遗传性心血管疾病基因检测和遗传咨询中国专家共识

遗传性心血管疾病主要基因致病性的判别

大部分遗传性心血管疾病患者，首选候选基因Panel法进行二代测序检测。如果未找到致病变异，则通过全外显子组测序或全基因组测序进行更全面的检测。当确定了家系先证者的致病性变异，使用Sanger测序对家系其他成员进行该特定变异位点的级联筛查（即对明确携带致病基因的先证者的一级亲属进行临床表型和基因评估）。

进行基因检测的实验室应该具有遗传检测与变异致病性解读的能力，被检测的基因与疾病之间的关联应该有强有力的科学证据作为支撑，以便说明其与疾病相关变异的致病性分类［5］。

基因变异解读推荐遵循美国医学遗传学和基因组学学会（American College of Medical Genetics，ACMG）/美国分子病理协会（Association for Molecular Pathology，AMP）变异分类框架［6］。该框架需要收集正常人群变异频率，家系中的共分离程度，蛋白结构中的位置，变异的功能分析等证据，通过相应数据库基因变异信息比对等证据进行评估，最终对变异的致病性进行判断。变异性质可分为以下5类：良性变异（致病性评分≤-7，致病概率<0.1%）、可能良性变异（致病性评分-1~-6分，致病概率≥0.1%且<10%）、致病意义不明变异（variant of uncertain significance，VUS，致病性评分0~5分，致病概率10%~90%）、可能致病变异（致病性评分6~9分，致病概率>90%且≤99%）、致病性变异（致病性评分≥10分，致病概率>99%），即变异评分≥6分检测结果为阳性。该变异解读框架最初在2015年制定，由ClinGen协作专家组持续对框架内的证据解释进行更新与调整［7］，并推出针对一些基因的特定解读规则，如心肌病相关基因MYH7［8］。遗传检测的基因变异致病性解读是一个多学科、多步骤的复杂过程，涉及的知识和技能范围广、专业性强。本篇专家共识侧重于基因检测和遗传咨询在心血管疾病中的应用，详细的基因变异致病性解读可参照ACMG变异解读指南进行（表1）［6］。

（点击查看大图）

VUS不能确定是否致病。VUS携带者的预后介于阳性与阴性变异之间，包括带有未被识别的致病/可能致病变异和未识别的良性/可能良性变异人群。新的信息可能导致VUS被重新归类为致病/可能致病变异或降级为良性/可能良性变异。需要对VUS进行再评估并及时更新报告。再评估可由临床医师/患者申请提出，也可由实验室设置固定周期，或数据库、文献更新为VUS变异提供分类新证据。同时，临床医生需要谨慎沟通报告中的VUS变异，说明目前VUS变异解析数据的局限性。

遗传性心血管疾病的遗传咨询

一、概况

遗传咨询是指在医学实践过程中，遗传学专家或遗传咨询师为患者提供关于遗传疾病、遗传风险和遗传检测的咨询，帮助患者和家庭了解可能的遗传风险，做出科学的知情决策，并提供支持和指导［9］。咨询者可能是家庭中的先证者，也可能是患者的父母，或者有潜在或已知遗传疾病的亲属。心血管疾病遗传咨询的一般指征包括：（1）患者具有遗传性心血管疾病的个人史或家族史；（2）心原性猝死生还者家族史；（3）新诊断的遗传性心血管疾病或畸形；（4）致畸因素暴露，如因职业接触化学品、药物、酒精等；（5）反复流产或不孕不育或近亲结婚；（6）在进行基因检测之前和收到检测结果之后；（7）怀疑遗传性心血管疾病风险的妊娠；（8）基因检测结果阳性患者的定期随访。

二、遗传性心血管疾病遗传咨询方式、方法和流程

自主原则：心血管疾病遗传咨询应采用以患者为中心的非导向性的咨询模式，同时考虑家庭、社会、心理、文化和伦理的影响。这一模式中存在不同的咨询策略［9, 10］：（1）以辅导为主：通过讲解遗传性心血管疾病和遗传信息，帮助患者和家庭理解各种选择的优劣势，使患者能够独立做出知情选择；（2）以建议为主：根据个人和家族病史、遗传检测结果等，评估遗传风险、患者的需求和价值观，提供关于生育选择、进一步遗传检测、家庭计划等方面的建议；（3）以心理支持为主：为患者提供情绪和情感管理技巧及应对策略，尤其是危及生命的心原性猝死相关心血管疾病。患者在遗传咨询的过程中应享有最大决定权，遗传咨询师不应过度干预患者家庭的生育决定。尤其是进行症状前检测的情况。

隐私保护原则：遗传信息可能对健康保险和职业选择产生巨大影响，存在遗传歧视风险。应该确保遗传信息的最大保密性。除了医疗紧急情况，在缺少个人书面许可的情况下严禁向第三方披露患者遗传信息。

目前遗传咨询方法一般分为：现场遗传咨询、电话遗传咨询、小组遗传咨询、远程视频遗传咨询［11］。现场遗传咨询最常用，通过面对面交谈和专业遗传医师的参与，实时交流遗传信息和患者关注的事项，制定合理的治疗预防方案及家族管理策略。

1.检测前与检测后咨询：建议对所有的患者家系进行基因检测前遗传咨询，内容包括讨论基因检测风险与获益，基因检测的选项，并获得知情同意。遗传咨询时，应采集至少3代家族史信息。当先证者检出致病/可能致病变异，推荐家族直系亲属进行级联遗传学筛查［3］。

检测后遗传咨询，采取多学科合作的模式，尤其是医学遗传科和遗传咨询师的联合，向患者家庭提供基于检测结果的临床干预决策（表2）［12］。无临床表型但是携带了致病/可能致病变异的家系成员应该定期进行临床筛查，如心电学、影像学检查等。在遗传咨询时，需注意特定的基因变异导致相关疾病表型的可能性及对家系成员患病风险的影响。

2.遗传性心血管疾病遗传咨询的特殊情况：遗传性心血管疾病的特征存在心原性猝死风险。对于有心原性猝死风险的家庭，遗传咨询需要加入预防策略，如帮助患者改变生活方式和协调高危亲属的临床筛查，参与关键治疗策略，如植入式心律复律除颤器（implantable cardioverter-defibrillator，ICD）治疗，以及详细调查家族史并安抚因意外失去亲人而产生的悲痛心情，为该家庭提供人文关怀与心理咨询。心原性猝死高危患者如果被建议植入ICD，会经历一系列负面情绪，而心脏遗传咨询师在提供遗传信息和情感支持方面可能具有非常重要的作用［12］。

遗传性心血管疾病基因检测总建议和基因检测的临床意义

根据国内外专家共识，本共识基因检测的总建议原则详见表3［3，13］。

基因检测不仅有助于单基因遗传性心血管疾病患者的早期诊断和鉴别诊断，还对患者预后危险分层、治疗策略制定以及高危亲属筛查、选择性生育等有重要的指导作用。表4总结归纳了基因检测在各亚型心肌病和心律失常中的临床意义［3］。

遗传性心肌病基因检测和咨询

一、肥厚型心肌病

1.疾病概述：肥厚型心肌病特征是左心室壁肥厚，排除其他疾病（即高血压或心脏瓣膜病），是青少年和运动员心原性猝死的主要原因之一。对于成人，在排除其他原因导致的左心室肥厚后，影像学显示左心室任意部位舒张末期最大室壁厚度≥15 mm即可诊断肥厚型心肌病。肥厚型心肌病的发病既可呈家族聚集，也可为散发。对于有家族史或基因检测明确携带肥厚型心肌病致病变异的成人患者，最大室壁厚度≥13 mm亦可确诊［14］。

