子宫颈神经内分泌癌诊治专家共识（2025版）

前言

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)是一种起源于神经外胚层，具有内分泌腺细胞免疫组化特征的高度异质性的肿瘤，可发生在身体的任何部位${}^{[1]}$。世界卫生组织(WHO)2020年第5版女性生殖器官肿瘤分类，将除卵巢之外的女性生殖系统的NEN采用二元分类法分为神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET)和神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma,NEC),其中,NET根据有丝分裂活性、核异型性和坏死程度分为1级和2级,NEC分为小细胞NEC(small cell neuroendocrine carcinoma,SCNE)和大细胞NEC(large cell neuroendocrine carcinoma,LCNEC)。在女性生殖系统中，NEC相对少见，其中最常见的类型为子宫颈神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma of the cervix,NECC),仅占所有子宫颈肿瘤的0.9%~1.5% ${}^{[3]}$ 。尽管NECC发病率低，但其高度侵袭的生物学行为和不良预后给临床诊治带来挑战。

鉴于NECC的少见，基于病例报告或小样本

<EndOfPara>量回顾性研究的临床结论仍然是NECC诊治的重要依据。临床试验的缺乏和证据质量的参差给制定明确的NECC临床诊治策略带来了困难。为此，中国临床肿瘤学会妇科肿瘤专家委员会对不断更新的循证医学证据进行分析与总结，并参考相关文献，组织专家充分讨论形成本共识，旨在为临床医师提供参考及借鉴，以规范NECC的临床诊治实践。

共识制订方法学

本共识由执笔专家及编写专家组检索NECC的临床循证医学文献，检索数据库包括PubMed、EMBASE、中国知网、万方数据等中外文数据库。英文文献检索主题词为“Cervix OR Cervixes OR Uterine Cervix OR Cervix, Uterine”和“neuroendocrine neoplasnom OR neuroendocrine tumor”等，并基于临床研究证据和临床经验，经中国临床肿瘤学会妇科肿瘤专家委员会组织相关专家充分讨论制订而成，以引导妇科肿瘤医师更好地管理NECC患者，进而提高其生命质量。

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流行病学

NECC是一种少见的子宫颈恶性肿瘤亚型，发病率仅为0.05/10万[4],其中以子宫颈小细胞神经内分泌癌(small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix,SCNECC)最多见，约占NECC的87%[5]。相比于子宫颈鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)和子宫颈腺癌(adenocarcinoma, ADC),NECC发病年龄较早且极具侵袭性，即使在早期即接受积极治疗，NECC患者仍可能在短期内出现广泛的淋巴结转移和血行转移而死亡，预后明显差于其他病理类型的子宫颈癌[6]。分析SEER数据库近25年的NECC数据，NECC的发病率有所增加，且患者的总生存期(overall survival,OS)未见改善(4);也有研究者指出，尽管在过去40年NECC的发病率未发生变化，但其生存率略有下降[7]。虽然各项研究得出的结论有所不同，但可以明确的是，在过去的几十年，即使实施了多种治疗策略，NECC患者的预后依然没有显著改善;NECC的平均OS仅为40个月，5年总生存率仅为34%[5]。

病因学

一、HPV感染

高危型人乳头状瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染在NECC的发生中起着关键作用。大多数NECC与HPV18的高感染率特异性相关，其组织中可见p16呈弥漫性强阳性表达，这一特征提示p16在其发病机制中的核心作用。HPV表达的病毒蛋白E6和E7可介导视网膜母细胞瘤蛋白(RB)和p53的失活，使p16过表达并表现出致癌活性，从而引发细胞周期调控紊乱和细胞凋亡抑制，导致肿瘤的恶性进展。值得注意的是，环境因素如吸烟等可能通过多重途径放大这一致癌过程。烟草中的苯并[a]芘可以与HPV相互作用[10]，并通过诱导p53反应调控多种信号通路，从而影响HPV感染的持续性[11]。

二、其他基因突变

在NECC的发病进程中，表观遗传学改变的促进作用不容忽视。约1/2的SCNECC患者存在至少1个驱动基因突变，这些基因突变主要聚集在受体型酪氨酸激酶(RTK)/RAS通路、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路、第10号染色体同源丢失性磷酸

酶-张力蛋白基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten,PTEN)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、TP53/乳腺癌易感基因(BRCA)通路和髓细胞瘤病癌基因(MYC)中[12-13]。与子宫颈外NEC以TP53和RB1基因突变为主的分子特征相比，NECC患者PIK3CA基因突变频率显著升高。PIK3CA突变可激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，在细胞增殖、分化、迁移、凋亡及肿瘤发生等过程中发挥核心调控作用，从而调节和维持NECC中的各种表型转化[14],提示很大一部分NECC患者可能从现有的PI3K/AKT/mTOR靶向药物中获益。

