中国肝癌肝移植受者免疫检查点抑制剂应用专家共识（2024版）

Chinese expert consensus on the application of immune checkpoint inhibitors in recipients of liver transplantation for hepatocellular carcinoma （ 2024 edition ）

Branch of Organ Transplantation，Chinese Medical Association； Committee of Liver Transplanta⁃tion，Branch of Organ Transplant Physicians，Chinese Medical Doctor Association； Organ Trans⁃plantation Rehabilitation Professional Committee，Chinese Association of Rehabilitation MedicineCorresponding authors： Wang Zhengxin， Liver Transplantation Center， Department of General Surgery， Affiliated Huashan Hospital， Fudan University， Organ Transplantation Institute of Fudan University， Shanghai 200040， Email： wangzhengxin@huashan. org. cn； Li Guangming， Liver Transplantation Center， Department of General Surgery， Affiliated You’an Hospital， Capital Medical University， Beijing 100069， Email： liguangming@ccmu. edu. cn； Yang Jiayin， Organ Transplantation Center， West China Hospital， Sichuan University， Chengdu 610044， Email： doctoryjy@scu. edu. cn.

【 Abstract 】 As an emerging therapeutic agent of hepatocellular carcinoma （ HCC ）， immune checkpoint inhibitor （ ICI ） has been widely applied for transformation ， adjuvant ， bridging and down ⁃ staging treatments of HCC prior to liver transplantation （ LT ） . Also it has demonstrated some promising results for recurrence and metastasis of HCC post⁃LT. For preventing rejections ， solid organ transplant recipients must undergo long ⁃term immunosuppressive therapy. However ， current concerns about the potential risks of graft rejections and other side effects associated with ICIs have generated great uncertainties and challenges in their pre ⁃ and post ⁃ LT applications for HCC ， limiting their safe and effective usages. In light of a lack of standardized guideline or consensus on dosing of ICIs in LT for HCC ， Branch of Organ Transplantation ， Chinese Medical Association had convened domestic LT experts to reflect upon various clinical issues. Through multiple rounds of consultations and voting ， this consensus was drafted on the basis of the relevant published guidelines ， consensuses and researches. The objective was to provide clinical guidance and reference for LT practitioners.

【Key words】 Liver transplantation； Hepatocellular carcinoma； Immune checkpoint inhibitor； RejectionFund programs： National Key Research and Development Program of China （2021YFA1100500 & 2023YFC2505900）； Special Project of National Natural Science Foundation of China（82241225）； Gen⁃ eral Program of National Natural Science Foundation of China （81873874，82071797）； Beijing Munici⁃ pal Natural Science Foundation （7222096）DOI：10. 3760/cma. j. cn421203⁃20240314⁃00057

原发性肝癌是我国发病率第5 位、病死率第2 位的恶性肿瘤，预后差，患者总体5 年生存率约 $14\%$ ，严重危害人民的生命健康[1⁃2]。肝细胞癌占原发性肝癌的 $75\,\%\!\sim\!85\,\%$ （本共识中的“肝癌”仅指肝细胞癌）1]。目前，外科根治性治疗仍然是肝癌最有效的治疗手段，包括肝切除和肝移植。巴塞罗那分期（BCLC）0期、A期和中国肝癌分期（CNLC）Ⅰ期、Ⅱ期的肝癌患者建议肝切除治疗，而合并肝硬化、肝功能不全和体能状态差的早期肝癌患者则建议肝移植手术治疗[1,3⁃4]。由于供肝的短缺和术后肿瘤复发转移的风险，肝癌肝移植有相对严格的手术指征。从1996 年Mazzaferro 教授提出的米兰标准，到对肿瘤负荷要求逐渐增大的美国加州大学旧金山分校（University of California San Francisco，UCSF）标准，以及Up⁃to⁃Seven 标准、京都标准、杭州标准等，符合这些国际公认的标准的受者，其5 年总体生存率均可达到 $70\,\%$ 以上[5]。

符合肝移植标准的肝癌患者在等待肝源期间，为防止患者因肿瘤进展而退出等待队列，需进行控制肿瘤的桥接治疗。而对初诊时即超出肝移植标准的肝癌患者，通过局部和系统地治疗，使肿瘤负荷缩小、肿瘤标志物下降，而使其达到移植标准，即降期治疗。近年来，国内外肝癌治疗的新药不断研发上市，其中以针对肿瘤关键信号通路的分子靶向药物和免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）为代表的系统治疗药物，为肝癌的治疗掀开了新的篇章，并已成为不可切除肝癌的主要治疗模式[6⁃7]。肝癌肝移植术前的桥接和降期治疗，可借鉴目前肝癌新辅助治疗或转化治疗的策略和模式。

肝癌肝移植受者术后面临的主要问题是肿瘤复发和转移。有研究报道：肝癌肝移植受者术后5 年肿瘤复发率为 $20.0\%{\sim}57.8\%$ ，最常见复发部位依次为：肺、肝、腹腔和骨；受者肿瘤复发后的中位生存时间仅为12. 97个月[8⁃10]。针对肝移植术后的肿瘤复发转移，可采取消融、介入、放疗等多种局部治疗方法，系统治疗则可采用靶向药物及全身化疗。

然而，关于ICI 预防或治疗肝移植后肿瘤复发

与转移，仍存在着一定的争议。目前国内外尚无ICI 在肝移植受者术前及术后应用的指南或专家共识。基于此，为指导ICI 在肝癌肝移植受者中更规范、有效、安全地应用，2023 年8 月中华医学会器官移植学分会、中国医师协会器官移植医师分会肝移植学组、中国康复医学会器官移植康复专业委员会组织全国肝移植专家共同制订《中国肝癌肝移植受者免疫检查点抑制剂应用专家共识（2024 版）》（以下简称共识），为我国肝癌肝移植受者术前、术后应用ICI提供科学的指导和参考。

本共识采用《牛津大学循证医学中心分级2009版》11]对推荐意见的支持证据进行评级和推荐强度分级（表1）。另外，对由撰写组、编审组和外审组专家进行“背对背”无记名投票，投票等级分为a、、、d、e 5 个等级： 为完全同意， 为基本同意， 为不确定，为不太同意，为完全不同意。如a、、、中任一项票数超过 $50\%$ 或 $\mathrm{a+b\,\,,d+e}$ 票数超过 $70\%$ ，即视为达成共识；其余情况均视为未达成共识，相关意见进入下一轮投票。以 $\mathrm{a+b}$ 或 $\mathrm{d}\!+\!\mathrm{e}$ 票数占回收有效票数的百分比作为共识意见的专家共识度[12]。本共识已在国际实践指南注册与透明化平台注册（2023CN988）。

表1证据质量与推荐强度分级标准

|推荐强度|证据级别|描述| |---|---|---| ||18|RCT的系统评价| ||16|结果可信区间小的RCT| ||1C|显示“全或无效应”的任何证据| ||2a|队列研究的系统评价| |||单个的队列研究（包括低质量的RCT,如| |||失访率>20%者)| ||20|基于患者结局的研究| ||38|病例对照研究的系统评价| ||3B|单个病例对照研究| |||病例系列报告、低质量队列研究和低质量| |||病例对照研究| |||专家意见（即无临床研究支持的仅依据基| |||础研究或临床经验的推测)|

注： RCT 为随机对照试验

一、ICI在肝癌肝移植受者术前治疗中的应用

（一）肝癌肝移植受者术前应用ICI的适应证

肝癌肝移植受者术前使用ICI 主要目的是通过降期和桥接治疗，减轻肿瘤负荷和控制肿瘤进展[13]。ICI 可用于具有良好肝功能（表2）和体力状况评分（performance status $1\!\sim\!2$ 分）的中晚期肝癌患者，并且无远处转移[3]。对于合并门静脉癌栓的患者，已有个案报道ICI成功应用于降期治疗[14]；IMbrave150研究结果显示：大血管侵犯亚组的肝癌患者，无进展生存时间（progression⁃free survival，PFS）和总生存时间（overall survival，OS）在阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗后可获益，但VP4 型中位总生存时间（median overall survival，mOS）仅7. 6 个月，静脉曲张出血和胃肠道出血的发生率增加[15]。

