专家共识丨混合性认知障碍诊治专家共识（2025版）

一

共识制定过程及方法学 在循证医学原则指导下，中国老年学和老年医学学会老年病学分会组织国内相关领域权威专家，于2024年7月启动撰写工作，通过文献检索、证据汇总及专家临床实践经验总结，形成共识框架及推荐意见初稿；再经过多轮线上及线下相结合的研讨与审查程序，共识于2025年3月定稿。 证据收集方面，检索数据库包括PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library等英文数据库和中华医学期刊全文数据库、中国知网、万方数据等中文数据库。中英文关键词包括"mixed cognitive impairment""mixed dementia""Alzheimer's disease""vascular cognitive impairment""vascular dementia""cerebral small vascular disease""amyloid-beta""mild cognitive impairment""diagnosis""management""treatment""混合性认知障碍""混合性痴呆""阿尔茨海默病""血管性认知障碍""血管性痴呆""脑小血管病""β-淀粉样蛋白""轻度认知障碍""诊断""管理""治疗"等。纳入文献类型包括临床指南、专家共识、系统综述、荟萃分析和原创性研究，剔除重复发表文献、无法获取全文的文献以及证据级别较低的文献。证据检索截止日期为2025年1月。 本专家共识遵照《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）》进行，采用美国心脏学会（AHA）指南标准化评级系统（2020更新）（表1），按照推荐等级（COR）和证据水平（LOE）系统进行分类：COR表示推荐的强度，包括获益与风险比例的估计和确定性，LOE反映了相应支持证据的质量。推荐意见采用专家一致性原则，存在不同专家意见时，采用投票超过2/3的专家意见，直至达成推荐意见。推荐意见的证据等级为B或C时并不代表推荐程度弱，因为即使缺乏随机对照试验（RCT）类证据，但部分检验或治疗的有效性仍然存在，并且达到非常一致性的意见，故推荐等级定义为Ⅰ级或Ⅱ级。 表1 AHA指南标准化评级系统(2020更新)\nTab.1 Recommendation grades and evidence level standards used in American Heart Association guidelines(2020)\n\n \n 推荐等级\n 水平\n 依据\n \n \n 等级\n 意义\n \n \n I级(强烈推荐)\n 获益>>>风险\n A级\n 高质量RCT研究或高质量Meta分析\n \n \n IIa级(中度推荐)\n 获益>>风险\n B-R级\n 中等质量RCT研究或中等质量Meta分析\n \n \n IIb级(弱推荐)\n 获益≥风险\n B-NR级\n 设计执行良好的非随机研究、观察性研究或注册研究\n \n \n Ⅲ级:无获益(不推荐)\n 获益=风险\n C-LD级\n 设计或实施中有方法学缺陷的观察性研究或注册研究\n \n \n Ⅲ级:有害(强烈不推荐)\n 风险>获益\n C-EO级\n 基于临床经验的专家意见形成的共识\n \n\n\nAHA:美国心脏学会;RCT:随机对照试验;R:随机;NR:非随机;LD:有限的数据;EO:专家意见\n

二

MixCI概念的发展 "MixD"最早由Delay等于1962年提出，用于描述既具有退行性痴呆表现又具有血管性痴呆特征的痴呆亚型。1992年，Chui等提出MixD的定义：当缺血性血管疾病和其他导致痴呆的病理改变（如AD、甲状腺功能减退或帕金森病）共存时，诊断为MixD，这一定义沿用至今。2018年《血管性认知障碍分类共识研究（VICCCS）》将MixCI与脑卒中后认知障碍并列，定义为VCI概念下的一个合并非血管性病理的亚组，并细分为VCI-AD、VCI-路易体痴呆（DLB）等。然而，大多数研究仍将"混合性"定义为血管病理和AD病理的共存。在诊断标准上，MixD/MixCI的概念存在争议。例如，Hachinski缺血量表（HIS）的中间评分曾被认为有助于诊断MixD，但荟萃分析表明该量表在区分MixD与AD或血管性痴呆（VaD）时缺乏特异性。随着神经影像学技术的进步，AD和VCI的特征得到了更深入的理解，为MixCI的精准诊断创造了条件。IWG-2标准要求混合性AD的定义必须包括AD和脑血管病的临床和生物标志物证据。 在中国，MixCI的定义曾多次变动，且缺乏统一的专家共识。2016年，章军建和王涛提出"混合性认知损害"概念，定义为由AD病理和脑血管性损伤共同导致的临床综合征，强调影像学在诊治中的重要性。《中国血管性认知障碍诊治指南（2024版）》指出，MixCI的诊断应结合临床表现、影像学特征和生物标志物，反映两种病理对认知障碍的不同影响，但该指南对MixCI的描述仍以VCI为主，缺乏详细讨论。