三、共同起源

腺癌向侵袭性NEC的组织学转化这一现象，最初在携带EGFR基因突变的肺癌中被描述，随后在多种其他腺癌中也有相应报道，如:存在抗雄激素的前列腺腺癌。在子宫颈混合神经内分泌-非神经内分泌(MiNEC)中也发现其中的NEC成分分化状态模糊且灵活，NEC成分与MiNEC病灶中的其他病理成分具有相同的克隆性起源。这些现象提示，NECC可能与SCC、ADC等其他病理类型的子宫颈癌在组织学方面有着共同的起源。此外，NECC在基因表达和总突变负荷上更类似于常见的子宫颈癌亚型而不是子宫颈外NEC。而肺小细胞神经内分泌癌(small cell neuroendocrine carcinomas of the lung,SCLC)和膀胱小细胞神经内分泌癌突变负荷超过NECC,并且展现出与子宫颈肿瘤不同的突变特征[17]。这些发现可能会给NECC跨学科借鉴的诊治思路带来新的思考。

本共识推荐:(1)作为HPV相关子宫颈癌，HPV病毒整合是大多数NECC患者的强致癌事件。(2)NECC基因突变模式与子宫颈外NEC的异同点值得进一步探索，这不仅是跨学科借鉴的重要依据，也为后续靶向治疗提供研究方向。

预防

NECC防控策略与其他病理类型的子宫颈癌类似。一级预防的核心在于病因预防，主要包括健康教育和HPV疫苗接种两方面。二级预防的重点在于早期发现，建议对适龄女性提高筛查覆盖率。NECC以子宫颈细胞学为基础的筛查容易被漏诊，因此，推荐以HPV核酸检测作为初筛，特别是HPV16、18阳性转诊阴道镜活检可提高早诊率。

本共识推荐:预防性HPV疫苗接种联合基于

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HPV检测的子宫颈癌筛查的防控策略，同样适用于NECC的预防与管理;这两种策略相辅相成，具有重要的临床意义和公共卫生价值。

诊断

一、临床特征

目前，NECC的分期遵循2018年国际妇产科联盟(FIGO)子宫颈恶性肿瘤分期系统。NECC的临床表现与其他类型的子宫颈癌类似，常见的自发症状包括不规则阴道流血、接触性阴道流血、异常阴道分泌物以及盆腔肿块等。此外，NECC具有高度的侵袭性，早期患者也显示出强烈的淋巴和血行扩散倾向。与SCC和ADC相比，NECC在骨、脑和肝脏转移方面的风险更高[18]。NECC中存在能分化为神经内分泌细胞的多能干细胞，这些细胞可产生内分泌激素，使部分NECC患者出现异位神经内分泌的症状，如:库欣综合征、类癌综合征、抗利尿激素分泌异常综合征等。但大部分的NECC患者并未表现出明显的神经内分泌症状，可能是由于NECC肿瘤分泌的激素不足，或是在血液中迅速存活，而未能引起代谢紊乱[19]。

NECC患者的妇科检查原则与其他病理类型子宫颈癌一致;肿瘤大体观为灰白色或灰黄色，可呈糜烂性、花菜状或溃疡样生长。宫旁受累时，三合诊检查可能会发现宫旁增厚或结节。值得一提的是，NECC侵袭性极强，诊断时往往伴随远处转移和区域淋巴结转移。因此，对NECC患者应注意行全身浅表淋巴结和其他系统细致的检查。

二、辅助检查

1.肿瘤标志物:神经元特异性烯醇化酶(NSE)不仅存在于NECC组织中，也存在于NECC患者血清中，因此目前临床上，多采用NSE作为NECC的血清肿瘤标志物。而应用于NEN中的其他血清标志物是否也在NECC中特异性表达仍有待研究。

2.影像学诊断:磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)检查是评估 NECC原发灶的首选方法。与CT检查相比，MRI具有更高的软组织分辨率，能够更准确地测量肿瘤大小并观察局部浸润情况。尽管NECC的MRI特征与非NEC子宫颈癌比较并无特异性，但NECC在T2加成像上通常表现出均匀的高信号强度和一致的增强对比度，同时呈现出较低的表观扩散系数(ADC)20。MRI检查对局部肿瘤分期及子宫颈、宫旁或盆壁复