表2使用免疫检查点抑制剂的肝细胞癌患者肝功能相关指标

|指标|建议范围|| |---|---|---| |血液生物化学||| |白蛋白（Alb)|≥30 g/L|| |丙氨酸转氨酶(ALT)|||

推荐意见1：ICI 在肝癌肝移植术前适用于无远处转移、具有良好肝功能和体能评分的中晚期肝癌患者。鉴于ICI在肝癌肝移植术前治疗中尚缺乏高等级证据，治疗前需充分告知患者并取得知情同意。（推荐强度C；证据级别4；专家共识度 $\mathbf{100\,\%}$ ）

（二）肝癌肝移植受者术前应用ICI的禁忌证

参考《肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2023 版）》]及专家意见，ICI 在肝癌肝移植术前的应用不存在绝对禁忌证，但以下情况需慎用：（1）罹患自身免疫性疾病，如重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮等活动期或正在接受治疗的患者不建议使用（2）伴随出血或有高出血风险的未经治疗或未完全治疗的胃底静脉曲张患者，在使用免疫联合抗血管生成治疗前，必须接受食管胃十二指肠镜检查评估胃底静脉曲张的情况，并依据诊断标准进行预处理，待病情稳定后方可使用；（3）特发性肺纤维化、机化性肺炎（如闭塞性细支气

管炎）、药物性肺炎、特发性肺炎或在近期胸部计算机断层扫描（computed tomography，CT）结果可见活动性肺炎证据的患者应谨慎使用（4）重大心脑血管疾病（如在开始治疗之前3 个月内有纽约心脏学会Ⅱ级或更严重心脏病、心肌梗死或脑血管意外）、不稳定型心律失常或不稳定型心绞痛的受者应谨慎使用（5）中、重度腹水和严重感染受者建议经治疗情况改善后再酌情使用[7]。

推荐意见2：在使用ICI 治疗前，应细致评估受者的禁忌证和慎用情况。以下受者群体需慎重考虑使用ICI：（1）自身免疫性疾病患者，（2）伴有出血或高出血风险的胃底静脉曲张患者，（3）特发性肺纤维化、肺炎患者，（4）有重大心血管疾病、不稳定型心律失常患者，（5）中度以上腹水或严重感染患者。以上意见主要基于中晚期肝癌临床经验，仍需更多肝癌肝移植临床研究证据支持。（推荐强度C；证据级别4；专家共识度 ${\bf95.8\%}$ ）

（三）肝癌肝移植术前ICI的方案选择

目前报道用于肝癌肝移植降期和桥接治疗的ICI主要包括程序性死亡受体（programmed death 1，PD⁃1）和程序性死亡配体（programmed death ligand 1，PD⁃L1）单抗、细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白4（Cytotoxic T lymphocyte associated protein 4，CTLA⁃4）单抗。常用的药物有纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞丽珠单抗、阿替利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗和伊匹木单抗等[16⁃18]。既往移植前降期和桥接治疗以纳武利尤单抗（ $.100{\sim}240~\mathrm{mg}/2$ 周 $1\!\sim\!34$ 个周期）为主[12,17]。

推荐意见3：ICI 单一药物可以在移植术前安全使用。（推荐强度C，证据级别4；专家共识度 ${\bf87.5\%}$ ）

（四）肝癌肝移植受者术前ICI联合治疗方案

肝癌肝移植术前ICI 常联合其他治疗手段，包括经导管肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、肝动脉灌注化疗（he⁃patic arterial infusion chemo⁃therapy，HAIC）、射频消融、放疗、靶向治疗等[8,16]，需根据受者个体病情选择合适的联合治疗方案。ICI 联合TACE 和（或）分子靶向药物等降期治疗新方案仍需多中心、大样本临床验证。目前认为，联合运用多种治疗方法可以达到更好的降期疗效[9⁃10]。移植术前一线ICI联合治疗方案具体包括：

1. 免疫治疗联合抗血管生成药物：根据国际多中心Ⅲ期临床试验IMbrave150 研究结果，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗中位总生存期可达19. 2 个月，中位无疾病进展期达到6. 9 个月，客观缓解率（ob⁃

jective response rate,ORR）为 $30\,\%^{[15]}$ 。在中国亚组人群中更具治疗优势，中位总生存期达到24. 0 个月[19]。目前该方案已被各大学会和指南列为优先推荐的一线系统治疗方案[1,3,7]。最新的个案报道也证实了该方案成功应用于肝癌肝移植受者术前降期治疗[14]。

2. 免疫治疗联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）：多项免疫治疗联合靶向治疗在肝癌一线治疗中证明了其较好的抗肿瘤效果，也被2022 年中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）发布的《原发性肝癌诊疗指南》20]列为一线治疗推荐，包括阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗、仑伐替尼联合纳武利尤单抗或帕博利珠单抗等。

3. 双免疫联合治疗：度伐利尤单抗联合替西木单抗的双免疫治疗被2022 年CSCO《原发性肝癌诊疗指南》20]作为中晚期肝癌患者的Ⅰ级专家推荐。

4. 系统治疗联合局部治疗：局部治疗联合系统治疗，包括免疫治疗、靶向治疗等，可以进一步提高抗肿瘤疗效。多项指南一线治疗推荐系统治疗联合局部治疗[1,3]。以ICI 为基础，联合局部治疗的前瞻性研究正在开展当中。

免疫治疗二线及后线方案选择尚缺乏大型Ⅲ期临床试验证据，缺乏明确推荐，需区别对待疾病进展方式、一线和二线具体方案构成，在多学科诊疗团队（multi⁃disciplinary treatment,MDT）模式下按照不同治疗方式的协同机制合理个体化选择二线和后线治疗方案。

推荐意见4：ICI 联合运用多种治疗手段（TACE、射频消融、放疗、靶向治疗等）可达到更好的疗效，但需根据个体情况选择合适的联合治疗方案。（推荐强度C，证据级别4；专家共识度 $\mathbf{100\,\%}$ ）

推荐意见5：目前ICI 联合治疗一线方案有：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗、仑伐替尼联合纳武利尤单抗或帕博利珠单抗，一线方案无效时，可考虑二线及后线方案。（推荐强度A，证据级别2a；专家共识度 $\mathbf{100\,\%}$ ）

（五）肝癌肝移植受者术前ICI应用的疗效评估

肝癌肝移植术前ICI应用疗效的综合评估，可通过对比增强CT 和MRI 检查结果，结合甲胎蛋白和异常凝血酶原等肿瘤标志物检测进行。为准确反应ICI治疗后肿瘤的密度和坏死等变化情况，影像学评估推荐采用改良后的实体肿瘤疗效评估（mRE⁃

CIST）标准，该标准主要以增强CT 或磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）动脉期摄取造影剂的强化病灶为目标病灶进行评估，从而避免低估疗效[21]。对于超标准的肝癌肝移植受者，ICI的理想疗效是成功降期至符合移植标准，国内一项回顾性队列研究结果显示：16例在移植前接受PD⁃1单抗治疗的受者中，15例（ $(93.\,7\,\%)$ ）的肿瘤完全或部分缓解，其中4 例原本超出移植标准的肝癌患者在治疗后成功降期[22]，表明ICI作为移植前降期治疗手段具有一定效果。但目前仍需要更大样本量的临床研究对于移植前ICI 治疗的降期成功率以及其对预后的改善作用进一步验证。关于降期治疗的参考标准，根据国内一项多中心临床研究结果，成功降期至杭州标准的受者，可获得与初始符合标准者相似的预后[23]。

推荐意见6：采用动态增强MRI 或CT 为影像学检查联合甲胎蛋白和异常凝血酶原等肿瘤标志物进行疗效评估，影像学评估可采用mRECIST 标准。开始ICI 治疗后的前6 个月内每 ${\bf6}{\sim}{\bf8}$ 周影像学复查，后续可结合肿瘤标志物每9\~12 周复查。（推荐强度C，证据级别4；专家共识度 $\mathbf{100\,\%}$ ）

推荐意见7：对于超标准的肝癌肝移植受者，成功降期至符合杭州标准，可获得与初始符合标准者相似的预后。（推荐强度B，证据级别2a；专家共识度 $\mathbf{95.8\,\%}$ ）