基因检测可以改善肥厚型心肌病患者及其家族成员的诊断和预后。家族史的采集必须包含3代成员相关信息。患者和家属应知晓基因检测的作用和阳性结果的意义。

2.基因检测与临床意义：绝大部分肥厚型心肌病呈常染色体显性遗传，约60%的家族性和30%的散发性肥厚型心肌病患者可检测到明确的致病/可能致病变异，以编码肌小节结构蛋白的基因为主。目前已报道33个肌小节基因与肥厚型心肌病相关，主要编码粗肌丝、细肌丝、Z盘结构蛋白或钙调控相关蛋白。其中，8个肌小节基因（MYH7、MYBPC3、TNNI3、TNNT2、TPM1、MYL2、MYL3和ACTC1）为明确的肥厚型心肌病致病基因［15］，MYBPC3和MYH7这2个致病基因最常见，约占变异阳性患者的80%。中度至强致病性证据的非肌小节基因包括TNNC1、CSRP3、JPH2、ALPK3和FHOD3［16］。中国肥厚型心肌病致病基因组成及占比与其他国家差异不大［17］。由于致病基因变异存在外显不全，携带致病变异不一定存在临床表型。

基因检测结果目前尚不影响肥厚型心肌病患者的治疗决策，但如果通过基因检测将诊断修正为拟表型类疾病（如淀粉样变等有肥厚型心肌病表型的心肌病），需要根据实际诊断调整治疗策略。尽管有证据表明携带>1个致病/可能致病变异的个体可能具有更严重的临床表现，但是仍无法准确预测心原性猝死的风险。同一基因变异存在家族内和家族间异质性，会给临床决策以及心原性猝死的风险分层带来困难。

3.基因检测与遗传咨询：基因筛查应从先证者开始逐级扩展到家系。对于有特殊临床表现及其他综合征线索的患者，应同时考虑筛查相关综合征的致病基因。对于合并特殊并发症（如心律失常）的患者，应关注遗传性心律失常相关的致病基因。如果Panel测序结果阴性，可根据情况考虑是否升级为全外显子组测序和全基因组测序进一步筛查。

家系级联筛查应针对含致病/可能致病变异先证者的一级亲属。携带与先证者相同变异的亲属需要进行全面的临床检查，不携带先证者相同变异的亲属可以不进行进一步的临床评估。对于基因型阳性而表型阴性的家族成员，可以根据年龄（儿童和青少年每1~2年，成人每3~5年）和临床状况的变化定期进行临床评估［18］。先证者检出VUS变异无须进行家系成员验证，避免给携带VUS的健康人带来不必要的心理和生活负担，可以定期对VUS变异进行再评估。对于未检出致病/可能致病变异的先证者家系，其家族成员不能排除患病风险，直系亲属仍需进行定期的临床复查而不是进行遗传筛查。

对于肥厚型心肌病育龄夫妇，如有生育后代的需求，应进行专业的遗传咨询，必要时行基因检测，明确生育患病后代的风险。对于女性患者，需由心内科和产科专家联合会诊评估妊娠风险。目前主流的选择性生育技术有产前诊断和胚胎植入前遗传学诊断。考虑到生育伦理和孕妇身心健康，建议有条件的家庭在考虑选择性生育技术时优先选择胚胎植入前遗传学诊断。

遗传咨询遵循本共识总原则，建议对所有肥厚型心肌病患者进行遗传咨询（表5）［3，13］。

二、扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）

1.疾病概述：DCM是排除异常负荷条件（如高血压、瓣膜疾病、冠心病等疾病）后，出现左心室或双心室扩张和收缩功能障碍。DCM可分为遗传性和获得性，目前已知超过50%的DCM患者基因检测结果阳性，包括散发性DCM。

目前报道与DCM相关的基因约100个。多为编码肌节蛋白、Z盘/细胞骨架、闰盘和离子通道的基因，并与其他心肌病亚型具有重叠表型。TTN基因截短变异是最常见的变异类型，约占DCM患者的15%~20%［19］，在家族性和60岁以上的迟发性DCM中占比更高，往往具有不完全外显的特点［20］。占比第二的致病基因是LMNA，约占6%［3］，其他致病基因则较为分散，MYH7、BAG3、TNNT2、FLNC、RBM20、MYBPC3和SCN5A分别占2%~4%，PLN、TNNC1、TNNI3、TPM1、TPM1和DES等基因变异的占比则小于1%［3］。由于基因型和表型的重叠和复杂性，候选基因除了应纳入上述基因外，有时还需要关注肥厚型心肌病和致心律失常右心室心肌病的致病基因［3］。国人报道的DCM致病基因包括TTN、FLNC、MYLK2、TNNI3K、MYBPC3、SCN5A、KCNQ1、MYH7、MYPN、LDB3、DSP、DSC2、BAG3、LMNA、DSG2、TNNT2和RBM20等［21, 22, 23, 24, 25］。

2.基因检测与临床意义：DCM的已知致病基因大多数为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性、X连锁或线粒体遗传。Panel测序是目前一线检测方法。全外显子组测序可用于合并其他心脏外表型的DCM患者［26］，全基因组测序可用于怀疑非编码基因及结构突变可能是致病原因的DCM患者［3，27］。

对DCM确诊患者进行基因检测有助于疾病诊断、危险分层、指导治疗策略、指导携带突变的家族成员的早期干预，以及通过辅助生殖技术实现致病基因遗传阻断等［28］。在先证者中进行基因检测和识别致病/可能致病变异，可以帮助鉴别DCM与其他心肌病。基因检测可以用于评估无症状家族成员的DCM遗传风险进而指导早期干预和改善预后［29］。

DCM患者基因检测的一个重要作用是识别致心律失常高风险亚型，从而指导心原性猝死高危患者的临床干预。临床随访研究发现20%的LMNA基因致病变异携带患者发生了恶性心律失常［30］和19%的致病变异携带患者接受了心脏移植［31］。因此，LMNA基因致病变异的患者提示不良预后，尤其是合并传导缺陷或室性心动过速（室速）/心室颤动（室颤）的DCM。LMNA携带者应及早考虑预防性植入起搏器或ICD。LMNA基因变异还可导致神经肌肉病Emery-Dreifuss型肌营养不良或肢带型肌营养不良1B型，该类患者可同时合并DCM、传导阻滞与恶性室性心律失常，心脏猝死风险高，并独立于其肌肉病表现。对于该类患者和亲属，应及时进行基因检测以明确诊断、危险分层和猝死干预。LMNA基因诊断明确的患者即使没有心脏症状，也应在诊断时进行心脏评估，并定期复查［32］。

携带PLN、DES、DSP、LMNA、TMEM43、RBM20基因变异和FLNC截短变异的DCM患者，无论左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）如何，其恶性心律失常事件的发生率显著高于其他病因［33］。而携带RBM20和DSP基因变异的DCM患者，出现心力衰竭和进行心脏移植的风险更大。此外，心脏核磁共振的钆延迟增强显像（late gadolinium enhancement，LGE）是DCM全因死亡和室性心律失常的强风险因素，能够在25%~35%的DCM患者中观察到。携带高危基因（LMNA、EMD、TMEM43、DSP、RBM20、PLN、FLNC截短变异）的DCM患者具有潜在的心原性猝死高风险，即使LVEF>35%也应考虑ICD植入进行心原性猝死一级预防，尤其是存在其他危险因素之一（如非持续性室速、心室异位搏动增加、男性、显著LGE、特定基因变异）的情况下［3，13］。

3.基因检测与遗传咨询：获取DCM至少3代的详细家族史，是基因变异致病性评估的重要支持证据。家族成员准确的表型评估是遗传咨询的重要基础，错误的表型评估可能会导致错误变异解读以及不必要的临床干预，如ICD植入等［3］。