发病灶评估的准确性较高[20],但对于较小的肿瘤病灶如肿瘤体积<1cm3或评估子宫颈锥切术后残留肿瘤,经直肠超声均优于MRI检查[21];而在较大的肿瘤病灶中，由于肿瘤压迫或炎症导致的基质水肿，MRI检查对阴道或宫旁浸润的评估可能不准确。需要注意的是，治疗后3~8周内复查MRI可能将病灶区域的炎性反应误判为疾病进展[22]。延长治疗与影像学评估的间隔时间(>6个月)可提高肿瘤复发识别的准确性[23];但在临床实践中，这一时间间隔可能难以实现。因此，为避免过早终止有效治疗的同时又能及时发现肿瘤进展，临床医师应结合患者症状、体格检查、其他影像学方法如正电子发射体层摄影(PET)-CT检查及血清学肿瘤标志物的动态变化等多维度信息进行综合判断，并根据患者的具体情况灵活调整评估策略。

临床中常采用CT检查以发现转移灶并进行患者的随访。然而，相较于PET-CT检查，仅依赖CT检查评估转移，可能导致近1/3的NECC患者接受不恰当的治疗[24]。PET-CT检查在检测淋巴结受累和血行播散方面优于CT和MRI检查[25],其结果可能改变治疗决策，从而显著改善预后。

3.病理诊断:

(1)病理形态学:病理诊断是确诊NECC的“金标准”。SCNECC是NECC中最常见的病理类型，其次是子宫颈大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma of the cervix, LCNECC)。SCNECC的病理结构与SCLC相似，由具有深染性细胞核和少量细胞质的小蓝圆细胞组成，这些细胞的大小一般不超过淋巴细胞的3倍，呈巢状、片状或小梁状浸润子宫颈间质。其核染色质呈细颗粒状，核仁缺失或不明显，通常伴有核分裂象和广泛的坏死。LCNECC可呈现与小细胞癌相同的结构，通常包含多种生长模式，如:弥漫片状(通常占主导)、小梁状、岛状、假腺状和花环状。但其肿瘤细胞较大，一般为淋巴细胞的3~5倍大小，细胞质丰富、嗜酸，核仁突出。

(2)免疫组化:免疫组化染色有助于进一步明确诊断。p16、p63、p40和细胞增殖相关核抗原Ki-67等在其他组织学类型子宫颈癌中的常规免疫组化染色指标,在NECC的诊断、鉴别诊断和预后评估中同样具有重要作用。神经内分泌标志物如突触素(Syn)、嗜铬素A(CgA)、神经细胞黏附分子CD56和NSE等是NEC的特异性免疫组化标志物。然而,NECC也并不总是对这些神经内分泌染色剂

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有反应。CD ${}_{56}$ 敏感性高，但可能在其他非NEC子宫颈癌中有反应;CgA是最特异性的标志物，但其敏感性较低[4]。因此，NECC的诊断通常需要至少2种神经内分泌标志物的表达，目前认为Syn和CD ${}_{56}$ 组合是诊断NECC的可靠指标 ${}^{[26]}$ 。其他神经内分泌标志物，如:胰岛素瘤相关蛋白1(INSM1)(27)、AT序列结合蛋白2(special AT-rich sequence-binding protein 2,SATB2)28和神经源性分化因子1(NEUROD1)[29],也被引入到NECC的诊断和预后研究中。除此之外，鉴于血管内皮生长因子(VEGF)在NECC中的高表达率，VEGF也可考虑作为NECC的一种免疫组化标志物 ${}^{[30]}$ 。然而，这些其他标志物的诊断效能仍需大规模队列研究进一步验证。

(3)鉴别诊断:尽管NECC镜下及免疫组化染色有其特征性，但其病理诊断仍极其挑战性。首先，NECC与其他组织学亚型(如:基底样或小细胞鳞状细胞癌、胚胎性横纹肌肉瘤、淋巴瘤和起源于子宫下段的未分化癌等)相似，需结合镜下表现、免疫组化及其他检查结果仔细鉴别。其次，NECC也可以与SCC、ADC混合存在，这种MiNEC中的NEC成分往往决定NECC的生物学行为和预后，因此，必须尽一切努力确保NECC成分在这些MiNEC中不被遗漏。最后，NECC的诊断需结合临床病史和影像学技术等排除其他部位(主要是胃肠道和肺)的转移性NEC。与转移性NEC相比，在病灶中发现高危型HPV阳性、其他病理类型的子宫颈癌成分，可强烈提示其子宫颈起源。值得注意的是，虽然p16阳性表达与HPV感染相关，但p16阳性不能用来确定肿瘤起源部位，起源于其他部位的NEC也可能由于非HPV相关机制而强制表达p16。

本共识推荐:(1)血清学肿瘤标志物NSE在NECC辅助诊断、评估肿瘤进展和疗效监测中具有重要作用，但需注意鉴别其假阳性和假阴性的情况。(2)推荐将MRI检查作为评估NECC子宫颈原发灶及子宫颈、宫旁或盆壁复数发病灶的首选方法，而PET-CT检查则推荐用于高危患者的初始病情检查及转移的评估。(3)组织病理学诊断是确诊NECC的“金标准”，应充分结合临床表现、病理形态学特征和免疫组化结果进行综合判断，避免因遗漏NEC成分而导致治疗不充分。