（六）肝癌肝移植受者术前ICI 停药至移植的间隔时间

移植前的ICI治疗在移植后可能诱发的排斥反应是决定停药至移植间隔时间最重要的因素之一。目前常见的ICI半衰期见表3，以纳武利尤单抗为例，虽然其半衰期为28 d，但停药85 d后仍能观察到其对淋巴细胞的影响[24]，因此无法完全依据药物半衰期来指导停药至移植的间隔时间。此外，长时间停药意味着等待移植时间的延长并伴随肝癌的进展和并发症发生风险的增加，等待者可能因此失去移植的机会。有研究报道，移植前接受过ICI治疗的肝癌肝移植受者发生急性排斥反应的概率为 $37.\;0\%\big(20/54\big)$ ，因排斥反应而死亡的概率为 $5.\,6\%\!\left(3/54\right)$ ，出现急性排斥反应的受者移植前的停药时间为 $\scriptstyle8\sim93\,\mathrm{d}$ 不等，大多数受者的停药时间为 $30\!\sim\!40\,\mathrm{d}^{[25]}$ ，因此排斥反应的发生风险是否与术前更短的停药时间相关，尚不能得出明确结论。此外，Kuo等[26]总结了半衰期（ $(22\!\sim\!27\,\mathrm{d})$ ）相似的纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和阿替利珠单抗在移植前应用的结果，发现1. 5个半衰期（42 d）是避免移植后受者发生排斥反应的安全临界点。

表3常见的免疫检查点抑制剂半衰期

|免疫检查点抑制剂|革巴标|半衰期(d)| |---|---|---| |纳武利尤单抗|PD-1|25.0| |帕博利珠单抗|PD-1|22.0| |卡瑞利珠单抗|PD-1|５.５| |特瑞普利单抗|PD-1|12.6| |信迪利单抗|PD-1 |19.6| |替雷利珠单抗|PD-1|13.3| |派安普利单抗|PD-1|23.3| |西米普利单抗|PD-1 |19.0| |阿替利珠单抗|PD-L1|27.0| |度伐利尤单抗|PD-L1|18.0| |阿维鲁单抗|PD-L1|6-1| |伊匹木单抗|CTLA-4|14.7|

注：PD⁃1为程序性死亡受体1；PD⁃L1为程序性死亡配体1；CTLA⁃4为细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4

推荐意见8：在肿瘤控制良好的情况下，尽量保证移植术前ICI停药时间 ${\geqslant}30\;\mathbf{d}\,\mathbf{c}$ 。（推荐强度B，证据级别2c，专家共识度 ${\bf95.8\%}$ ）

二、肝癌肝移植受者术后ICI的应用

（一）肝癌肝移植受者术后肿瘤复发应用ICI 的适应证

肝癌肝移植受者术后的肿瘤复发可分为2 种类型：单发病灶和播散复发。播散复发指全身出现多处转移灶。针对这2 种不同类型，治疗模式也有区别。单发病灶以局部治疗方法为主，包括手术切除、消融、介入、放疗等多种方法；播散复发则需要联合系统治疗，包括靶向药物治疗或者化疗[27]。近年来，ICI 也被逐渐应用于肝移植后肿瘤复发的系统治疗中。然而，由于ICI 不是此类病症的常规治疗手段，目前的研究数据主要来自病例报告、病例系列研究或系统评价[28⁃30]。由于ICI 治疗可能有引起受者发生排斥反应甚至死亡的风险，因此其并非受者肝移植后肿瘤复发的首选治疗方法。临床实践中，大多数肝移植后肿瘤复发的患者在接受ICI 治疗前，已应用过射频消融、手术切除、介入治疗、放射治疗、钇⁃90 微球治疗、TKI 药物治疗、抗血管生成药物治疗、全身化学治疗等多种治疗手段。通常在局部治疗和靶向药物系统治疗无法有效控制肿瘤的情况下，再考虑使用ICI 治疗。研究表明， 例肝癌肝移植术后出现多灶性肿瘤复发的患者，在尝试多种治疗方案后肿瘤仍持续进展的情况下，采用ICI 进行挽救性治疗，其中3 例在接受ICI 治疗后，肿瘤得到了有效控制[31]。总之，目前肝移植后肿瘤复发使用ICI多为单药挽救性治疗[32]。

推荐意见9：对于肝癌肝移植术后肝癌复发患者，接受了多种不同类型的治疗方案后复发肿瘤仍持续进展时，可使用ICI作为挽救性治疗（推荐强度C，证据级别4；专家共识度 $91.7\%$ ）。

（二）肝癌肝移植受者术后肿瘤复发转移应用ICI的禁忌证

肝移植受者术后应用ICI 治疗的常规禁忌证与术前使用ICI 的禁忌证基本相同，可参照本共识推荐意见2。肝移植受者术后使用ICI 的特殊禁忌证为移植肝组织中PD⁃L1 表达阳性。国内外多项研究结果表明，移植肝组织中PD⁃L1 阳性表达可能是肝移植受者PD⁃1 单抗和PD⁃L1 单抗治疗后诱发排斥反应的危险因素[33⁃35]。国内一项纳入6 例肝移植受者的临床试验结果显示： 例移植物中PD⁃L1 表达阴性的受者均未出现排斥反应，而1 例PD⁃L1 表达阳性的受者则出现了排斥反应[34]。Munker 和De Toni[35]发现，移植后使用ICI治疗的受者中，发生急性排斥反应的移植肝活体组织检查结果PD⁃L1染色为阳性，而未发生排斥反应受者对应标本均为阴性。此外，Nordness等[36]和Chen等[37]报道，PD⁃L1在移植前供肝组织中表达为阴性，而在移植后供肝组织中表达为阳性，证实了PD⁃L1 在肝移植术前供肝组织中低表达或不表达，但再灌注后PD⁃L1 的表达会明显上调，除与缺血再灌注损伤有关外，还可能是急性排斥反应的结果[38]。考虑到个体间缺血再灌注损伤存在差异，术前供肝的PD⁃L1 检测结果不能完全反应移植术后肝脏PD⁃L1 的真实表达情况，所以建议对肝移植术后肿瘤复发的受者行肝穿刺活组织检查，检测PD⁃L1 的表达量，阳性表达者应禁用PD⁃1/PD⁃L1 单抗。受者正处于移植物急性排斥反应期是应用ICI的禁忌。

推荐意见10：肝移植术后肿瘤复发的受者，ICI的禁忌证可参照本共识推荐意见2。建议受者在ICI 治疗前行肝穿刺活组织检查，PD⁃L1 表达阳性者应禁用PD⁃1/PD⁃L1单抗。受者处于急性排斥反应期，亦是ICI 应用禁忌。（推荐强度B，证据级别3b；专家共识度 $\mathbf{95.8\%}$ ）

（三）肝癌肝移植受者术后是否需要ICI 预防治疗

目前所有批准用于治疗肝癌的ICI 的注册试验都排除了肝移植受者，因此受者肝移植后肝癌免疫治疗的绝大部分数据来自病例报道和病例系列研究。免疫检查点参与同种异体移植物存活所需的免疫耐受，因此，肝移植受者使用ICI 可能诱发同种异

体移植物的排斥反应，ICI 的应用应作为“最后的选择”39]。即尽管免疫疗法存在一些风险，但如果现有的治疗方案不能延长生存期，ICI 可以作为挽救疗法。近期一项荟萃分析结果显示，纳入的31 篇报道共52 例接受ICI 治疗的肝移植受者中，客观缓解率ORR 为 $34.\,6\,\%$ ，疾病控制率（disease control rate，DCR）为 $44.\,2\,\%$ ，15 例 $(28.\,8\,\%$ ）发生急性排斥反应，7例 $(\,13.\,4\,\%\,)$ ）因移植物丢失而死亡[30]。

推荐意见11：目前尚缺乏关于ICI 预防肝癌肝移植术后复发的研究，考虑其引发排斥反应的风险，不建议使用ICI 作为预防肿瘤复发的治疗（推荐强度D，证据级别5；专家共识度 $\mathbf{95.8\%}$ ）