常染色体显性型DCM的外显率与年龄呈正相关，正常超声心动图和心电图表型并不能排除疾病晚发的可能性。在先证者明确致病/可能致病变异后，对家系成员进行级联检测有助于鉴定亲属中的基因携带者。在某些DCM患者中也发现多个变异（主要是复合杂合子），且可观察到遗传与环境因素的相互作用。携带致病/可能致病变异的亲属必须定期随访，以便早期发现，实现最佳管理和预防。未携带先证者相同致病变异的亲属不需要随访。

若患者仅发现VUS，在充分遗传咨询后可对其相关亲属进行基因检测，以判断VUS与表型是否存在共分离，进而使其有可能被归类为致病/可能致病变异。若家系中未发现致病/可能致病变异，至少应对先证者的一级亲属进行定期临床评估。由于基因变异功能解析的进展、基因数据库更新以及人群数据的增加等因素，变异的分类可能会发生改变。因此，对DCM患者的测序结果进行定期重新评估对变异解读是有益的。

遗传咨询遵循本共识总原则，见表6［3，13］。

三、致心律失常性心肌病

1.疾病概述：致心律失常性心肌病以心肌纤维或纤维脂肪性组织替代为特征，可引起进行性整体或局部心室功能不全，诱发恶性室速/室颤。根据不同心室受累，可分为3类：右心室受累为主，即致心律失常性右心室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC）；双心室受累为主，即双心室致心律失常心肌病；左心室受累为主，也称为致心律失常性左心室心肌病（arrhythmogenic left ventricular cardiomyopathy，ALVC）。

ARVC是年轻人发生心原性猝死的重要原因之一，通常发病年龄为20~40岁。人群患病率为0.02%~0.05%，约一半受累患者有阳性家族史，男性往往表型较重、恶性事件风险更高。常染色体显性遗传为主，大约50%的ARVC是由编码桥粒蛋白的基因变异引起，最常见的是PKP2基因，占ARVC患者的10%~45%，其次分别是DSP（10%~15%）、DSG2（3%~10%）和DSC2（1%~5%）［13］。非桥粒相关的基因包括TMEM43、DES和PLN。此外还有一些基因在诊断明确的ARVC患者中报道过，但整体疾病关联证据太少，尚不作为主要诊断基因，如CDH2、CTNNA3、TJP1和LMNA。仍有30%~40%的ARVC患者并未发现致病基因。

2.基因检测与临床意义：基因检测在ARVC诊断和亚型分类中有着重要的作用，不同于其他心肌病，发现致病性或可能致病性变异是ARVC诊断的主要标准之一。对临床疑似ARVC的患者进行基因检测有助于协助确认ARVC的诊断，对于已确诊患者进行基因检测则可以进一步为识别高危家族成员、早期干预以及产前诊断与遗传阻断等提供可能性。对于ARVC，一线基因检测基因应包含PKP2、DSP、DES、DSG2、DSC2、JUP、TMEM43、PLN；同时，由于基因和表型的交叉性，在进行基因检测时应关注DCM的致病基因，特别是在涉及到ALVC或双心室致心律失常性心肌病患者时［34］。

PLN（p.Arg14del）和TMEM43（p.Ser358Leu）既可见于ARVC也可见于双心室致心律失常心肌病。ALVC患者中最常见的桥粒致病基因是DSP，少数为DSG2或DSC2基因变异［13］。还存在部分非桥粒基因变异，如LMNA变异以及FLNC、RBM20、DES中的截短变异，其心肌病表型常与DCM重叠，通常不伴骨骼肌病。致心律失常性心肌病中基因检出率取决于疾病亚型、家族聚集或散发、种族、诊断标准、基因检测类型和方法以及变异解释的科学性和严格程度等，估计在50%~60%范围内。

基因检测适用于具有致心律失常性心肌病表型特征的先证者。具有致病/可能致病变异但仅表现为左心室受累的患者，结合电生理特征和（或）结构表型综合分析，考虑诊断为致心律失常性心肌病。由于致心律失常性心肌病基因检测的检出率有限，阴性结果不能完全排除诊断。

最初诊断为DCM的患者，无论LVEF指标如何，一旦发现桥粒基因致病/可能致病变异，均存在室速/室颤和心原性猝死高风险。竞技性或高强度运动可增加桥粒基因致病变异携带者的外显率、室速/室颤发生率及心室功能障碍的进展。以室速为首发症状的DCM可能是由离子通道KCNQ1等基因变异引起的致心律失常性心肌病的一种形式［25］。心脏核磁共振的LGE能够评估心肌纤维化的程度与特征，可为致心律失常性心肌病患者的猝死风险提供额外的预后价值，是部分基因型致心律失常性心肌病的心原性猝死预测因素，如LMNA、FLNC截短变异、TMEM43、PLN、DSP和RBM20基因型［33］。携带LMNA、PLN和FLNC致病变异的患者，当LVEF≤45%时应考虑植入ICD预防心原性猝死［13］。携带致病/可能致病变异的纯合型和复合/双杂合型患者预后较差。

3.基因检测与遗传咨询：在致心律失常性心肌病中，严重的室性心律失常可能在心室结构异常和功能障碍之前出现，因此在先证者检出致病/可能致病变异后，及时通过家系级联遗传筛查早期识别基因变异携带者，进行心律失常危险分层将会使家系成员获益。在变异结果解释、遗传咨询和临床管理时，需考虑大多数致心律失常性心肌病相关基因的不完全外显率和临床表现的多变性，因此对先证者上一辈家系成员进行临床和遗传评估是有益的。存在基因变异的亲属必须定期进行临床检查。遗传咨询遵循本共识总原则，见表7［3，13］。

先天性心脏病基因检测和咨询

一、疾病概述

先天性心脏病指胚胎发育时期心脏和（或）大血管出现结构性异常［35］，是胎儿最常见的先天性缺陷。先天性心脏病的发生是遗传与环境因素共同作用的结果，很多患者并无家族史。目前已发现约1/3的先天性心脏病存在遗传学基础［36］。

先天性心脏病的遗传学基础主要包括染色体异常、拷贝数变异和基因变异。目前发现5%~20%的先天性心脏病患者存在致病性拷贝数变异，包括遗传和新发变异，其中拷贝数缺失较重复的后果更严重［37］。单基因缺陷目前可以解释约10%的先天性心脏病，大多数致病/可能致病变异为新发变异。据估计，约100多个基因与先天性心脏病的关系比较明确，这些基因编码产物主要涉及转录因子、信号转导通路、染色质修饰因子等与胚胎期心脏发育密切相关的过程，包含NKX2.5、HAND2、GATA和T-box家族等［36，38, 39］。全基因组测序技术的广泛应用使非编码序列在胚胎心脏发育中的作用被逐渐认知，非编码区尤其是在增强子和RNA结合蛋白位点内序列的新发变异可能导致了4%~12%的先天性心脏病［39］。先天性心脏病患者一般倾向于采用全外显子组测序或全基因组测序代替Panel测序。

若产前超声筛查发现胎儿心脏存在畸形，且经传统检测手段排除染色体非整倍体变异后，可对胎儿羊膜穿刺或绒毛膜取样标本进行染色体微阵列分析或基因组拷贝数变异测序［40］。染色体微阵列分析或基因组拷贝数变异测序发现致病性不明确的拷贝数变异可考虑进行家系检测并进行家系共分离分析。