三

流行病学 中国是全球痴呆患者最多的国家，60岁以上老年人群痴呆患病率为6.19%，65岁以上人群痴呆发病率为12.14/（1 000人·年）。2020年调查显示，60岁及以上人群的MCI患病率为15.5%。AD是最常见的痴呆类型，占所有痴呆的50%~70%；VaD是常见的非变性痴呆，占15%~20%。 痴呆患者中，AD与VaD常常共存。一项研究发现，在94例符合AD神经病理标准的痴呆患者中，45%伴有明显脑血管病变。此外，在仅有少量Aβ斑块的患者尸检中发现，并存血管病变的个体中痴呆的患病率更高。临床上，被确诊为单纯AD的患者可能常常合并脑血管疾病。然而，对于MixCI发病率及患病率的调查研究相当有限，多数是基于MixD的数据，尚无MixMCI相关数据。国外小样本数据显示，MixD在所有类型痴呆中占比为35%~50%。其他几个基于尸检的研究发现，痴呆患者脑血管疾病和AD的混合病变的比例为5%~35%。一项纳入2 000例老年人群的研究显示，33.6%的AD患者合并严重脑白质病变，提示MixD。因此，仍需有关MixCI流行病学的大规模研究，其真实发病率和患病率可能更高，或超过单纯AD及VCI。

四

发病机制 大量研究表明，AD与VCI之间存在相互作用。AD和VCI具有相同的危险因素，比如高血压、2型糖尿病、高脂血症和载脂蛋白E（APOE）基因突变等。同时，两者间存在相似的关键病理改变，包括神经炎症、氧化应激或血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）破坏等，引起神经血管单元障碍，最终导致认知障碍。不仅如此，很多证据表明，AD和VCI相互影响，进一步加重神经退行性变和认知损害，而不能仅归因于共病。 VCI带来的脑实质损伤，包括脑梗死、脑微梗死、脑出血和脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）等，可能直接参与AD的进展。比如，脑微出血可能归因于Aβ级联反应和血管假说，因为它是这两条通路的常见下游产物，且可以加剧神经退行性变。同时，队列研究也发现了WMH的纵向体积增加与Aβ-正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography，PET）摄取和认知的变化显著相关，特别是在中年群体中。此外，继发性神经变性也可能加重AD，如通过小胶质细胞激活等方式，加重AD的神经炎症。另一方面，AD病理学可能加重VCI。游离Aβ或斑块的增多可以通过氧化应激等方式直接作用于内皮细胞，造成血管内皮损伤和低灌注。AD也可以通过继发脑血管损伤加重VCI，比如BBB受损可能是WMH形成的重要步骤。最后，AD还可能通过增加脑卒中风险的方式引起VCI并加剧其进展。

五

临床表现和分型 尽管已经有研究试图总结AD合并VCI的临床特征，但MixCI的神经心理学模式仍存在争议。一般认为，MixCI的认知损害更接近于VCI，但病程更接近AD。MixCI患者相比AD更容易出现情绪障碍并伴有局灶性神经体征。然而，考虑到AD患者尸检中常见血管损害，上述总结可能并不全面。《VICCCS诊断指南》建议通过AD和VCI的前后顺序，区分两者对MixCI的贡献，提出AD-VCI或VCI-AD的分类。因此，本共识将MixCI分为3种类型：偏AD型MixCI（MixCI-AD）、偏血管型MixCI（MixCI-Va）和同等重要型MixCI（MixCI-AV）。 （一）MixCI-AD 临床症状类似AD，经实验室及影像学检查发现具备与AD和VCI相符的病理损害，且AD病理占主导的患者称为MixCI-AD。患者通常隐匿起病，呈慢性病程，表现为以遗忘性记忆障碍为主的渐进性认知功能衰退。学习和保留新信息的能力受损是其突出的早期特征。有观点认为，不同于AD的逐渐进展，MixCI-AD呈阶梯式发展，其关键节点可能在于情绪障碍等精神行为症状（behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD）的出现，将预示进展为痴呆的速度加快。 （二）MixCI-Va 临床症状类似VCI，经实验室或影像学检查发现具备与VCI和AD相符的病理损害，且血管性因素占主导的患者称为MixCI-Va，可进一步细分为脑卒中后型（MixCI-PS）和脑小血管病型（MixCI-CSVD）。MixCI-PS的发生和进展与6个月内一次或多次的脑血管事件相关，预示着急性起病和波动式或阶梯式的病程，并在事件发生的3~6个月内变化最大。依据脑卒中部位，认知损害可能是异质性的。例如，右侧半球脑卒中的注意障碍可能更明显，旁正中丘脑的损伤则可能有记忆障碍。严重者还可能发生失语、吞咽困难或其他脑卒中后体征。MixCI-CSVD的认知损害则提供了另一种呈缓慢起病的模式，通常是小血管受损后引发脑白质、基底节和（或）丘脑病变的体现。常表现为注意/执行功能受损，而非记忆功能受损，并可伴有早期出现的情绪障碍、步态障碍和尿失禁，晚期可能伴大便失禁等。其中，情绪变化可能最突出，以抑郁为主；步态障碍特征为速度较慢、基底较宽和步幅较短。然而，这样的缓慢进展往往可由于急性脑卒中事件而加重，并伴随对应的神经功能损害，如单一肢体的无力、麻木等。 （三）MixCI-AV 经实验室或影像学检查发现同时具备AD和VCI病理损害，但临床症状及检查结果尚不能区分两者对认知障碍的贡献时，称为MixCI-AV。这种类型提示着后续预防和治疗过程中需同等重视AD和VCI。 推荐意见1：应根据临床特征、实验室检查和影像学表现，对所有MixCI患者进行临床分型，具体种类包括：MixCI-AD、MixCI-Va（MixCI-PS和MixCI-CSVD）和MixCI-AV（Ⅱa级推荐，C-EO级证据）。