（四）肝癌肝移植受者术后肿瘤复发转移ICI 治疗方案

1. ICI 联合抗血管生成药物：一项探索二线使用纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗治疗肝癌肝移植受者术后肿瘤复发转移的研究中，纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗组（免疫联合治疗组）受者OS 为（ $(26.~5\pm10.~4)$ 个月，瑞戈非尼组受者OS 为（9. 5±5. 5）个月（ $\scriptstyle(P=0.\ 02)$ ），表明免疫联合治疗方案的效果显著优于单一靶向药物[40]。同时，研究结果也表明纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗治疗的4 例受者均实现了疾病稳定（stable disease，SD），且耐受性好，整个治疗期间副作用少，仅1 例受者出现中⁃重度排斥反应，经甲泼尼龙冲击治疗后痊愈，另外有1例一级谷丙转氨酶升高和1 例一级蛋白尿受者，经药物减量后均缓解[40]。其余病例报告和个案分析报告也佐证了纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗的有效性及安全性[41⁃42]。

2. ICI 联合TKI：选择ICI 治疗肝移植后肿瘤复发转移的大部分受者均已接受过多种TKI 治疗，目前关于ICI 联合TKI 治疗的研究极少。个案报道结果显示：使用低剂量纳武利尤单抗联合仑伐替尼可预防肝移植后肝癌复发[43]。TKI联合免疫治疗可以作为联合用药的选择，TKI 药物选择应基于既往治疗方案。

3. ICI 双免疫疗法：基于HIMALAYA 研究，2022 年版《原发性肝癌诊疗指南》]将度伐利尤单抗（PD⁃L1单抗）联合替西木单抗（CTLA⁃4单抗）作为Ⅰ级专家推荐；其余PD1 单抗联合CTLA⁃4 单抗的双免疫疗法临床研究（信迪利单抗＋IBI310；纳武利尤单抗+伊匹木单抗）也在开展中[7]。然而考虑到移植物排斥反应，双免疫疗法极少应用于肝移植术后复发转移。个案报道结果显示： 例采用纳武利

尤单抗联合阿替利珠单抗治疗的受者未发生排斥反应，且肿瘤控制稳定[44]。有Meta 分析结果显示：与单药治疗相比，帕博利珠单抗和伊匹木单抗联合治疗有很强的排斥风险信号，不建议进行双免疫疗法[45]。

4. ICI 联合化学治疗：目前尚无关于ICI 联合FOLFOX（奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙）或XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）疗法的系统性研究或相关文献报道。由于缺乏高级别的临床研究证据，目前尚无明确的推荐治疗方案。在此背景下，可根据受者的具体情况选择个体化的用药方案，并积极开展相关的探索性研究。

推荐意见12：肝癌肝移植受者术后肿瘤复发转移使用ICI 多为后线挽救性治疗，以单药ICI 为主（推荐强度B，证据等级2a）。可选择的系统性联合方案包括联合贝伐珠单抗（推荐强度B，证据等级2b）、联合TKI类药物仑伐替尼（推荐强度D，证据级别4），不推荐进行双免疫治疗（推荐强度C，证据级别4；专家共识度 $\mathbf{100\,\%}$ ）。

5. ICI 联合局部治疗：局部治疗是肝癌治疗的重要组成部分，包括手术切除、射频消融、介入治疗、放射治疗等。研究表明局部治疗联合系统治疗可延长患者生存期，改善生活质量[46]。但目前针对肝癌肝移植术后肿瘤复发转移的受者，仍缺乏ICI 联合局部治疗的系统性研究与文献报道，所以目前缺乏明确的推荐方案，需区别看待疾病进展方式，在兼顾疗效证据与安全性、耐受性前提下合理选择局部治疗方案。尽管ICI治疗与移植物排斥风险相关，既往研究表明不能先验性地放弃使用ICI 治疗肝癌肝移植后肿瘤复发转移的患者[30]。在真实世界中，ICI的联合用药是复杂的，有不同组合方式和不同顺序用药，关于免疫联合用药需要更多的前瞻性临床研究。

推荐意见13：肝癌肝移植受者术后肿瘤复发转移，ICI 可选择联合局部治疗方案，包括RFA、TACE、HAIC、放射治疗，但目前相关联合治疗文献及研究较少，依据不足（推荐强度D，证据级别5；专家共识度 $\mathbf{95.8\%}$ ）。

（五）肝癌肝移植受者术后肿瘤复发转移ICI 的疗效评估

肝癌肝移植受者术后肿瘤复发转移ICI 治疗疗效评估指标与肝癌转化治疗或术前降期治疗的疗效评估指标相近。ICI 治疗肝癌临床试验中常用的指标包括肿瘤ORR、PFS、至肿瘤进展时间（time to progression，TTP）和OS 等。这也是许多肝癌肝移

植术后复发转移免疫治疗相关临床研究中都采用的疗效评价指标[47⁃49]。通常会在固定的治疗周期进行影像学检查和肿瘤标志物检测，影像科医师依据实体瘤的疗效评价标准（RECIST）和（或）改良的mRECIST 评估肿瘤退缩、坏死或进展情况，计算ORR 以反映治疗效果[50]。同时，临床上也结合肝细胞癌的常用肿瘤标志物（甲胎蛋白和异常凝血酶原PIVKA⁃Ⅱ）水平的变化进行评估。对于肝癌病灶的影像学监测分析，动态增强CT 和MRI 检查具有较高的临床适用性，其中MRI 检查对于微小病灶的检出率更高，尤其是Gd EOB DTPA 增强MRI 检查为多发小病灶提供了更精准的评估方法[47,51]。因此，对于使用ICI 治疗的肝癌患者，推荐优先使用动态增强MRI检查进行影像学评估。

推荐意见14：肝癌肝移植受者术后肿瘤复发转移ICI 治疗的主要疗效指标可选PFS 和OS，次要疗效指标可选ORR、TTP。（推荐强度B，证据级别2a；专家共识度 $\mathbf{100\,\%}$ ）

（六）肝癌肝移植受者术后肿瘤复发转移ICI 治疗可能获益的标志物

研究显示，肝癌肝移植后肿瘤复发的受者，使用ICI 治疗的ORR 为 $35\,\%$ 左右，而排斥反应的发生率为 $30\,\%$ 左右[28⁃30]。因此，在ICI治疗前能预选出获益的受者，将有助于提高治疗反应率，并减少排斥反应的发生率。由于目前缺乏肝癌肝移植术后肿瘤复发ICI 治疗获益相关标志物的研究报道，因此只能借鉴参考肝癌ICI 治疗获益的相关标志物。既往研究认为，肿瘤组织中PD ⁃L1 水平、DNA 错配修复（DNA mismatch repair，dMMR）缺陷、微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）、肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）可能是恶性肿瘤患者免疫治疗获益的潜在生物标志物[52]。

PD⁃L1是PD⁃1的天然配体，通过抑制T淋巴细胞活化促进肿瘤细胞免疫逃逸。PD⁃L1的表达水平可以作为PD⁃1/PD⁃L1 单抗治疗反应的生物标志物。既往研究显示，PD⁃L1 表达水平与肝癌的免疫治疗反应具有一定的相关性[53⁃56]：在KEYNOTE⁃224 研究[53]中，发现联合阳性评分（combined positive score，CPS）（临界值 $=\!1$ ）作为PD⁃L1 表达水平时，PD⁃L1 高表达与ORR 和PFS 改善有关；而以肿瘤细胞阳性比例分数（tumor proportion score，TPS)（临界值 $=\!1\,\%$ ）计算PD⁃L1 表达水平，则无预测治疗效果的价值。在CheckMate⁃459 研究[54]中，尽管纳武利尤单抗组基线PD⁃L1 表达（TPS 临界值） $\scriptstyle\sum\geqslant1\,\%$

的患者ORR 较高，但在PFS 和OS 方面没有观察到差异。在IMbrave150研究[55]中，通过CD274 mRNA表达水平检测PD⁃L1时，发现部分缓解（PR）和完全缓解（CR）的患者CD274 水平高于SD 和疾病进展（PD）的患者。CD274 水平高的患者显示出更长的PFS。总之，PD⁃L1 表达水平在肝癌免疫治疗中有一定参考价值。