二、基因检测与临床意义

基因检测协助诊断、危险分级、评估疾病预后和再发风险以及指导妊娠等，早期基因诊断可为干预提供潜在指导价值，协助识别先天性心脏病高再发风险人群。部分先天性心脏病在家系中存在不完全外显以及差异表达的特点，通过基因检测评估其遗传模式可以指导家庭其他成员进行临床表型的筛查以及基因检测［41］。

三、基因检测与遗传咨询

基因诊断可以准确识别疾病高危家族成员，并提示适当的筛查和干预措施。如在先天性心脏病患者中发现TBX5基因致病变异后可对其进行腕部X线检查和心脏监测，对所有携带变异的家族成员进行心电监测，而不携带的家族成员可免于临床筛查。遗传咨询能够提高对先天性心脏病及其复发风险的认知，被认为能够帮助患病家庭更好的减少焦虑和增加心理安定感。基因诊断能够指导家庭生殖选择，如胚胎植入前遗传学诊断，并可能改变产前管理。遗传咨询遵循本共识总原则，见表8［3，42, 43］。

高血压基因检测和咨询

高血压一般被认为是一种多因素疾病，约30%的病例由单基因变异引起，这类疾病可统称为单基因遗传性高血压。单基因遗传性高血压可能涉及以下3类疾病，其遗传咨询遵循本共识总原则。

一、家族性醛固酮增多症

家族性醛固酮增多症是原发性醛固酮增多症的罕见亚型，常呈常染色体显性遗传，共包括5种类型：家族性醛固酮增多症Ⅰ型又称糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症，由CYP11B1基因启动子区和CYP11B2的编码序列融合所致，糖皮质激素可逆转其醛固酮分泌过多［44, 45］；家族性醛固酮增多症Ⅱ型部分可能由CLCN2致病性胚系变异导致［46］；家族性醛固酮增多症Ⅲ型由KCNJ5致病性胚系变异导致，表现为早发高血压、高醛固酮、高18-氧皮质激素和18-羟基皮质醇水平，且外源性糖皮质激素不能逆转家族性醛固酮增多症Ⅲ型；家族性醛固酮增多症Ⅳ型由CACNA1H致病性胚系变异导致，患儿常在10岁前出现高血压、低肾素、高醛固酮，不伴肾上腺影像学异常及神经系统异常或癫痫；原发性醛固酮增多症伴癫痫发作和神经系统异常由钙通道基因CACNA1D致病性新生胚系变异导致，但因严重神经系统异常导致患者无法生育，故并非严格意义上的家族性醛固酮增多症［47］。基因检测建议见表9［48］。

二、Liddle综合征

Liddle综合征为常染色体显性遗传，遗传异常涉及SCNN1A、SCNN1B和SCNN1G基因的功能获得性变异［49］，通常表现为高血压、低钾血症、代谢性碱中毒三联征，同时伴低醛固酮、低肾素。基因检测建议见表10。

三、原发性高血压的遗传变异

GWAS已发现1 400余个单核苷酸变异与血压表型显著关联。但单个单核苷酸变异对收缩压和舒张压的影响仅为1和0.5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），甚至更小［50］。基因检测建议见表11。

血脂异常和冠心病基因检测和咨询

一、血脂异常和冠心病疾病概述

血脂异常指以血浆中血脂和（或）脂蛋白水平异常增高或降低为特征的一组疾病，特别是增高的胆固醇水平是动脉粥样硬化的重要危险因素。

家族性高胆固醇血症人群患病率约为1∶300［51］，在早发的急性冠脉综合征中患病率更高；多基因血脂异常是由多个对表型影响较小的遗传变异与环境因素相互作用所致，可能并不遵循孟德尔遗传规律。在严重的高甘油三酯血症患者中，多基因异常致病者是单基因的50~100倍［52］。

家族性血脂异常由单基因突变所致，常表现为血脂水平严重升高或降低。具体基因分型如下：（1）血浆低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平增高的亚型分为7型，包括常染色体显性遗传的家族性高胆固醇血症（致病基因LDLR），家族性APOB-100缺陷（致病基因APOB），高胆固醇血症亚型3（致病基因PCSK9）；常染色体隐性遗传的高胆固醇血症亚型4（致病基因LDLRAP1），谷甾醇血症（即植物甾醇血症，致病基因ABCG5、ABCG8），非典型显性高胆固醇血症（致病基因APOE），溶酶体酸脂肪酶缺乏症（致病基因LIPA）；（2）血浆LDL-C水平降低含5型，包括常染色体隐性遗传的无β脂蛋白血症（致病基因MTTP）和乳糜微粒滞留病（即Anderson病，致病基因SAR1B）；纯合子低β脂蛋白血症（致病基因APOB），家族性混合性低脂血症（致病基因ANGPTL3）和PCSK9缺乏症（致病基因PCSK9）；（3）血浆甘油三酯水平增高多由常染色体隐性遗传导致，包括单基因乳糜微粒血症（致病基因LPL、APOC2、APOA5、LMF1、GPIHBP1）、婴儿高甘油三酯血症（致病基因GPD1）和复杂遗传的异常β脂蛋白血症（致病基因APOE）；（4）血浆高密度脂蛋白胆固醇水平降低，多呈常染色体显性遗传，包括丹吉尔病（致病基因ABCA1），APOA1缺乏症（致病基因APOA1）和LCAT缺乏症（即鱼眼病，致病基因LCAT）；（5）血浆高密度脂蛋白胆固醇水平增高，呈现常染色体显性和常染色体隐性遗传，胆固醇酯转运蛋白缺乏症（致病基因CETP），清道夫受体B1缺乏（致病基因SCARB1）和肝脂肪酶缺乏症（致病基因LIPC）。

遗传因素在冠状动脉疾病发生中起重要作用，如最常见类型为冠心病既可由家族性高胆固醇血症致病基因突变导致，也可由多种基因和环境因素互作引起。

基因检测在血脂异常的诊断、风险评估、治疗指导等方面的重要性正在逐渐被重视。基因检测对部分家族性高胆固醇血症患者的治疗决策和预后判断有指导意义［53］，对多基因性血脂异常的价值和适应证尚不明确，因此临床尚未将基因检测作为血脂异常患者的常规检测项目［54］。

血脂异常基因检测方法主要为检测单个已知基因（如上所述），检测某些特定血脂异常相关基因的Panel测序已获临床验证并可用于诊断。影响基因检测结果的因素繁杂，将结果用于临床决策之前，临床医生必须审查结果的可靠性和临床有效性。另外，基因检测的临床有效性标准尚未完全确立，监管尚待完善，因此建议选择获得专业认证的检测实验室［55］。

已发现多个家族性高胆固醇血症致病基因（如上所述）可以增加冠状动脉疾病风险。APOE基因变异导致常染色体显性遗传的高甘油三酯血症、LIPA变异导致的常染色体隐性遗传溶酶体酸性脂肪酶缺乏症也会出现胆固醇升高，增加动脉粥样硬化风险［56］。约95%的家族性高胆固醇血症致病变异来自LDLR基因，已报道近2 000个致病变异。对于具有早发性冠状动脉疾病或有家族性高胆固醇血症病史的个体，上述致病基因的遗传检测可促进早期诊断和治疗。

冠状动脉疾病遗传概率为40%~60%。家族史，特别是家族性高胆固醇血症家族史，是冠状动脉疾病重要危险因素之一。GWAS已发现分布在近200个基因或染色体区段的单核苷酸多态性位点与冠心病风险相关，这些变异可以解释35%~40%的冠心病遗传率［57］。利用GWAS结果进行多基因风险评分是到目前为止唯一可对复杂性疾病遗传易感性进行风险评估的定量指标。通过整合包括中国在内的东亚人群冠心病相关的540个遗传变异和作用强度所构建的多基因风险评分研究显示，位于多基因风险评分前20%的人群发病风险增加约3倍［58］。多基因风险评分未来可能有利于甄别高危人群、评估早期干预受益等。

