作用。Alfadhel等［33］对38例MMA或PA患儿进行了随机对照研究，与既往治疗相比，联用卡谷氨酸的治疗方案显著降低了患儿因高氨血症急诊就诊的次数，降幅为51%。Kiykim等［34］回顾分析了21例MMA或PA患儿应用卡谷氨酸长期治疗前后的数据，患儿的平均血氨水平和每年因高氨血症的住院次数显著降低，且耐受性良好。 PROTECT研究是一项正在进行中的国际多中心、前瞻性、观察性研究，Yap等［35］的中期分析结果显示，长期服用卡谷氨酸可降低患儿的血氨峰值、代谢危象的发作次数及住院时间。Burlina等［36］观察了单中心8例接受卡谷氨酸长期治疗的MMA或PA患儿，代谢危象发作次数及严重程度降低，血氨降低或持续稳定在正常范围，天然蛋白质的摄入增加20%～50%，体重增长0～6.5 kg，且注意力、运动耐量、食欲及力量均有所改善。另有研究也表明，卡谷氨酸长期治疗能够改善患儿的生活质量与生长发育［37-39］。国内研究显示，卡谷氨酸用于有机酸血症所致高氨血症的慢性期治疗，患儿食欲改善，体重增长，在随访期内（4个月）未发生急性代谢危象［26，28］。 推荐意见16：推荐卡谷氨酸用于严重有机酸血症患儿慢性期治疗，以稳定血氨水平，减少代谢危象发作次数和程度，提高天然蛋白质摄入，促进生长发育。（推荐强度：强推荐）

## 9　结语

有机酸血症导致的高氨血症和代谢危象为临床急症，常危及生命。本共识基于现有的国内外临床研究数据和用药经验，对筛查、诊断、监测与治疗等策略进行总结，并给出了推荐意见，以期为我国有机酸血症导致的高氨血症和代谢危象的防治提供参考。随着诊治经验不断丰富，相关临床研究数据也将不断积累，诊疗共识也将适时更新。 利益冲突    所有作者声明无利益冲突 参考文献 (略) （2025-01-20收稿） 订阅及投稿方式 本刊为月刊，刊号CN 21-1333/R，每期定价18元，全年216元。通过邮局发行，邮发代号8-171或扫描下方二维码订阅。 编辑部地址:110001,沈阳市和平区北二马路92号群英西楼,《中国实用儿科杂志》编辑部。 电话:024-23866457 E-mail:zgsyek@163.com 官网:www.zgsyz.com

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