MSI 检测结果有助于预测肿瘤患者对免疫治疗的疗效，高度微卫星高度不稳定性（high MSI,MSI⁃H）的肿瘤患者在免疫治疗方面表现出更好的结果。然而，与胃癌和结肠癌相比，肝细胞癌患者中MSI⁃H 的发生率较低（ $\mathrm{{TMB}}\!>\!10$ 个mut/Mb 约为 $0.\8\%\!\sim\!5.\0\%$ ，MSI⁃H 仅 $0.2\%\!\sim\!3.0\%)^{\left[57-58\right]}$ ]，从而限制了MSI检测在肝癌免疫治疗中的应用[59]。

多项随机对照Ⅲ期研究也证实了TMB 在预测肿瘤患者ICI 治疗效果方面的作用。非小细胞肺癌的随机对照研究（CheckMate⁃026）发现，在TMB⁃H（全外显子突变 ${\geqslant}243$ 个）的患者中，使用纳武利尤单抗治疗比化学治疗的患者PFS 更长、ORR 更高[60]。另一项队列研究（CheckMate⁃227）也发现，在TMB≥10 mut/Mb 的患者中，双重免疫治疗比化疗具有更显著延长的PFS（7. 2 个月比5. 5 个月）61]。Hill等[52]研究报道，MSI⁃H 或TMB 高的晚期子宫内膜癌患者，采用ICI 单药治疗的OS 比化学治疗的长。免疫组织化学检测子宫内膜癌组织中的dMMR 高与二代测序检出的MSI高基本一致，而且 $94.\,3\,\%$ 的患者MSI⁃H 与TMB≥10 mut/Mb 一致。因此，二代测序的结果可更好地预测ICI 的治疗效果。然而，IMbrave150 临床研究结果提示，130 例肝癌患者的TMB 与ORR、OS 没有相关性[62]。此外，由于缺乏统一的TMB 标准阈值，可能需要结合其他生物标志物，共同预测肝癌肝移植受者及肝移植后肝癌复发转移肿瘤受者的免疫治疗疗效。

肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lympho⁃cyte，TIL）是指从血液进入肿瘤组织的淋巴细胞，包括T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞等，是肿瘤微环境的重要组成部分[63]。目前已建立多个基于TIL 状态的模型用于指导肿瘤免疫治疗用药[64⁃65]。其中 $\mathrm{CD8^{+}}$ T 淋巴细胞浸润被认为是肝癌潜在的预后生物标签。研究表明，在肿瘤组织TIL 中 $\mathrm{CD8^{+}}$ T 细胞比率高的患者OS 更长[66]。然而，对于TIL 状态以及与其他分子生物学标志物联合预测移植排斥反应作用的研究仍需深入。

外周血中的中性粒细胞与淋巴细胞的比值

（neutrophil and lymphocyte ratio，NLR）能够很好地反映机体的炎症和免疫状态[67]。研究表明，术前 $\mathrm{NLR}{\gg}5$ 的肝移植受者术后肝癌复发的风险明显增加[68]。Choi 等[69]研究报道，194 例接受纳武利尤单抗治疗的肝癌患者，与高NLR（ ${\geqslant}3$ ）相比，血液中低NLR（ ${<}3.$ ）与受者更长的mOS 和PFS 相关。Dharmapuri等[70]研究结果示：103例接受纳武利尤单抗治疗的肝癌患者，治疗前或治疗后血液中低NLR（均 ${<}5$ ）的患者的mOS和PFS比高NLR（ ${\geqslant}5\,.$ ）长。

除此之外，肿瘤组织中高表达的免疫检查点分子（如CTLA⁃4、LAG3、IDO1），也可能成为ICI针对肿瘤治疗反应性的潜在生物标志物。

推荐意见15：目前缺乏肝癌肝移植术后受者肿瘤复发转移ICI 治疗获益相关标志物的文献报道，参照肝癌ICI 治疗获益的相关标志物，肿瘤基因组学的生物标志物（错配修复缺陷、微卫星不稳定性、肿瘤突变负荷）、肿瘤浸润淋巴细胞亚群、外周血中性粒细胞与淋巴细胞的比值等，可能与ICI 疗效相关。除此之外，肿瘤组织中PD⁃L1 等免疫检查点分子高表达也是ICI治疗获益的潜在生物标志物。（推荐强度C，证据级别4；专家共识度 $91.7\%$ ）

（七）肝癌肝移植受者术后肿瘤复发转移ICI 治疗期间抗排斥方案的调整

肝移植后免疫抑制剂药物包括4 类：类固醇、哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of ra⁃pamycin，mTOR）抑制剂（西罗莫司、依维莫司）、钙调神经蛋白抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）（他克莫司、环孢素A）和霉酚酸酯。由于不同的免疫抑制剂在细胞周期的不同阶段发挥作用，因此通常将其组合使用以获得最佳效果。理论上，免疫抑制治疗可能会减弱ICI 的效果，但在临床实践中，一些肝移植受者同时接受ICI 和免疫抑制治疗后，仍然显示出对免疫治疗的正面反应。Kumar 等[28]报道了64 例器官移植术后接受ICI 治疗的受者，其中肾移植39例、肝移植19例、心脏移植5例、角膜移植1例；受者ICI的整体应答率为 $36\,\%$ 、疾病控制率为 $45\,\%$ ，与非移植人群相仿。在研究初期，部分单位为降低免疫抑制治疗对ICI疗效的影响，在启动ICI时将免疫抑制方案改为小剂量激素单药维持，结果12 例受者中9 例发生急性排斥反应。进一步研究表明，ICI治疗期间使用他克莫司单药治疗的受者排斥反应发生率为 $10\,\%$ ，并且他克莫司及以他克莫司为基础的联用方案并未影响肿瘤应答[28]。Xie 等[71]的荟萃分析研究表明，在ICI 治疗期间，接受不同免疫抑制方

案治疗的受者排斥反应发生率亦不相同：接受类固醇治疗的受者的排斥反应发生率高于接受其他免疫抑制方案治疗的受者，接受CNI 治疗的受者排斥反应的发生率较低，这与Abdel 等[62]先前发表的研究结果一致。该研究显示，在接受ICI 治疗的肝移植受者中，西罗莫司单药治疗的5例受者中3例出现移植物排斥反应，他克莫司单药治疗的9例受者中1例发生排斥反应，两药联合方案排斥发生率为 $40\,\%$ ，三药、四药联合方案排斥发生率均为 $0^{[6]}$ 。同时，从ICI 治疗的缓解率来看，他克莫司单药为 $20\%$ ，西罗莫司单药为 $20\,\%$ ，两药联合为 $38\,\%^{[71]}$ 。采用联合免疫抑制方案可能比单一药物治疗方案更有助于促进疾病应答[72]。

西罗莫司或依维莫司也可以作为ICI治疗期间的主要抗排斥药物。在机制上，PD⁃1单抗可以通过PI3K⁃AKT⁃mTOR途径激活 $\mathrm{CD8^{+}}$ T淋巴细胞，诱导排斥反应。西罗莫司或依维莫司可阻断该途径，不仅能抑制肿瘤生长，还能抑制免疫性炎症[44]。另外，2023年，国内有团队发现mTOR抑制剂联合PD⁃L1单抗可有效抑制TP53野生型肝癌，提示mTOR抑制剂联合ICI治疗可能使肝癌肝移植受者获益[73]。也有研究表明，西罗莫司联合动态激素方案可以取得满意的抗排斥效果：ICI治疗的第1天开始静脉滴注甲泼尼龙，第 $1\!\sim\!3$ 天的剂量为 $40\;\mathrm{mg/d}$ ，第 $4\!\sim\!6$ 天为 $20\;\mathrm{mg/d}$ ，之后 $10\;\mathrm{mg/d}$ 直至1个周期结束；西罗莫司的血药浓度控制在 $4\!\sim$ $6\,\upmu\mathrm{g/L^{[74]}}$ 。因此，建议把他克莫司或西罗莫司作为ICI治疗期间免疫抑制方案的基础。

推荐意见16：建议在ICI 治疗期间采用以他克莫司或西罗莫司为主的免疫抑制方案，单药免疫抑制方案，排斥反应发生率较高，而联合用药免疫抑制方案排斥反应发生率低。（推荐强度C，证据级别4；专家共识度 ${\bf95.8\,\%}$ ）