目前，冠状动脉疾病基因检测主要集中在家族性高胆固醇血症。家族性高胆固醇血症患者出生后即处于高LDL-C暴露风险中，冠状动脉疾病风险明显增高，发病早、进展快，甚至在青少年期即发生心肌梗死。因此开展级联筛查，早诊断、早干预是早发性冠状动脉疾病和家族性高胆固醇血症防治的重要措施。

建议对符合以下任意1项标准的可疑患者进行基因筛查，促进家族性高胆固醇血症患者的早期诊断和治疗：（1）早发性冠状动脉疾病（男性<55岁，女性<60岁）；（2）成人血清LDL-C≥3.8 mmol/L，儿童血清LDL-C≥2.9 mmol/L，且能排除继发性高脂血症；（3）有皮肤/腱黄素瘤或脂性角膜弓（<45岁）；（4）一级亲属中有上述3种情况［59］。

对基因检测结果阳性，或临床表型高度怀疑家族性高胆固醇血症的患者应尽快实施其相关家系的级联筛查。首先进行患者一级亲属（父母、兄弟姐妹和子女）的级联筛查（血脂水平/基因检测），然后逐步对二级和三级亲属筛查。

无论是先证者还是其亲属在基因检测之前和之后均应进行遗传咨询。对于父母双方均为携带致病杂合变异者的情况，因其子女存在1/4概率为重型纯合家族性高胆固醇血症伴早发性冠心病患者（人群总体发病率约为1/100万），较难治愈，有研究表明针对此种情况的基因筛查可有效预防纯合家族性高胆固醇重症患儿［60］。因此，此种情况下可视父母需求进行产前诊断。

遗传咨询遵循本共识总原则，见表12［3，61］。

遗传性心律失常基因检测和咨询

一、长QT综合征

1.疾病概述：长QT综合征呈常染色体显性遗传，以基线心电图QT间期延长为特征，常伴有T波异常（如T波切迹、双相T波）。诊断先天性长QT综合征，需要排除继发性原因，如药物或电解质失衡等。尖端扭转型室速是本病的典型心律失常表现。诱发试验在长QT综合征的诊断和基因分型中具有一定作用［62］。Schwartz评分是目前临床最为常用的诊断标准，评分≥3.5分可考虑诊断长QT综合征［63］。

2.基因检测与临床意义：至今已发现17个与长QT综合征相关的致病基因，其中最为常见的是KCNQ1（1型长QT综合征）、KCNH2（2型长QT综合征）和SCN5A（3型长QT综合征）基因，约占所有长QT综合征致病基因突变的75%［64］。KCNQ1和KCNH2基因变异占长QT综合征的80%。KCNQ1和KCNE1的纯合或复合杂合致病变异可引起隐性Jervell and Lange-Nielsen综合征（Jervell and Lange-Nielsen syndrome，JLNS），表现为心脏表型合并先天性耳聋。KCNE1与获得性长QT综合征密切相关，还可导致罕见的亚型，通常表现为低外显率和轻型表型。由KCNJ2基因的致病性变异引起的Andersen-Tawil综合征患者常出现心脏外特征，包括骨骼肌病（周期性肌无力）和骨骼和面部畸形。钠通道基因SCN5A的致病变异导致内向钠电流增加是长QT综合征的第三大常见病因，在围产期恶性心律失常中常见。

导致内向钙电流增加的致病变异可引起罕见且恶性的长QT综合征，如CACNA1C基因中的致病变异G406R引起的Timothy综合征。此外，由3种编码钙调蛋白的基因CALM（CALM1、CALM2、CAML3）中的任何一种引起的长QT综合征也可引起恶性心律失常，约78%的患者出现致命性心律失常，QTc接近600 ms，58%的病例在围产期即可出现心律失常。Triadin基因敲除综合征是一种由TRDN基因变异引起的隐性综合征，71%的患者首发临床表现为心搏骤停，经常出现短暂的QT延长，有时在V1~V3/V5导联出现T波倒置。这类患者也常出现神经肌肉受累。所有这些继发于钙异常的长QT综合征，早期均有恶性表现，且对常规药物治疗反应差。

对高度怀疑长QT综合征的患者（Schwartz评分≥3.5分）进行证据明确基因的检测（目前为KCNQ1、KCNH2、SCN5A、CALM1、CALM2和CALM3），包括拷贝数变异分析，可在70%~85%的病例中发现致病/可能致病变异。

对于耳聋合并QT间期延长或猝死的儿童患者，应考虑可能存在JLNS，需进行KCNQ1与KCNE1的检测。对于临床疑诊Timothy综合征、Andersen-Tawil综合征、Triadin基因敲除综合征的患者，可分别考虑对CACNA1C、KCNJ2与TRDN进行基因检测，以明确疾病诊断并进行遗传咨询。如果在已确定的基因中未发现致病/可能致病变异，方可考虑对高度怀疑患者亚群进行更广泛的基因检测。然而，阴性结果并不能排除临床已经确定诊断的疾病。现有数据显示10个基因与中国长QT综合征患者相关，分别是KCNQ1、KCNH2、SCN5A、KCNE1、KCNJ2、CACNAIC、KCNJ5、AKAP9、ANK2和SCN4B1［65, 66, 67, 68, 69, 70］，3个主要亚型中2型最常见［71］。目前仍有25%~30%的患者基因型未知。

基因检测在患者危险分层中起重要作用，不同变异类型、不同区域变异的患者发生心脏事件风险不同。变异在蛋白构象中的位置与临床表型严重程度有关。KCNQ1基因跨膜区域（包括孔区）变异的患者发生心脏事件风险较携带N端和C端变异的患者高，携带错义变异患者心脏事件风险较携带非错义变异患者高［72, 73］。KCNH2的孔区位置、跨膜位置（即S6段）以及KCNQ1的负显性作用是发生心脏事件的独立危险因素。影响钙电流的变异表型往往更复杂严重，如CALM基因变异携带者在儿童期具有非常高的心原性猝死风险。

3.基因检测与遗传咨询：如果在长QT综合征风险较高的患者中未发现已明确致病基因的致病/可能致病变异，可考虑进行更大范围的基因检测。对于Schwartz评分为1.5~3.0分的中等风险人群，应考虑证据明确的致病基因筛查。

若已发现长QT综合征先证者明确携带致病/可能致病变异，则需对其家族成员进行该位点的级联筛查。对于致病变异（显性遗传或隐性遗传变异）携带者有表型无症状，如QT间期延长但无室性心律失常事件，需临床密切随访监测，预防恶性心律失常事件的出现。

遗传咨询遵循本共识总原则，见表13［3］。

二、儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT）

1.疾病概述：CPVT特征为心脏结构正常的患者出现肾上腺能介导的双向性或多形性室速，好发于年轻人，有显著家族聚集患病倾向。患者通常无症状，也可表现为运动或情绪激动时出现晕厥、晕厥后癫痫发作、心搏骤停和心原性猝死。静息心电图常呈正常，如果强烈怀疑患者为CPVT，需进行至少1次运动试验加以明确。由CPVT引发的心原性猝死在所有病因中占比较高（10%~15%）［74］。CPVT常为常染色体显性遗传，少部分为常染色体隐性遗传。常染色体隐性遗传CPVT由CASQ2、TRDN和TECRL基因导致，表型更严重。基因检测的检出率在表型较强的患者中最高（60%），临床表现不典型的患者检出率较低（15%~20%）。