六

诊断与鉴别诊断 目前针对MixCI的诊断仍缺乏统一标准。阿尔茨海默病诊断和治疗中心（ADDTC）标准认为，当存在典型AD及与痴呆明确相关的脑血管损害，应诊断为MixD，并且应当根据证据等级，使用"可能"、"很可能"、"确定"来分别描述AD和VaD诊断的可靠情况。比如，由可能的AD和很可能的VaD引起的MixD。而美国国立神经病学与卒中研究所-国际神经科学研究与教育协会（NINDS-AIREN）标准则限定必须先通过脑卒中病史和局灶神经体征确定VaD存在后，再通过AD病理诊断为MixD。显然，这些标准往往将MixD作为AD或VaD的亚型而非独立疾病，并导致了诊断标准的倾向性，比如国际疾病分类第11次修订本（ICD-11）就将MixD视为AD的一种亚型。值得一提的是，国际工作组于2014年发布的阿尔茨海默病诊断标准（IWG-2标准）在"混合性AD"的诊断中要求，必须同时存在AD和VaD的临床和生物标志物证据。因此，本共识推荐，MixCI的诊断应当在对二者同等重视的前提下，识别其显性成分，以针对性预防和治疗。 （一）诊断流程 认知障碍的诊断应包括3个部分：（1）明确是否存在认知障碍；（2）明确认知障碍的病因；（3）明确认知障碍的严重程度；通过病史采集、体格检查、神经心理评估、实验室检查和影像学检查5个部分来完成。尤其对于MCI患者，应当进行跟踪评估，以明确诊断和检测认知状态变化。 1．病史采集： 病史是最重要的诊断工具，由于患者可能有健忘或失认症，而家属提供的信息可能缺乏细节，故应综合患者本人和家属（或亲密知情者）提供的信息。现病史应重点了解认知变化的性质、幅度和过程。性质指认知受损的内容，如情景记忆、语言或人格等；幅度指损害的严重程度，如工作能力或日常生活能力（activities of daily living，ADL）的下降程度；过程包括起病时间、进展速度及诱因等。既往史应关注可能影响认知的疾病，如血管疾病风险因素（高血压、糖尿病等）、脑部疾病（脑卒中、脑外伤等），以及酒精或药物滥用、毒物接触史（非药物滥用）、肿瘤病史等。如果既往有脑卒中事件，应进一步明确脑卒中事件与认知障碍的时间关系。家族史可提示65岁以下早发性痴呆。病史采集有助于初步判断认知障碍的存在及其病因。 2．体格检查： 应注重神经系统体征和相关的全身体征。神经系统体征除高级认知功能外，还应包括局灶性神经功能缺损、锥体外系体征或锥体束损害证据。全身体征包括基础生命体征和脏器情况等，可为鉴别其他疾病引起的认知障碍提供线索，如代谢性疾病等。应特别注意直立性低血压，其带来的意识模糊和跌倒风险可能加重痴呆患者的残疾甚至导致死亡。 推荐意见2：病史采集中是否发生脑卒中事件，认知障碍与脑卒中事件的时间关系，以及体格检查中局灶性神经功能缺损体征的存在，可以作为血管损伤导致MixCI的依据（Ⅰ级推荐，C-EO级证据）。 推荐意见3：病史采集中评估血管疾病相关危险因素，对明确血管风险在MixCI中的作用权重及早期诊断具有重要意义（Ⅰ级推荐，C-EO级证据）。 3．神经心理学评估： （1）总体认知评估：总体认知功能评估工具一般包括多个认知域的检测，可相对快速全面地了解患者的认知状态，在认知障碍的诊断及病因分析中起到重要作用。常用的有简易精神状态检查（mini-mental state examination，MMSE）（需支付版权费）、蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）及基础版、Addenbrooke认知功能检查量表第3版的中文版（ACE-Ⅲ-CV）。阿尔茨海默病评估量表-认知部分（Alzheimer's disease assessment scale-cognition，ADAS-cog）常用于轻中度AD的疗效评估。在此基础上增加数字广度、数字划销、符号数字转换、言语流畅性和迷宫测验等5个反映注意/执行功能的分测验，称为血管性痴呆评估量表（VaDAS-cog），对脑血管病负担敏感性更强，可能更适用于MixCI。 （2）单认知域的评估：记忆、注意、语言、执行功能、空间功能、社会认知等不同认知域的全面评估，有利于精准诊断、亚型判断及病因分析。 记忆障碍是典型AD最重要的临床特征，患者常有较早出现的情景记忆障碍和（或）后来出现的语义记忆障碍；而VCI则主要累及信息提取和语义记忆。常用的记忆检查量表有各种版本的听觉词语学习测验与非语言记忆测验、Wechsler成人记忆量表（WMS）、中国医学科学院心理所成人记忆量表等。WMS第4版超过1 h，通常选择1~2个分测验，如逻辑记忆分测验。完整的测验步骤通常包括材料的瞬时回忆、短时延迟回忆、长时延迟回忆、长时延迟再认等。"纯"VCI和"纯"AD的学习与遗忘曲线颇为不同，而目前尚缺乏针对MixCI记忆功能的研究。 注意/执行功能障碍常见于VCI，Vasquez和Zakzanis的荟萃分析发现信息加工速度下降与执行功能损害是非痴呆VCI的特征性表现。执行功能成分包括认知的一系列过程，如工作记忆、抑制控制、认知灵活性等，可以根据评估侧重点的不同选用不同的方法。比如符号数字模式测验（SDMT）和连线测试可用于评估注意力。另有图片完成分测验、口语词语联想测验、Mattis痴呆量表的启动-保持分测验、字母或图形删除测验、韦氏成人智力量表领悟分测验、威斯康星卡片分类测验、Stroop测验和迷宫测验等，分别针对执行功能的不同成分进行评估。 语言功能损害常表现为找词困难和语无伦次，可用Boston命名测验、语言流畅度等评估，国内常采用汉语失语成套测验，但其对MCI往往不敏感。其他评估还包括运用视空间及结构能力评估等，前者主要通过患者执行命令的情况进行评估，后者常使用图形临摹、画钟测验等。 （3）BPSD评估：AD和VCI患者的BPSD存在相当程度的重叠，主要表现为冷漠、易激惹、抑郁、睡眠障碍等，但二者的行为模式是否有显著差异仍存在争议。可以肯定的是，更严重的BPSD预示着认知障碍或其他功能障碍的恶化。因此，评估BPSD的具体表现并针对性用药有重要意义。同时，需要注意对非认知性神经精神症状（neuropsychiatric symptom，NPS）的评估，后者在MCI中较常见，是预测MCI向AD进展的重要指标。此外，明确BPSD还有助于判断痴呆类型，如视幻觉区别DLB和AD时的特异性达到了99%。常使用的量表包括额叶行为问卷、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety rating scale，HAMA）、汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression rating scale，HAMD）、Cohen-Mansfield激越量表（CMAI）、神经精神问卷（neuropsychiatric inventory，NPI）、轻度行为损害清单（MBI-C）等。然而，目前尚无针对MixCI患者BPSD评估的研究。 （4）日常功能评估：ADL是独立照顾自己所需的基本技能，分为基本日常生活能力（BADL）和工具性日常生活能力（IADL）。其中MCI患者应表现为BADL正常，工具IADL轻度受损，痴呆患者ADL损害则应当更重。推荐对较轻的患者使用社会功能问卷（functional activities questionnaire，FAQ）和IADL量表进行评价；对较重的患者使用阿尔茨海默病协作研究重度患者日常能力量表（Alzheimer's disease cooperative study-ADL-severe，ADCS-ADL-severe）和痴呆残疾评估（disability assessment for dementia，DAD）等。 推荐意见4：推荐采用MoCA基础版和ACE-Ⅲ-CV用于MixCI认知功能的筛查（Ⅰ级推荐，B-NR级证据）。 推荐意见5：认知域的评估有助于MixCI的分级和分型（Ⅰ级推荐，B-NR级证据）。 推荐意见6：所有MixCI患者应进行IADL或社会功能检查（Ⅰ级推荐，B-NR级证据）。 4．实验室检查： （1）一般血液检查：认知障碍可由感染、代谢、中毒等因素导致，血液检查可以为病因诊断提供重要参考依据。建议对所有首诊患者进行以下血液学检测：全血细胞计数、红细胞沉降率、肝肾功能、电解质、血糖、血脂、同型半胱氨酸、甲状腺功能、维生素B12、叶酸、肿瘤标志物、梅毒血清学检测、获得性免疫缺陷综合征相关检测、非特异性血管炎的检测，如系统性红斑狼疮、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎，以及其他少见的感染性血管炎，如克雅氏病等。 （2）AD相关血液标志物检查：近年来，对AD血液生物标志物的研究取得很大进展。Aβ作为核心标志物，尽管可以在血液中测量，但其与脑淀粉样变性的相关性存在争议。相对而言，血浆Aβ42/Aβ40比值预测脑内Aβ沉积方面表现更好，且与脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）和Aβ-PET状态高度一致。 AD的另一个重要标志物是磷酸化tau蛋白（phosphorylated tau，p-tau），目前主要有p-tau181、p-tau217和p-tau231共3种亚型。血浆中这3种p-tau亚型的浓度与脑中Aβ和tau病理相关，并能准确区分AD与正常人群或其他变性疾病，预测AD的发生。血浆p-tau217在这些标志物中有着最优的诊断和预测效能。与p-tau181相比，p-tau217对Aβ-PET阳性的预测效能（曲线下面积：0.91比0.89）和与tau-PET的相关性（相关系数：0.80比0.72）更强。2024年AD诊断和分期标准将AD的生物标志物分为核心标志物、非特异性标志物和非AD共病标志物三大类。核心标志物分为核心1与核心2标志物。核心1标志物用于AD的诊断，核心2标志物用于AD的分期。血浆p-tau217诊断AD的效能优于其他血液标志物（包括Aβ42/Aβ40），是唯一可用作核心1标志物的血液标志物。也就是说，p-tau217阳性可以诊断为生物学AD。血液中核心2标志物包括含有残基243的微管结合域tau蛋白（MTBR-tau243）以及其他p-tau，如p-tau205等。 AD非特异性标志物主要为神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL）和胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）。NfL在AD临床症状出现前10年开始升高，能反映神经变性的起始和疾病进展，但缺乏特异性。GFAP特异表达在星形胶质细胞中，血浆GFAP在无症状期即开始增加，并随着AD的进展而增加。GFAP在血浆的变化幅度比CSF更大，与Aβ病理的相关性更强，但与tau病理相关性不强。 （3）VCI血液标志物：目前，尚无特异性生物标志物用于诊断VCI。一些炎症标志物，如血液C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）等，可能与血管损伤及VaD相关。研究表明，基底节出血后VaD患者血清中人类可溶性蛋白100β（S-100β）水平显着升高，与患者认知功能呈负相关。