三、肝癌肝移植受者应用ICI的副作用及处理

（一）一般性常见不良反应及其处理

ICI 在引起机体免疫功能激活的同时，也可对其他组织和器官造成无差别攻击，导致免疫相关不良反应（immune⁃related adverse event，irAE）的发生[75]。irAE 涉及的组织、器官或系统主要包括：皮肤、肝脏、胃肠道、胰腺、心脏、肾脏、肺脏及内分泌系统。不同ICI 引起的irAE 存在差异，共有的irAE 为皮疹、手足皮肤反应、疲劳、胃肠道反应等[76]。不同器官或系统的irAE及处理方式如下：

1. 皮肤

皮肤不良反应主要包括：发疹性药疹、炎症性皮

肤病样药物反应、大疱性药疹、反应性皮肤毛细血管增生（reactive cutaneous capillary endothelial prolif⁃eration，RCCEP）和严重皮肤不良反应（severe cuta⁃neous adverse reaction，SCAR）。处理：多数早期发现、轻度的皮肤irAE 经对症治疗可恢复，不影响ICI治疗进度；但SCAR 病死率较高[77]，需暂停或永久停用ICI 治疗，并给予受者糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，必要时请皮肤科医师协助诊治。

2. 肝脏

与其他病因应用ICI治疗的患者相比，肝癌患者更易出现肝脏损伤，导致丙氨酸转氨酶（ALT）和（或）天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高[78]。ICI导致的肝脏损伤属于间接性肝损伤，是由于机体免疫功能增强所致，又称为免疫介导性肝炎（immune⁃mediated hepatitis，IMH）。处理：根据IMH严重程度 ${>}2$ 级需暂缓或停用ICI，并给予糖皮质激素及免疫抑制剂[79]。

3 . 胃肠道及胰腺

免疫性结肠炎和胰腺炎常出现于PD⁃1/PD⁃L1单抗应用后[80]，前者主要表现为腹泻、腹痛，后者表现为淀粉酶、脂肪酶升高，伴或不伴腹痛，需结合相关影像学检查与其他疾病相鉴别。处理：免疫性结肠炎 ${<}2$ 级，采取补液、止泻等对症治疗 ${\geqslant}2$ 级需给予糖皮质激素，必要时加用英夫利昔单抗或维多株单抗[81]，并考虑停用ICI[82]。免疫性胰腺炎 ${\leqslant}2$ 级应暂停ICI并给予对症治疗，对于 ${>}2$ 级的受者应停用ICI，并给予抑制胰酶及糖皮质激素治疗。

4. 内分泌系统

甲状腺功能障碍和垂体炎常见[76]，前者为最常见的内分泌系统irAE，主要包括：甲状腺功能减低、甲状腺功能亢进[83]。处理（1）当甲状腺功能减低至 $2\!\sim\!3$ 级时，需暂停使用ICI，必要时补充甲状腺素（促甲状腺素 $>\!10\;\mathrm{AU}/\mathrm{L}$ ）；当达到4 级时应紧急干预，采用糖皮质激素治疗，永久停用ICI。当甲状腺功能亢进出现严重症状时（ $2\!\sim\!3$ 级）应暂停使用ICI，给予抗甲状腺药物甲巯咪唑或丙硫氧嘧啶；当甲状腺功能亢进至危及生命（4 级），应按甲状腺危象处理，给予糖皮质激素，并永久停用ICI（2）垂体炎较为严重（ $2\!\sim\!3$ 级）时，应考虑暂停ICI，给予糖皮质激素治疗；若危及生命（4 级）则进行紧急干预，给予大剂量糖皮质激素 $(\,2\ \mathrm{mg}\!\cdot\!\mathrm{kg}^{\!\cdot\!1}\!\cdot\!\mathrm{d}^{\!\cdot\!1}\!$ 泼尼松）治疗并停用ICI。

5. 心脏

主要为免疫性心肌炎[84]。处理：若仅有心脏损伤标记物的升高（1 级），考虑暂缓ICI 治疗，必要时

给予糖皮质激素治疗；结合心血管医师会诊，若诊断为无症状心肌炎，需立即给予 $1\!\sim\!4~\mathrm{mg}\!\cdot\!\mathrm{kg}^{\textrm{-}1}\!\cdot\!\mathrm{d}^{\textrm{-}1}$ 的甲泼尼龙治疗 $3\!\sim\!5\mathrm{~d~}$ 后逐渐减量，若轻微心血管症状伴心脏损伤标志物和（或）心电图异常，需立即停止ICI，立即给予糖皮质激素治疗，必要时给予免疫抑制剂；若症状明显或危及生命，应永久停用ICI，结合多学科会诊意见，ICU监护治疗，并立即给予甲泼尼龙 $\mathrm{500}\!\sim\!1\ \mathrm{000}\ \mathrm{mg/d}$ 冲击治疗 $3\!\sim\!5{\mathrm{~d~}}$ 后逐渐减量，必要时给予循环、呼吸支持、血浆置换及免疫抑制剂等[85]。

6 . 肾脏

主要为急性肾损伤（AKI）。处理：对于肾损伤较为严重者（2 级），需暂停ICI 治疗，并给予糖皮质激素治疗；若发生 $3\!\sim\!4$ 级不良反应，需永久停用ICI，给予糖皮质激素，必要时给予霉酚酸盐等进行治疗[81]。

7 . 肺脏

免疫治疗相关肺炎较为少见，但病情往往较为危重。处理：对于2级不良反应表现的肺炎，应暂停ICI 治疗，给予全身糖皮质激素治疗，完全排除感染后，需给予经验性抗感染治疗；对于持续的2 级或3 $\sim\!4$ 级不良反应，需永久停用ICI，给予更高剂量的糖皮质激素治疗，若糖皮质激素治疗 $48\!\sim\!96\textrm{h}$ 无效，考虑使用英夫利昔单抗、霉酚酸酯等免疫抑制剂治疗，不能完全排除感染时需经验性抗感染治疗。特别需要注意的是，采用 ${\geqslant}20\ \mathrm{mg/d}$ 糖皮质激素或其他等效药物治疗 ${\geqslant}4$ 周的病人，若无禁忌证，建议预防肺孢子菌肺炎[86]。

推荐意见17：ICI 导致的不良反应最常见的为皮肤和胃肠道反应，出现肝脏、肺脏、心脏等主要器官不良反应时尤应警惕。轻度不良反应需暂缓ICI 治疗并对症支持， 级以上不良反应往往需要停用ICI，必要时需追加糖皮质激素和免疫抑制药物治疗（推荐强度B，证据级别2c；专家共识度 $\mathbf{100\,\%}$ ）。

（二）肝癌肝移植受者术后ICI 治疗继发排斥反应的诊断和处理原则

排斥反应是肝癌肝移植受者术后ICI 治疗继发的严重并发症，是导致移植物丢失的主要原因，多数为T 淋巴细胞介导的急性细胞性排斥反应[87]，其机制为免疫治疗导致T 淋巴细胞活化，免疫功能增强。肝癌肝移植受者术后ICI 治疗继发急性排斥反应的发生率报道不一，中位发生时间为初始治疗后3周左右[45]。

1. 危险因素

常见的危险因素包括：使用的ICI 为PD⁃1 单抗[88]，移植物肝组织PD⁃L1 表达阳性[33,89]，移植手术与术后免疫治疗时间间隔较短[88]，ICI治疗前免疫抑制药物为单药或低剂量时容易出现急性排斥反应[28]。

2 . 临床表现与诊断

免疫治疗继发的急性排斥反应与普通急性排斥反应的临床表现无显著差异。受者可无典型临床表现或表现为发热、烦躁、肝区局部压痛、出现黄疸或进行性加重等非特异性体征。实验室检查可发现血清胆红素和转氨酶水平持续升高、碱性磷酸酶和γ⁃谷氨酰转肽酶水平升高以及凝血酶原时间延长等。病理检查结果仍是诊断急性排斥反应的金标准[90]。急性排斥反应最具特征性的组织病理学改变为汇管区炎性细胞浸润、内皮炎和胆管损伤“三联征”：1）汇管区炎细胞浸润，以大量淋巴细胞为主，以及不等量中性粒细胞和嗜酸粒细胞（2）门静脉和（或）中央静脉内皮细胞下淋巴细胞浸润（3）胆管损伤，胆管上皮内炎细胞浸润，使胆管上皮细胞变性、凋亡。其中，内皮炎是最重要的诊断特征，严重排斥反应可累及肝细胞和肝小叶，出现局灶坏死，甚至中央静脉周围肝细胞坏死。临床上依据2003 年颁布的Banff 分级标准评分诊断急性排斥反应，三联征”的3 个指标各占3 分，分别根据轻、中、重程度打分后累计相加 $_{0\sim2}$ 分为无排斥反应， 分为交界性或可疑排斥反应 $4\!\sim\!5$ 分为轻度排斥反应 $6\!\sim\!7$ 分为中度排斥反应 $8\!\sim\!9$ 分为重度排斥反应[91]。