2.基因检测与临床意义：与CPVT关联明确的致病基因有RYR2、CASQ2、TECRL、TRDN，关联较强的致病基因有CALM1、CALM2和CALM3。最常见的CPVT致病基因RYR2，占比60%~70%［75］，我国也有该基因变异报道［76, 77］。该基因编码心脏RyR2受体，负责将钙从肌浆网释放到细胞质。在CPVT诊断评分为>3.5分（无基因检测结果）的患者中，RYR2基因检测结果阳性的可能性至少为60%。由于RYR2基因变异预测难度较大，目前大部分RYR2新错义变异解读为VUS，因此结合这一临床评分可以更准确地帮助医生分析基因检测结果。

3个CALM基因呈常染色体显性遗传模式，除CPVT外还与长QT综合征和特发性室颤相关。由编码Kir2.1内向整流钾通道（IK1）的KCNJ2基因的功能缺失变异引起Andersen-Tawil综合征可产生肾上腺素依赖的双向性室速，与CPVT具有相似表型。CASQ2基因纯合子变异和伴随神经发育问题的RYR2变异引起的CPVT具有较高的心原性猝死风险［78］。与SCN5A基因相关的多灶性异位浦肯野相关性早搏也可表现为CPVT样表型［79］，通常其与Andersen-Tawil综合征一样具有在静息状态下较高的心脏异位节律负荷。PKP2基因变异可能在早期表现为无心脏结构改变但伴有肾上腺素能介导的心律失常。因此，在具有明显CPVT表型的患者中，若在CPVT强相关的基因中未检出阳性变异，可考虑进一步关注上述KCNJ2、SCN5A及PKP2基因。

3.基因检测与遗传咨询：对先证者进行基因检测结果有助于指导CPVT的诊断及治疗。应对已确定的致病/可能致病变异先证者进行家族级联筛查。基因型阳性的个体即使无临床症状，即基因型阳性/表型阴性，也可能需要积极治疗［80］。

遗传咨询遵循本共识总原则，见表14［3］。CPVT基因检测在诊断上意义重大，但对先证者治疗预后意义较小。

三、Brugada综合征

1.疾病概述：Brugada综合征以右胸前导联V1和（或）V2导联ST段抬高及恶性室速/室颤为特征，伴传导疾病和房性心律失常。男性好发，40岁时可出现室速/室颤、晕厥、心原性猝死、夜间濒死呼吸、心悸和胸部不适等临床表现。Brugada综合征诊断标准：在自发或使用Ⅰ类抗心律失常药物激发试验后，出现Ⅰ型心电图，即右胸前导联V1、V2（标准心电图），或位于第二、三肋间的高胸骨旁导联中，至少1个导联ST段抬高≥2 mm。诊断需排除心肌缺血、电解质紊乱、药物中毒。

2.基因检测与临床意义：目前至少24个基因被报道与Brugada综合征相关，但是仅有SCN5A被认为是Brugada综合征的明确致病基因［26］。在携带SCN5A致病变异的家系中，疾病外显不完全，且部分无变异携带者也可能通过药物刺激出现Brugada综合征表型，说明Brugada综合征遗传的复杂性［81］。其他既往报道与Brugada综合征有关的基因经ClinGen评估后，多数（SCN5A除外）致病性一直存在争议，尽管参与了Brugada综合征疾病的病理生理机制，但并不作为Brugada综合征的诊断基因［3］。

SCN5A变异的存在可明确具有Ⅰ型心电图先证者Brugada综合征的诊断，但缺乏SCN5A变异也不能排除诊断。对于药物诱发Ⅰ型Brugada心电图的患者，即使缺乏临床背景和家族史，也可考虑进行SCN5A检测，使患者在风险预测、疾病管理和家系筛查中获益。

具有致SCN5A变异的Brugada综合征患者常表现传导异常，且预后更差。SCN5A致病变异并不是预防性植入ICD的适应证，但在出现晕厥等临床危象时，应采取积极的治疗措施。

3.基因检测与遗传咨询：先证者中发现SCN5A基因的致病/可能致病变异时，应对家庭成员进行家系级联筛查。对相同变异携带者采取与Brugada综合征相同的预防措施。不携带家族性SCN5A变异无症状亲属，且静息心电图正常，无需采取临床管理措施。对于SCN5A致病变异阴性Brugada综合征先证者，应使用心电图进行家系筛查。Brugada综合征患者在怀孕期间心律失常风险并不增加，通常可以正常妊娠［82］。

遗传咨询遵循本共识总原则，见表15［3］。

四、短QT综合征

1.疾病概述：短QT综合征是一种以QT间期异常缩短、伴有恶性心律失常为特征的常染色体显性遗传性心脏离子通道病。心原性猝死最常见（约40%），其次是心悸（约31%）和房颤（24%）。短QT综合征QT间期的评估除基础心电图外，也常采用动态心电图和运动负荷试验，表现为运动时QT的顺应性降低［83］。通常，QTc≤340 ms可直接诊断为短QT综合征；若340 ms<QTc≤360 ms，则需附加标准，如致病性变异、短QT综合征家族史、40岁以下心原性猝死家族史、在无心脏病的情况下发生室速/室颤后存活等，诊断时应明确排除导致QT间期缩短的继发性因素［84］。由于目前几乎无短QT综合征大家系被发现，因此尚无法进行家系连锁分析研究，现有对短QT综合征遗传学的了解几乎完全依赖于散发患者报道或小家系的数据。

2.基因检测与临床意义：短QT综合征是具有强遗传异质性的常染色体显性遗传病。至今已发现7个致病基因，其中有4种钾通道基因（KCNH2、KCNQ1、KCNJ2、SLC4A3）和3种L型钙通道相关基因（CACNA1C、CACNA2B、CACNA2D1）［13］。目前已知只有KCNH2与短QT综合征有明确致病关联［85, 86］，KCNQ1与短QT综合征具有强致病关联，SLC4A3与KCNJ2为疾病中等关联基因。在QTc缩短但不低于330 ms的情况下，致病变异是支持短QT综合征诊断的关键。

临床诊断的短QT综合征患者，无论是否检出致病变异，患者均建议植入ICD，同时可选择药物奎尼丁治疗，QT延长效应在携带KCNH2变异的患者中更为明显［87］。需要注意的是，不同基因型之间存在表型差异。携带KCNH2变异的患者心律失常发生晚于其他基因型，但房颤发生率更高［88］。然而，恶性室速/室颤在不同基因型中均较为常见。

3.基因检测与遗传咨询：详细记录先证者3代的家族史。在先证者中发现明确的致病变异后，需要对家庭直系亲属进行级联筛查，并谨慎管理。根据基因检测结果进行分型、治疗。目前短QT综合征发病报道罕见，尚无风险分层证据。先证者发现明确致病基因后，可对育龄期患者提供产前咨询。

遗传咨询遵循本共识总原则，见表16［3］。

五、早期复极综合征

1.疾病概述：早期复极是一种常见的心电图表现（估计发病率1%~13%），表现为在心电图下壁和侧壁导联中出现J波，在健康无症状的年轻人和运动员中常见。病例对照和流行病学研究已经证实J波与不明原因的心搏骤停相关。早期复极伴有临床表现时称为早期复极综合征。

2.基因检测与临床意义：早期复极综合征具有一定的遗传性，但目前尚未达成共识。在2%~10%的早期复极综合征患者中发现了SCN5A的功能缺失性变异。在2例儿科早期复极综合征病例中报道了编码Ito的KCND3基因上的重复和新发错义突变。最近GWAS在人群研究中发现早期复极与1个KCND3标记位点的单核苷酸多态性（编码Ito电流的亚基）相关，表明该疾病多基因遗传的可能性。CACNA1C与高发心原性猝死的早期复极综合征家族相关。迄今，尚缺乏其他高外显、可重复和真正罕见的单基因早期复极综合征致病证据。