此外，血清NfL在VaD患者中明显升高，是VaD患者认知能力下降的独立危险因素，可作为预测VaD患者认知障碍的潜在外周血标志物。虽然NfL缺乏特异性，但在AD和VaD中均升高，并与认知减退相关，因此可能成为预测MixCI患者认知损害程度的重要标志物。血液微小RNA（miRNA）在不同痴呆亚型中表现出独特的表达谱，显示出较好的稳定性和可重复性，是有潜力的生物标志物。 （4）CSF检查：CSF变化与中枢神经系统的病理改变密切相关，且可在临床发现认知障碍前数年检出，故CSF分析对认知障碍的早期诊断和预后很有帮助。对怀疑继发性认知障碍的患者应进行对应CSF检查以完善诊断，如血管炎、感染、自身免疫性脑炎等。 CSF中Aβ42与Aβ-PET具有良好的相关性，且在时间上可能出现得更早。CSF中Aβ42/40、t-tau/Aβ42、p-tau181/Aβ42等复合指标具有更好的诊断效能，与Aβ-PET具有较强的相关性。这些标志物也被最新的诊断分期标准列为核心1标志物，即具有诊断AD价值的标志物。此外，CSF中MTBR-tau243与tau-PET相关性高，能特异性地反映tau聚集性病理变化，与Aβ病理变化无关。因此，CSF MTBR-tau243被列为核心2标志物。 迄今为止，CSF中常见的AD生物标志物，如p-tau、Aβ等对VCI的诊断价值仍存在争议，这可能与广泛存在的MixCI有关。尤其对于脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）和AD，这些指标更是难以区分。尽管缺乏特异性指标，但与AD类似，NfL、YKL-40、特定细胞因子等反映神经功能损害的指标显示与VaD患者认知功能和血管病理显著相关。 （5）基因检测：早发型AD与遗传密切相关，目前已确认分别位于14、1、21号染色体上的PSEN1基因、PSEN2基因和淀粉样前体蛋白（APP）基因为AD致病基因。位于19号染色体APOE ε4基因可使晚发型AD的风险增加3~15倍。大规模全基因组关联研究（GWAS）为风险基因的发现提供新的手段，已鉴定出11个变异与Aβ病理相关，7个变异与脑tau病理相关，8个变异与脑神经变性相关。多种与VCI相关的脑血管病由显性遗传特征引起，如脑常染色体显性遗传性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（NOTCH3基因突变）、荷兰型淀粉样变性遗传性脑出血等。GWAS同样鉴定了VCI的风险基因，包括ZNF652、HBEGF等；不同的差异基因表达谱有助于鉴别认知障碍的具体亚型，包括AD和VCI，显示出对MixCI诊断的极大潜力。 推荐意见7：对于可疑MixCI的患者，体液中核心1标志物（CSF Aβ42/40、p-tau 181/Aβ42、t-tau/Aβ42、p-tau217以及血液p-tau217）可作为AD病理存在的证据，核心2标志物（血浆和CSF MTBR-tau243、p-tau205等）可用于评估AD病理改变的严重程度（Ⅰ级推荐，A级证据）。 5．影像学检查： （1）MRI：在AD的MRI研究中，最经典的发现是内侧颞叶（尤其是海马和内嗅皮质）的结构改变。海马体积缩小常作为AD诊断和判断疾病进展的指标之一。内侧颞叶萎缩（medial temporal lobe atrophy，MTA）在区分轻、中度AD与正常人时的敏感性和特异性均超过85%；用于鉴别AD与其他痴呆，包括VaD时的敏感性和特异性均在90%以上。荟萃分析发现，MTA提示MCI向AD转化时的敏感性为73%，特异性为81%。 头颅MRI是VCI影像诊断的"金标准"，建议使用的MRI序列包括：T1加权成像（T1WI）、T2加权成像（T2WI）、液体衰减反转恢复（FLAIR）和弥散加权成像（DWI）、T2*WI或磁敏感加权成像（SWI）序列。VCI神经影像评估首先应识别脑卒中后认知障碍相关影像，重点应关注和脑卒中事件相关的影像学改变。包括：①缺血性脑卒中：症状性脑梗死是支持VCI诊断的条件之一，DWI是识别急性脑梗死的关键序列。其中皮层/皮层下较大面积、左侧以及累及关键部位的梗死更容易造成VCI。②脑出血：头颅CT对于识别新发脑出血有重要意义，大面积出血、关键部位出血、多发出血或梗死后出血常与VCI相关。 皮质下缺血，即CSVD的影像学表现在VCI诊断中非常重要。根据2023年发表的血管性神经病变的影像报告标准-2（STRIVE-2），CSVD的特征性影像包括以下几种：①新近皮质下小梗死：在小穿支动脉供血区存在近期（约3周内）梗死的影像学证据，且具有相对应的临床症状。DWI序列呈皮质下高信号，病灶最大直径≤20 mm。②腔隙：位于皮质下圆形或卵圆形、直径3~15 mm、中心充满CSF样液体的空洞。病灶中心为T1WI、FLAIR低信号，T2WI高信号。③WMH：脑白质内形状不一的异常信号区域，多呈点状或斑片状，双侧对称分布。T2WI、FLAIR序列呈高信号，T1WI序列呈等或低信号。WMH在VCI发病中占重要地位，目前主要评估手段包括Fazekas评分、改良Scheltens量表、年龄相关白质改变评分等。④血管周围间隙：小穿支血管周围圆形、卵圆形或线形的充满液体的潜在性间隙，T1WI、FLAIR序列上呈低信号，T2WI序列上呈高信号，通常横轴面直径 图1  MixCI临床诊断路径图 AD：阿尔茨海默病；MixCI：混合型认知障碍；MixCI-AD：偏AD型MixCI；MixCI-AV同等重要型MixCI；MixCI-CSVD：脑小血管病型MixCI；MixCI-PS：卒中后型MixCI；MixCI-Va：偏血管型MixCI；VASCOG：国际血管性行为与认知障碍学会；VCI：血管性认知障碍 第1步：确定认知障碍的存在。