3. 处理原则

肝癌肝移植术后应用ICI 常见于肝癌复发或新发肿瘤患者，此时亦多伴随免疫抑制药物减量，下调免疫抑制强度。继发急性排斥反应时，首先应立即停止使用 $\mathrm{ICI^{87}}]$ 。轻度急性排斥反应，可不予糖皮质激素冲击治疗，密切观察并采用联合用药加强免疫抑制，增加CNI 剂量，多数可缓解；但需注意监测血药浓度并进行移植肝活检，一旦病理证实排斥反应已缓解或消失，应及时减量以避免药物中毒或过度免疫抑制。对于中、重度急性排斥反应，一般首选静脉应用甲泼尼龙冲击治疗，治疗期间需联合抗感染、消化道黏膜保护药物等治疗。糖皮质激素冲击治疗无效的严重排斥反应可使用抗淋巴细胞球蛋白（ALG）、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）或抗CD3 单克隆抗体[91]。合并体液排斥反应的受者可采用静脉免疫球蛋白或血浆置换[92]，发生不可逆排斥反应时应（结合移植准入标准）考虑再次肝移植。

推荐意见18：肝移植受者应用ICI 继发的排斥反应需尽早监测，临床表现可无显著特征，需与免疫相关性肝炎相鉴别，移植物穿刺病理检查为确诊金标准。（推荐强度B，证据级别2a；专家共识度 $91.7\%$ ）

推荐意见19：针对ICI继发的排斥反应，首先应立即停用ICI。轻度急性排斥反应可采用联合用药加强免疫抑制，增加CNI 药物剂量，中、重度急性排斥反应首选静脉滴注甲泼尼龙冲击治疗，激素冲击治疗无效的严重排斥反应可使用抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白或抗CD3 单克隆抗体。合并体液排斥反应的可采用静脉免疫球蛋白或血浆置换。发生不可逆排斥反应时应（结合移植准入标准）考虑再次肝移植。（推荐强度B，证据级别2a；专家共识度 $\mathbf{95.8\,\%}$ ）

（三）肝癌肝移植受者术后经ICI 治疗后继发排斥反应的发生率、预后、高危人群预警

1. 肝癌肝移植受者术后ICI 治疗继发排斥反应的发生率

对于肝移植术后肿瘤复发的患者，抗排斥反应治疗与抗肿瘤的免疫治疗可能存在冲突。一方面，免疫抑制药物可能削弱ICI 的疗效；另一方面，ICI可能诱发严重的移植物排斥反应甚至移植物丢失。因此，早期所有ICI 的临床试验都排除了实体器官移植受者。国内外相关研究报道，肝癌肝移植ICI治疗后受者继发排斥反应的发生率约为 $29\%\sim$ $54\,\%[71,89,93–95]$ 。De Bruyn 等[93]回顾了48 例接受ICI 治疗的实体器官移植受者的资料，肝移植受者有19例，其中有10 例诊断为肝癌复发，总体缓解率为 $21\,\%$ ，移植排斥反应发生率为 $37\,\%$ 。DeLeon 等[89]报道了7 例肝移植术后复发应用ICI 的受者，其中2 例受者出现排斥反应， 例发生多器官衰竭死亡，PFS 和mOS 分别为 $\boldsymbol{1}.\ \boldsymbol{1}\ (\ 0.\ 3\!\sim\!21.\ 1\ )$ 个月和1. 8（0. 7～21. 1）个月。在Gassmann 等[94]的研究中，29 例应用ICI 的实体器官移植受者中，13 例（ $45\,\%$ ）发生了排斥反应，其中11 例肝移植受者中有4 例发生了排斥反应，纳武利尤单抗、纳武利尤单抗治疗的16 例受者中9 例出现排斥反应，伊匹木单抗治疗的11 例受者中4例出现排斥反应，帕博利珠单抗治疗的6例受者中2例出现排斥反应。另一项研究回顾了14例肝移植受者接受ICI 治疗的报告，排斥反应发生率为 $28\,\%$ ，出现排斥反应的中位数时间在免疫治疗后3周[95]。

2. 肝癌肝移植受者术后经ICI 治疗后继发排斥

反应的预后

有研究表明应用ICI 继发急性排斥反应时，即使采用积极的处置方法，预后依然不佳，死亡率和再次移植的比率分别为 $33.\,3\,\%$ 和 $5.\,4\,\%[92]$ ，而出现慢性排斥反应的有效治疗方法亦很有限[45]。Cui 等[44]通过研究美国FDA不良事件报告系统（FAERS数据库）发现，与ICI 相关的总死亡率为 $32.1\,\%$ ，抗PD⁃1单抗占死亡病例的 $96.\,3\,\%$ 。在抗PD⁃1 单药治疗中，使用纳武利尤单抗治疗的受者病死率最高（约为 $42.1\,\%$ ），帕博利珠单抗病死率较低（约为 $22.\,5\,\%$ ），肝移植排斥反应病死率为 $71.\,4\,\%$ ，明显高于其他类型的器官移植。Nguyen等[87]的研究表明，PD⁃1单抗和PD⁃L1 单抗的受累程度高于CTLA⁃4 单抗，其中肝移植受者的死亡率为 $73.\,9\,\%$ ，远高于其他类型的移植受者，主要死亡原因是肝衰竭 $(65.~2\,\%)$ ）。PD⁃1单抗与CTLA⁃4 单抗相比，后者与较低的排斥反应和移植物丢失风险相关[96⁃97]。总体来说，肝癌肝移植应用ICI 的受者继发排斥反应的预后不佳，相比于CTLA⁃4 单抗，应用PD⁃1/PD⁃L1 单抗的受者预后更差。

3. 肝癌肝移植受者术后经ICI 治疗后继发排斥反应的高危因素

排斥反应的风险与移植后用药的时间相关，在移植后随着时间的推移而逐渐降低，所以移植后较早使用ICI 是排斥反应发生的高危因素[98⁃99]。另一个潜在的高危因素是用药剂量，肝癌肝移植受者相比于其他器官移植受者，免疫抑制药物通常需要减少剂量或停用，增加了移植排斥反应的风险[87]。ICI联合治疗方案与单药治疗方案相比，其与致命性排斥反应更为相关[100]。与CTLA⁃4 单抗治疗的受者相比，接受PD⁃1单抗治疗的肝移植受者更容易出现排斥反应[45,75,101]。统计显示，/3 的有急性排斥反应病史的器官移植受者会在ICI 治疗后发生急性排斥反应[27]。近期研究显示，排斥反应的发生风险可能与肝移植和使用ICI 之间的间隔时间有关[71]。当较晚开始使用ICI 治疗时，急性排斥反应的发生率更低，这在移植后中位数间隔较长的2至8年的受者中有所体现[89]。Pandey 和Cohen[102]报道了1 例肝移植术后6 年用伊匹木单抗治疗复发性肝癌的病例，虽然受者经历了短暂的肝酶升高，但没有发生其他免疫相关不良事件，复发性肝癌也得到缓解。相反，移植后早期使用ICI 的受者，排斥反应的发生风险似乎更高，正如文献报道的1 例移植后18 个月接受伊匹木单抗治疗时出现移植物失功的受者[103]。此外，

其他高危因素包括受者年龄较小、对供体特异性抗体的敏感性增加等[99,104]。

推荐意见20：肝癌肝移植术后ICI 治疗继发的排斥反应预后不佳。移植术后时间较短、免疫抑制药物减量是继发排斥反应的高危因素（推荐强度C，证据级别4；专家共识度 $\mathbf{100\,\%}$ ）。