3.基因检测和遗传咨询：参照家系筛查和遗传咨询总原则，见表17［3］。

六、心原性猝死/不明原因心搏骤停

心原性猝死是由心脏疾病引起的、1 h内发生的死亡。据报道，每年有1万~3万名35岁以下的年轻人突然意外死亡。尽管这个年龄组中有相当一部分尸检结果显示有心肌病，仍有30%~40%的年轻人心原性猝死无法被解释。许多病例中存在潜在的遗传性心律失常，如CPVT、长QT综合征或Brugada综合征。遗传学检测已在一系列心原性猝死/不明原因心搏骤停的尸体检测中得到应用，发现主要遗传性心律失常基因RyR2（CPVT），KCNQ1、KCNH2、SCN5A（1~3型长QT综合征）和SCN5A（Brugada综合征）的致病性变异检出率为24%。这些变异在指导家系筛查方面发挥了重要的作用，帮助其诊断率提高了50%。此外，还有一部分与心肌病基因变异相关，表明心原性猝死存在潜在的心脏结构性改变。我国报道年心原性猝死数量为54.4万，但未见心原性猝死患者尸检基因结果相关的报道。

年龄在1岁以内的婴儿突然不明原因死亡被称为婴儿猝死综合征，是新生儿死亡的主要原因。尽管猝死幸存者的遗传检测结果表明一部分婴儿猝死综合征死亡与遗传性心律失常或心肌病有关［89］，但对于婴儿猝死综合征的临床基因检测阳性率与检测方法尚缺乏统一的共识。

不明原因心搏骤停占院外心搏骤停的5%~7%，对于心搏骤停幸存者应进行详细的临床筛查，重点寻找病因学证据。如未发现原因，就描述为不明原因心搏骤停或特发性室颤。无心肌病表型不明原因心搏骤停幸存者的心肌病相关致病变异，尤其是致心律失常性心肌病致病基因，提示了潜在的心脏结构性改变。近期有研究显示，不明原因心搏骤停幸存者中约有10%的病例发现了致病性变异［90］。

基因检测建议见表18［3，12，91］。

七、沃尔夫-帕金森-怀特综合征

沃尔夫-帕金森-怀特综合征是一种罕见心脏疾病，其存在心脏的额外连接旁路，导致在窦性节律期间出现预激现象。最常见的心律失常是阵发性室上性心动过速，其相关的心律失常可能导致心搏骤停和罕见心原性猝死。

家族性沃尔夫-帕金森-怀特综合征少见，通常为常染色体显性遗传。非单纯性沃尔夫-帕金森-怀特综合征通常表现出心脏其他结构异常。最常见的与沃尔夫-帕金森-怀特综合征相关的心脏缺陷是Ebstein畸形，以及其他遗传性综合征包括低钾血症周期性麻痹、庞贝病、Danon病和结节性硬化症。沃尔夫-帕金森-怀特综合征合并心肌肥厚可见于PRKAG2基因相关性心肌病，以严重的对称性左心室肥厚、传导异常、预激综合征为主要临床表现，病理特征为心肌细胞明显增大，细胞内糖原空泡增多。近期研究报道，1/3携带致病性PRKAG2变异个体有预激，约2/3的个体心室壁增厚［92］。

只有在预激和肥厚型心肌病和（或）进行性心脏传导障碍合并存在的情况下，才需要基因检测。然而，绝大多数沃尔夫-帕金森-怀特综合征病例是孤立而非遗传性。

遗传咨询遵循本共识总原则。

八、进行性心脏传导障碍

1.疾病概述：进行性心脏传导障碍是通过希氏-浦肯野系统的心电传导进行性延迟，伴右束支或左束支传导阻滞，易发生完全性房室传导阻滞、晕厥或心原性猝死。无结构性/先天性心脏病或全身性疾病的家族性进行性心脏传导障碍通常是由参与心脏电传导的离子通道编码基因变异引起的，而伴有结构性心脏病（如DCM）的进行性心脏传导障碍通常是由编码转录因子、酶或结构蛋白的基因变异引起的［93］。应注意的是，对于年龄小于60岁、原因不明的二度或三度房室传导阻滞的患者，需要筛查排除心脏结节病、心肌病或先天性心脏病［94］。

2.基因检测与临床意义：进行性心脏传导障碍具有遗传异质性，以常染色体显性遗传为主，由个别神经肌肉疾病致病基因导致的心脏传导障碍是X染色体遗传，如DMD基因和EMD基因，男性患者多见。多数变异是非同义或截短变异［95］。目前报道的与进行性心脏传导障碍相关的基因有22个，包括SCN5A、LMNA、GLA、PRKAG2、TRPM4、DES、DMD、DMPK、EMD、LAMP2、ZNF9、GLA、PRKAG2、TNNI3K、NKX2-5、GJC1、TBX5、MYL4以及线粒体基因。研究表明，SCN5A、LMNA、TRPM4可能是进行性心脏传导障碍中占比较高的致病基因［3］。此外，进行性心脏传导障碍可与其他遗传性疾病并存且有表型重叠。

进行性心脏传导障碍的基因型-表型相关性尚不明确。目前发现SCN5A、DES、LMNA基因与心原性猝死发病风险增加相关。LMNA致病性变异阳性患者还可能会出现房性和室速/室颤以及进行性（终末期）心力衰竭，可能需要植入ICD或心脏再同步治疗除颤器或心脏移植［3］。

早发性或特发性的进行性心脏传导障碍应考虑基因检测，特别是家族史具有基因检测适应证时。对临床诊断进行性心脏传导障碍的患者，应重点关注4个基因SCN5A、LMNA、GLA和PRKAG2。如有疾病表型的致病基因致病/可能致病变异检出，可证实进行性心脏传导障碍的诊断。

3.基因检测与遗传咨询：基因检测无法对进行性心脏传导障碍进展风险进行危险分层，但可提供预后信息。先证者存在致病/可能致病变异时，需对家族成员进行级联筛查。基因检测阴性成员不需要进一步处理。同时，应仔细评估致病性变异阳性家族成员是否存在与基因变异相关表型的孤立或综合形式的进行性心脏传导障碍。此外，10岁以下的无症状儿童并不需要对其进行遗传筛查［3］。

遗传咨询遵循本共识总原则，基因检测建议见表19［3］。

九、窦房结功能障碍

1.疾病概述：窦房结功能障碍特征是窦房结无法按正常频率和节律产生起搏信号，导致心脏节律紊乱，是一种临床异质性疾病，与年龄相关。窦房结功能障碍通常是后天获得，遗传性不常见。

孤立型或家族型患者可与综合征型区分。在体表心电图中，典型特征是窦性心动过缓（<50 次/min）；明显的心动过缓或停顿可能导致晕厥甚至心搏骤停。其他心电图特征是变时性功能不全、窦性停顿（>3 s）或窦性停搏、不同程度的窦房阻滞、房颤和房室结阻滞。

2.基因检测与临床意义：窦房结功能障碍具有遗传异质性，常呈常染色体显性遗传，新发和其他遗传模式少见。在心电图诊断为窦房结功能障碍且无病因证据时，可能提示为遗传性窦房结功能障碍，特别是小于60岁的人群。窦房结功能障碍的核心基因包括SCN5A、HCN4和LMNA。某些基因变异可能出现与其他疾病的表型重叠（如Brugada综合征、短QT综合征），或与心力衰竭、心律失常的发展有关。随访期间应根据不同表型进行不同监测，如对LMNA和SCN5A变异的家庭进行定期影像学检查。具有SCN5A致病变异的患者也可能发展为Brugada综合征，此时应避免使用特定药物，预防发热，以减少室速/室颤的发生。