通过详细的病史采集、体格检查和神经心理评估，确定≥1个认知领域损害的客观证据；患者存在日常生活能力受损，且这些症状不能用谵妄或重度精神障碍来解释。确定存在认知障碍后，需进一步评估其严重程度，用MCI和痴呆进行区分。MCI患者复杂的工具性日常能力可以有轻微的损害，但保持独立的日常生活能力。同时，应注意评估患者的NPS。若满足≥2个认知领域损害，且由于认知障碍引起工作和日常活动能力严重受损，可诊断为痴呆。 第2步：确定与认知障碍相关的AD与VCI的病理同时存在。AD的诊断依据2024年AD协作组修订的AD诊断和分期标准。核心1标志物，包括血浆p-tau217，CSF p-tau181/Aβ42、t-tau/Aβ42、Aβ42/40和Aβ-PET阳性，即A+T1+，提示存在AD神经病理改变，可建立AD的诊断。若临床中不具备上述检测条件但符合下列条件者，可做出很可能存在AD的诊断：（1）隐匿起病，有明确的认知功能恶化病史，病史及检查明确早期和显著的认知损害（包括遗忘症状或非遗忘症状，如语言、视空间、执行功能异常）。（2）其他标志物提示可能存在AD病理。如AD相关基因，包括PSEN1、PSEN2、APP、APOEε4基因等；其他血液或CSF标志物的异常，如Aβ42、Aβ42/40、t-tau、p-tau181、p-tau231、MTBR-tau243、NfL、GFAP等；MRI提示早期存在MTA；tau-PET阳性；重要脑区FDG代谢减低等。VCI病理主要依靠影像学标准，推荐使用VASCOG影像学诊断标准，至少具备以下影像学表现之一：（1）一个大血管脑梗死足以导致血管源性MCI，而诊断VaD往往需要2个或多个大血管脑梗死。（2）单个广泛的或者关键部位（一般位于丘脑或基底节区）的脑梗死，可能足以诊断为VaD。（3）存在2个以上脑干以外的腔梗；1~2个关键部位的腔隙，或者1~2个非关键部位的腔隙同时合并广泛的WMH。（4）广泛或融合的WMH。（5）关键部位的脑出血，或者2个及2个以上的脑出血。（6）以上形式的组合。 第3步：排除认知障碍的其他病因。具体内容见后文鉴别诊断部分。 第4步：对MixCI进行分型。MixCI-AD的患者应额外具备：（1）隐匿起病，与脑血管事件无关。（2）病史和检查证实以遗忘型或非遗忘型认知损害为最早及最突出的表现，且病程早期不出现步态障碍或泌尿系统症状。（3）相对较轻的VCI影像学表现，即仅有上述VASCOG影像学诊断标准中的1条。MixCI-Va的患者应额外具备：（1）相对较严重的VCI影像学表现，即具备VASCOG影像学诊断标准中的2条及以上。（2）可能更符合AD初始或早期生物学分期，即A+T2-和A+T2MTL+。其中，MixCI-PS患者起病与6个月以内1次以上的脑卒中事件有关，认知损害特征与脑卒中位置相符，影像学检查发现相对更严重的脑卒中事件相关改变。MixCI-CSVD患者无脑卒中病史，存在注意/执行功能损害，并可具有步态/泌尿/情绪异常，且影像学检查发现相对更严重的CSVD相关改变。现有病史及各项检查不能区分AD或VCI影响权重时应归为MixCI-AV。应当注意，上述诊断并不是一成不变的，随着疾病进展，可能需要对诊断进行修正。 （三）鉴别诊断 MixCI的诊断首先需排除其他疾病导致的认知障碍，如脑肿瘤、多发性硬化、脑炎、抑郁症、中毒，以及明显影响认知功能的系统性疾病、代谢异常、药物滥用等。谵妄常发生在躯体性疾病损伤或手术后，主要症状为不同程度的意识障碍、注意障碍、定向障碍及各种形式的错觉和幻觉。但谵妄状态常呈急性发作，病程短暂，呈昼轻夜重，对环境刺激反应快速强烈，且缓解后认知无明显障碍。老年期抑郁、老年期焦虑与痴呆相似，均可以出现情感障碍和认知功能损害，但认知功能损害常出现在情绪变化之后，且随着抑郁症状的好转，认知功能可逐渐恢复。酒精所致精神障碍，患者一般存在长期大量饮酒史，长期饮酒对认知功能的影响主要表现为Wernicke脑病和Korsakoff综合征。其与痴呆的主要鉴别点是：长期大量饮酒史、戒断症状、记忆减退，但认知损害不明显。 特别需要注意的是，CAA是一类由Aβ沉积在大脑皮质和软脑膜小血管导致的年龄相关的CSVD。Aβ沉积引起血管壁完整性破坏可导致临床上复发性脑叶出血及年龄相关认知功能障碍和步态障碍。可见CAA虽属于CSVD范畴，也可以兼有AD病理。伴有典型CAA影像学表现及认知障碍时首先考虑VCI，尽管AD相关病理在认知损害方面的作用权重很难界定，但很可能在其中发挥作用。因此，CAA伴有认知障碍很可能本身就是一种MixCI，后续需要更多的研究来证实。 额颞叶变性是以进行性额叶和（或）颞叶萎缩为共同特征的一组疾病，早期可出现人格和行为改变或语言功能异常，但记忆力减退相对较慢。MRI可显示早期出现额叶和（或）颞叶萎缩且缺乏脑血管损害的影像特征。DLB以波动性认知功能障碍、帕金森综合征和形象生动的视幻觉三主征为临床特点，并可能出现快速眼动相睡眠行为异常、对地西泮等神经安定药物反应敏感、PET成像中基底神经节多巴胺转运蛋白减少等表现。帕金森病痴呆是指在确诊帕金森病的基础上，1年后隐匿出现的缓慢进展但足以影响日常生活能力的认知障碍。患者可出现情绪或性格改变、视幻觉或妄想、日间过度睡眠、各种形式的谵妄及其他形式的幻觉。 推荐意见10：核心1标志物用于确定可疑MixCI患者中是否存在AD神经病理改变，并建立AD的诊断（Ⅰ级推荐，A级证据）。 推荐意见11：VCI病理和严重程度的评估主要依靠影像学标准，推荐使用VASCOG影像学诊断标准（Ⅰ级推荐，C-EO级证据）。