（四）接受ICI 治疗的肝癌肝移植受者排斥反应的预防方案（术后免疫诱导方案、术后免疫维持方案）

接受ICI 治疗的肝癌肝移植受者是非常特殊的人群。首先，该人群通常在有移植意愿时存在超越受体选择标准（米兰标准、UCSF 标准等）的肝癌，即使经历了术前降期和桥接治疗，其移植术后肿瘤复发概率可能仍会显著高于一般受者；其次，术前使用ICI 可能会增加移植术后排斥反应甚至是移植物丢失风险。因此，免疫诱导方案和术后免疫维持方案的选择就显得更为重要，应根据受者的肝癌降期效果、ICI种类、ICI应用疗程、ICI停药间隔、移植物PD⁃L1表达水平、肝功能恢复情况以及免疫抑制剂血药浓度等制定个体化免疫诱导和维持方案[39,88]。目前免疫诱导方案主要采用甲泼尼龙+巴利昔单抗，即无肝期使用 $500~\mathrm{mg}$ 甲泼尼龙，术后第1 天使用甲泼尼龙 $240\;\mathrm{mg}$ 治疗，每天依次递减；术前及术后第4天使用巴利昔单抗 $20~\mathrm{mg}$ 治疗。目前国内外大多数移植中心采用 $\mathrm{CNI+}$ 抗代谢药 $^+$ 激素的免疫维持方案，通常采用他克莫司或环孢素+吗替麦考酚酯+甲泼尼龙作为免疫抑制维持方案的选择。由于CNI 具有明显的抗排斥能力，因此被广泛应用于大多数肝移植受者[97]。有研究指出，低剂量他克莫司作为最低限度的免疫抑制策略，并不会增加排斥反应负担，同时也避免了免疫治疗的抗肿瘤免疫活性受到干扰[105⁃107]。此外，由于mTOR 抑制剂具有抗肿瘤特性，因此倾向用于肝癌肝移植受者，mTOR 抑制剂联合低剂量他克莫司的方案是一种值得考虑的替代策略[108⁃110]。额外的类固醇是否会拮抗免疫治疗的疗效也存在争议。Murakami 等[111]报道类固醇可降低免疫治疗的效果。相反，一些器官移植受者的免疫治疗相关研究表明，额外使用类固醇可能不会对免疫治疗的疗效产生负面影响，甚至可以降低irAE的风险[106,112]。

推荐意见21：应根据受者的肝癌降期效果、ICI种类、ICI应用疗程、ICI停药间隔、移植物PD⁃L1表达水平、肝功能恢复情况以及免疫抑制剂血药浓度等制定个体化免疫诱导和维持方案（推荐强度C，证

据级别4；专家共识度 $\mathbf{100\,\%}$ ）。

四、多学科诊疗团队（MDT）在肝癌肝移植受者ICI治疗中的必要性和作用

MDT 是国家癌症中心制订中国肝癌诊疗质量控制标准的要求。目前，在肝癌肝移植受者术前降期和术后复发治疗领域缺乏指南或共识，如何安排和设计各种局部和系统的联合治疗方案，以获得最佳结果仍然存在争议。因此，MDT 之间的反复合作和沟通至关重要；这可以确保根据病情及时调整治疗方案，提供个性化的最佳决策，使患者受益于治疗的优势[113]。对于肝癌肝移植受者，不论术前或术后应用ICI类药物，均建议在MDT 团队的科学评估和指导下进行，包括掌控适应证和禁忌证，推荐用药方案和疗效评估，监测和防治不良反应等[7]。尽可能保证受者的生活质量，最大限度地使受者临床获益。肝癌肝移植的MDT 团队应该由来自肝移植或肝胆外科、肿瘤内科、介入科、病理科、放疗科、放射科、药剂科的专家组成。MDT 团队成员从本专业角度出发，提供恰当的诊疗意见，经分析讨论后，制定科学的治疗方案。纳入治疗的受者，其病情变化、治疗效果以及不良反应等情况，均应及时向MDT团队反馈，实时评估并调整方案，及时处理不良反应等。通过病例的积累与反馈，不断提高MDT 团队的诊治水平。MDT 管理模式的推行，既是肿瘤治疗的国际发展趋势，更是有效实行肝癌的规范化治疗、确保医疗质量与安全的重要制度保证[7,27,78,113]。

推荐意见22：在肝癌肝移植受者术前及术后ICI 的应用中，MDT 团队应全程参与受者评估、用药方案、疗效评价、不良反应监测与防治等。MDT管理模式可为受者提供更科学、合理、全面的治疗方案，增加受者的治疗获益（推荐强度C，证据级别4；专家共识度 $\mathbf{100\,\%}$ ）。

五、展望

免疫治疗是突破肝癌传统治疗的新方向，近年来，尤其以ICI 为代表的药物异军突起，国内外多项临床研究显示：ICI 联合治疗模式明显改善了肝癌的治疗效果，这一治疗模式不仅被用于不可切除肝癌的治疗，同时可被肝移植术前桥接和降期治疗、术后肿瘤复发所借鉴采用。鉴于器官移植受者的特殊性，ICI 治疗具有潜在诱发排斥反应的风险。因此，对于肝癌肝移植受者，ICI 的应用应当更加谨慎，综合评估获益与风险，以期降低受者不良反应及排斥反应的发生率，增加治疗的获益率。总而言之，对于肝癌肝移植受者来说，无论是术前还是术后，理想的

免疫治疗方案是仅激发抗肿瘤免疫，不良反应小，不诱发排斥反应。然而，此类靶向性更精准的药物或治疗模式仍有待于进一步的探索和研究。

《中国肝癌肝移植受者免疫检查点抑制剂应用专家共识（2024版）》编审委员会成员名单

主审专家：

郑树森浙江大学医学院/树兰（杭州）医院 徐骁浙江大学医学院 郑虹天津市第一中心医院 周俭复旦大学附属中山医院 卢倩清华大学附属北京清华长庚医院

专家组成员（按姓氏拼音排序）：

蔡金贞青岛大学附属医院 陈知水华中科技大学同济医学院附属同济医院 窦剑河北医科大学第三医院 傅志仁上海交通大学医学院附属瑞金医院 郭文治郑州大学第一附属医院 贺强首都医科大学附属北京朝阳医院 霍枫中国人民解放军南部战区总医院 栗光明首都医科大学附属北京佑安医院 刘军山东省立医院 刘连新中国科学技术大学附属第一医院 吕国悦吉林大学白求恩第一医院 卢倩清华大学附属北京清华长庚医院 齐海智中南大学湘雅二医院 冉江华昆明市第一人民医院 司中洲中南大学湘雅二医院 孙倍成安徽医科大学第一附属医院 孙煦勇广西医科大学第二附属医院 陶开山空军军医大学西京医院 王立明大连医科大学附属第二医院 王正昕复旦大学附属华山医院 魏来华中科技大学同济医学院附属同济医院 吴刚中国医科大学附属第一医院 吴忠均重庆医科大学附属第一医院 夏强上海交通大学医学院附属仁济医院 徐骁浙江大学医学院 薛武军西安交通大学第一附属医院 杨家印四川大学华西医院 杨扬中山大学附属第三医院 杨诏旭空军军医大学西京医院 杨喆树兰（杭州）医院 张峰江苏省人民医院 张雷达陆军军医大学西南医院 张水军郑州大学第一附属医院 郑虹天津市第一中心医院 周俭复旦大学附属中山医院 朱继业北京大学人民医院

朱志军首都医科大学附属北京友谊医院

编写组成员（按姓氏拼音排序）：

顾言阁复旦大学附属华山医院 何玮乔复旦大学附属华山医院 姜盛然复旦大学附属华山医院 李建华复旦大学附属华山医院 李力复旦大学附属华山医院 李文磊首都医科大学附属北京佑安医院 凌孙彬浙江大学医学院 马恩斯复旦大学附属华山医院 阙清扬浙江大学医学院 孙超复旦大学附属华山医院 孙力波首都医科大学附属北京佑安医院 孙一博首都医科大学附属北京佑安医院 姚蓉蓉复旦大学附属华山医院 于金洋复旦大学附属华山医院 余炯杰浙江大学医学院 詹启帆浙江大学医学院 张宫铭首都医科大学附属北京佑安医院 张全保复旦大学附属华山医院 利益冲突 所有作者声明无利益冲突

参 考 文 献

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