3.基因检测与遗传咨询：先证者存在窦房结功能障碍相关致病/可能致病变异时，需进行家族级联筛查。未检测到先证者相同致病/可能致病变异的亲属，不需要进一步筛查。同时，仔细评估致病性变异阳性的家族成员是否存在孤立或综合征形式的窦房结功能障碍。对10岁以下的无症状儿童不需要进行遗传筛查。

遗传咨询遵循本共识总原则，基因检测建议见表20［3］。

十、家族性房颤

1.疾病概述：房颤在普通人群中的患病率约为0.4%，65岁以上人群中的患病率增加至约6%。房颤显示一定的家族聚集性，孤立性房颤的患者，其一级亲属房颤发生风险增加3.5倍［96］。

家族性房颤的发病率尚不清楚。房颤患者的预后取决于相关心血管疾病的严重程度以及遗传易感性。早期识别有风险的房颤患者可降低致死、致残率，对家族性或有明确家族史房颤患者的致病基因筛查可为疾病提供新的临床数据和治疗方案。

2.基因检测与临床意义：家族性房颤多为常染色体显性遗传，可能与其他表型，如Brugada综合征、短QT综合征等遗传性心律失常［97］和心肌病相关，或呈现孤立，在年轻个体中常见。致病基因变异包括编码离子通道和肌节相关蛋白的基因变异［98］，包括KCNQ1、KCN5A、KCNJ2、KCNH2、GJA5、GJC1、MYL4、LMNA、TTN和NPPA。

SCN5A基因功能缺失性变异引发的房颤通常伴Brugada综合征和（或）传导系统疾病，而SCN5A基因功能获得性变异则可能导致孤立性房颤。KCNQ1（p.S140G）功能获得性变异以及KCN5A基因的功能缺失性变异与房颤相关［99, 100］。此外，KCNJ2和KCNH2变异会导致短QT综合征患者房颤的发生［101, 102］。影响缝隙连接功能的遗传缺陷（GJA5、GJC1），MYL4基因变异以及心房利钠肽的NPPA基因变异也可能引发房颤［103］。应用房颤关联遗传变异构建多基因风险评分，未来可能有助于房颤的识别与管理［104］。

3.基因检测与遗传咨询：全面评估临床病史、家族史和心电图检查，对具有明确家族性房颤诊断的患者，应重点关注SCN5A、KCNQ1、MYL4和TTN基因。在确定致病/可能致病变异后，需对家系成员和适当的亲属进行特定变异的级联筛查。在某些特定环境中，也可考虑对相关儿童进行预测性基因检测［102］。

早发房颤可能是严重的遗传性心肌病或心律失常综合征的最初表现，在约10%的早发房颤患者中可发现心肌病相关变异，在30岁以前诊断为房颤的患者中，出现心肌病有关的基因变异可能性最高［105］，可考虑对此类患者进行心肌病和心律失常基因Panel检测。

遗传咨询遵循本共识总原则，见表21［3］。

总结与展望

心血管疾病基因检测已经使患者在诊断精度、治疗选择和告知预后方面获益。未来需要心血管内科学、医学遗传学等多学科专家的参与，共同协力改进遗传性心血管疾病患者的临床管理流程。基因检测中变异分类的判定仍然依赖于临床基因检测与遗传咨询，是当今面临的一个重要挑战。因此，制定与完善专病或基因特异性变异分类标准至关重要，需要建立相关病种的病例队列，积累大样本的测序数据以及对基因结构与功能的深入了解。发现新的致病基因，并确认基因与疾病间的关联性仍是今后的长期研究方向之一。

疾病表型外显率不同（遗传异质性）对基因变异的解读、患者家系遗传咨询，家族成员的风险管理造成了困难。随着GWAS测序的广泛应用与大样本遗传资源库的积累，更多修饰表型的变异被发现，并整合入多基因风险评分中。如何提高多基因风险评分的准确性，并拓展其在心血管遗传病风险评估、危险分层等领域中的应用，还依赖于更多遗传大数据的积累与对疾病发病机制的深入理解。基于种族特异性，探索适用于国人遗传背景的多基因风险评分是单基因与多基因心血管遗传病今后需要解决的关键问题之一。

随着致病基因的不断发现，如何向患者解析基因与疾病的关系及预防疾病，是当今临床专科医生面临的一个交叉学科挑战。国际上一些发达国家率先对于遗传咨询专业采取了相应的培训和认证体系，中国医师协会也同步及时开展了相应的培训和认证体系。专业的遗传咨询师不仅要求具备医学遗传学专业知识和分析能力，同时需要注重医患沟通技巧、社会心理和咨询等各项专业能力和相应技巧，有效地将遗传咨询融入心血管病专业管理，是将来精准管理患者的重要发展方向。

顾问：韩雅玲（解放军北部战区总医院），马长生（首都医科大学附属北京安贞医院）

执笔专家（按姓氏笔画排序）：王擎（华中科技大学），申阳（南昌大学第二附属医院），洪葵（南昌大学第二附属医院），张萍（北京清华长庚医院），宋雷（中国医学科学院阜外医院），董建增（郑州大学第一附属医院），樊晓寒（中国医学科学院阜外医院）

专家组成员（按姓氏笔画排序）：王剑（中国福利会国际和平妇幼保健院），申阳（南昌大学第二附属医院），朱文清（复旦大学附属中山医院），刘念（首都医科大学附属北京安贞医院），张萍（北京清华长庚医院），李翠兰（北京大学人民医院），刘文玲（北京大学人民医院），宋雷（中国医学科学院阜外医院），汪道武（南京医科大学第一附属医院），杨兵（同济大学附属东方医院），陈红（北京大学人民医院），周洲（中国医学科学院阜外医院），洪葵（南昌大学第二附属医院），赵世华（中国医学科学院阜外医院），赵晓燕（郑州大学第一附属医院），凃欣（华中科技大学），高连君（大连医科大学附属第一医院），浦介麟（同济大学附属东方医院），董建增（郑州大学第一附属医院），常栋（厦门大学附属心血管病医院），梁明（解放军北部战区总医院），蒋晨阳（浙江大学医学院附属邵逸夫医院），姚焰（中国医学科学院阜外医院），樊晓寒（中国医学科学院阜外医院），蔡军（中国医学科学院阜外医院）

秘书（按姓氏笔画排序）：苏雨豪（南昌大学第二附属医院），刘宏瑜（南昌大学第二附属医院）

利益冲突所有作者声明无利益冲突

编辑：范姝婕

审核：范姝婕

《中华心血管病杂志》“优秀科研成果优先出版平台”投稿

征文启事｜《中华心血管病杂志》2024年12期“遗传性心血管病”重点号

征文启事丨《中华心血管病杂志》2025年第1期“高血压流行病学”重点号

征文启事丨《中华心血管病杂志》2025年2期“主动脉疾病”重点号征文启事

征文启事丨《中华心血管病杂志》2025年第3期“急性冠脉综合征残余风险管理”重点号

《中华心血管病杂志》2023年8期至2024年12期重点号安排

如何在中国知网（CNKI）检索《中华心血管病杂志》文章

如何在万方数据检索《中华心血管病杂志》文章

如何在中华医学期刊全文数据库检索《中华心血管病杂志》文章

投稿网址

www.editorialmanager.com/cardiodiscovery

作者须知

https://edmgr.ovid.com/cardiologydiscovery/accounts/ifauth.htm

相关指南

• 青年急性心肌梗死诊断和治疗专家建议 · 心血管内科
• 青年急性心肌梗死诊断和治疗专家建议 · 心血管内科 2025
• QT间期延长的监测与风险评估专家共识 · 心血管内科 2025