七

预    防 MixCI的预防非常重要，包括三级预防，贯穿于MixCI的整个病程中。对于可调节危险因素的干预是其中重要的一环。然而，对于MixCI的特殊危险因素知之尚少，可能包括AD和VCI的共同危险因素。不同分型MixCI危险因素的侧重点可能有所不同，但由于AD和VCI相关危险因素有诸多共同点，故建议尽量控制所有危险因素，尤其是血管危险因素。Lancet委员会在2024年发布的痴呆预防、干预与护理的最新报告指出，有14个潜在可干预的危险因素，如果控制到位，理论上可减少45%的痴呆风险。这些危险因素的控制可以从减轻血管损伤、减少痴呆的神经病理、减轻应激和炎症及认知重建和脑功能保留等多个方面预防痴呆的发生。这些危险因素主要针对全因性痴呆，故MixCI的预防也需要控制这些危险因素。 依据Lancet委员会的最新报告，早年接受良好教育者痴呆发病的风险降低，因此建议每个人都能在青少年时期获得优质教育，并鼓励中、老年人持续进行认知刺激活动以保护认知能力。中年期出现听力下降、抑郁、创伤性脑损伤、高低密度脂蛋白胆固醇（LDL）、低体力活动、糖尿病、吸烟、高血压、肥胖或超重、过度饮酒等均可能增加痴呆的风险，其中后7项也是常见的血管疾病的危险因素。因此，建议听力减退者应尽早进行听力辅助治疗，及时、有效治疗抑郁，在活动中注意头部防护，密切监测并按照危险因素分层降低LDL，积极进行体育锻炼，积极行降压、降糖治疗，保持健康的体质量，避免过度饮酒。晚年期出现社交隔离与痴呆风险的增加密切相关，因此需要鼓励老年人参与活动和与他人共同生活。空气污染也是重要的危险因素，如空气中PM2.5含量增加可增加痴呆发病风险。因此，建议采取各种手段尽量减少在空气污染环境中的暴露。老年人群视力减退的发病率很高，可达12.6%。未治疗的视力减退同样增加痴呆风险。因此，需要注意老年人群视力减退的筛查，发现视力减退后需及时治疗。 推荐意见12：积极综合管理AD和VCI的危险因素，如控制血压、血糖、血脂等可能对预防MixCI有益（Ⅰ级推荐，B-R级证据）。 推荐意见13：通过提高受教育水平、积极参与体育锻炼、保持合理体质量、健康饮食、戒烟、避免过度饮酒、保持良好情绪、注意头部保护、增加社交活动、减少空气污染暴露、改善听力和视力等生活方式综合预防MixCI可能有明显获益（Ⅰ级推荐，B-R级证据）。

八

治    疗 （一）药物治疗 1．改善认知功能： 鉴于AD和VCI在病理生理及发病机制方面有一定重叠性及相互作用，批准用于AD治疗的药物，如乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）（多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀等）和非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂（美金刚等）也可以用于VCI。因此，对AD和VCI均有效的药物理论上也是治疗MixCI的主要药物。然而，针对MixCI治疗的大型临床试验非常有限，更多数据来自于同时纳入MixD和AD（或VaD）患者的研究。 （1）AChEI：来自巴西的一项研究纳入了112例AD和17例MixD患者，随访12个月，发现使用AChEI（多奈哌齐5~10 mg/d，或加兰他敏16~24 mg/d，或卡巴拉汀6~12 mg/d）治疗取得良好响应（MMSE评分增加≥2分）的比例可达27.8%。一项为期6个月的开放试验，纳入77例VaD和71例MixD患者，使用多奈哌齐5 mg/d起始，6周后加量至10 mg/d。结果显示，所有患者简明神经精神量表评分降低，画钟试验评分增加，语音流畅性得到改善。一项随机双盲多中心安慰剂对照试验纳入195例VaD和238例MixD患者，发现加兰他敏24 mg/d治疗12个月后可以改善患者的认知功能、功能性能力和BPSD，并有良好的耐受性。该试验事后亚组分析结果显示，加兰他敏较安慰剂可以明显改善MixD患者的认知功能，并持续至少12个月。加兰他敏组患者恶心、腹泻、跌倒等不良反应发生率均与安慰剂组相似。在一项纳入了1 378例VCI和MixD患者的荟萃分析中，使用加兰他敏治疗6个月的患者，在认知评估和行为评估方面的表现均优于安慰剂，但更易发生胃肠道不良反应。一项纳入47例MixD患者的多中心开放试验进行了26周随访，结果显示，卡巴拉汀6~12 mg/d可以改善MixD患者的认知功能及BPSD，并有良好的耐受性，不良反应主要为恶心、呕吐、头晕和腹泻。 （2）谷氨酸受体拮抗剂：美金刚单药或与AChEI联合应用常用于治疗中重度AD。一项纳入579例VaD患者的多中心随机双盲安慰剂对照试验显示，美金刚20 mg/d可以显著改善轻到中度VaD患者的认知功能，不良反应与安慰剂相似。队列荟萃分析显示，美金刚可以轻度改善VaD患者的认知功能状态和精神行为评分。从理论上讲，美金刚可用作中重度MixD，特别是MixD-AD的治疗，但目前还没有相关临床研究。仅有一项纳入126例AD和MixD患者的回顾性研究，对比单用美金刚和美金刚联合胞磷胆碱的疗效。结果显示，美金刚单药治疗6月和12月，患者MMSE分值较基线进行性下降，但缺少统计学分析结果。因此，对于美金刚是否适用于MixCI仍需进一步研究。 （3）Aβ靶向药物：Aβ靶向药物的作用机制可分为4类：①减少Aβ生成；②增强Aβ及其聚集物的降解和清除；③中和可溶性Aβ单体或中和其毒性；④直接抑制Aβ聚集。目前已经获批使用的Aβ靶向药物以Aβ单克隆抗体为主，它能够特异性与Aβ结合，并促进细胞识别和吞噬，从而完成Aβ的降解。 目前已有多种Aβ单克隆抗体通过Ⅲ期临床试验。例如，仑卡奈单抗（Lecanemab）不仅获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，还于2024年1月在我国获批上市。一项纳入1 795例AD源性MCI及轻度AD患者的多中心随机双盲对照Ⅲ期临床试验显示，与安慰剂相比，每2周接受一次仑卡奈单抗治疗（10 mg/kg），疗程共18个月，可以减缓认知功能衰退，并减少Aβ在脑内沉积。根据Cummings等发表的《仑卡奈单抗：合理应用建议》，仑卡奈单抗适用于符合NIA-AA临床标准，诊断为AD源性MCI或轻度AD痴呆的患者，要求MMSE评分为22~30分，年龄为50~90岁。同时需要观察到患者淀粉样蛋白生物标志物阳性，即Aβ-PET提示Aβ阳性，或CSF中p-tau/Aβ42增加。此类药物使用前必须接受头颅MRI检查，特征性的影像学排除标准包括：①任何脑内大出血（直径>10 mm）；②超过4个脑微出血（直径

推荐意见与 GRADE 证据分级

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