治疗

一、治疗基本原则

由于NECC的发病率低，目前国内外尚缺乏多

中心和大样本量的研究。因此，NECC的治疗往往参考其他病理类型的子宫颈癌及小细胞肺癌。根据美国妇科肿瘤学会(SGO)和国际妇科肿瘤合作组(GCIG)的建议，本共识提倡对NECC患者实施多模式、个体化的综合治疗。对于早期NECC患者，推荐手术或同步放化疗，必要时与其他全身治疗方法联合使用;对于局部晚期NECC患者，建议行根治性放化疗或在新辅助治疗后行手术或放化疗;而对于晚期及复发NECC患者，鼓励参与临床试验，并结合手术、放化疗、免疫治疗及靶向治疗等多种治疗方式。在临床实践中，应根据当地的医疗条件及患者的具体需求，选择适宜的治疗方案。

二、手术

在多学科综合治疗框架下，手术在NECC全程管理中具有重要地位 ${}^{[31]}$ 。对于I a~ I b2期 NECC患者，目前的临床指南普遍推荐根治性手术联合放化疗的综合治疗方案。对于I b3期患者，美国国家综合癌症网络(NCCN)2025指南建议行根治性放化疗或先行新辅助化疗后再评估手术可行性，而II a~IVa期患者则推荐直接行根治性放化疗或新辅助治疗后再行放化疗综合治疗。然而，一项纳入1288例NECC患者的大型回顾性分析发现，在中国队列中手术可显著改善I b3~ II a2期患者的预后[32]。这一发现提示手术对于I b3~ II a2期NECC患者仍可能带来生存获益。此外，在复发或持续性NECC患者的治疗中，NCCN指南提出盆腔肿物切除术可作为治疗选择之一。相关研究指出，对远处转移患者实施积极的局部手术治疗能够显著提高生存率，这是因为原发灶的切除降低了肿瘤负荷，从而减少了肿瘤继续转移的可能性 ${}^{[33]}$ 。

NECC诊断时的中位年龄为37~49岁，较其他病理类型的子宫颈癌而言，NECC患者往往更年轻，对保留卵巢内分泌功能的需求更为迫切。鉴于大多数早期NECC患者在根治性手术后还需接受辅助治疗，对于强烈要求保留卵巢的I a、I b期患者，可在明确的知情同意及严密的术前术后评估后慎重考虑保留卵巢，仅进行子宫切除和前哨淋巴结活检，但应在保留卵巢后进行密切的随访。数据表明，早期、肿瘤最大径≤4cm且术前无卵巢或淋巴结受累证据的NECC患者，术后卵巢受累的总体发生率仅为10%，而肿瘤最大径≤2cm的患者，这一发生率更低，仅为4%。有学者认为，保留卵巢对早期无淋巴结转移、无宫旁浸润的NECC患者的预后无显著影响[35];但也有学者认为，卵巢保留是

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NECC预后不良的危险因素，双侧输卵管卵巢切除术与更好的OS相关 ${}^{[36]}$ 。考虑到NECC的早期淋巴结扩散及其高侵袭性特征，仍需进一步的研究以评估仅进行子宫切除和前哨淋巴结活检而保留卵巢的手术方式在处理这些侵袭性肿瘤中的适用性。

可获得更好的生存获益 ${}^{[38.39]}$ 。关于NECC最佳化疗周期数的差异可能源于肿瘤的高度异质性以及患者个体差异等多方面的因素，因此仍需进一步对患者进行危险度分层，以期在确保疗效的同时最大限度地降低治疗相关毒性。NECC化疗的毒副反应主要包括骨髓抑制、肝肾毒性、胃肠道反应及神经毒性等。因此，在化疗前需常规给予预防性止吐等措施，并在化疗期间密切监测血常规及肝肾功能。

目前，不推荐NECC患者行保留生育功能的治疗策略。NECC作为一种高度侵袭性的罕见肿瘤，其保留生育功能的相关研究极为有限，现有证据不足以支持这一治疗方式的开展。

局部晚期NECC,新辅助化疗后行根治性手术或放疗已成为一种可行的治疗选择。SGO和GCIG建议，对于早期、病灶>4cm的患者可行新辅助化疗，虽然不能提高生存率，但可以控制远处复发 ${}^{[40]}$ 。基于2023年的一项大样本量回顾性研究的结果，2024年NCCN指南及中华医学会妇科肿瘤学分会中国妇科肿瘤临床实践指南均建议对于病灶>4cm的患者，若局限于子宫颈仍可以考虑新辅助化疗后行间歇性子宫切除术，若已为局部晚期，也可考虑新辅助化疗后行同期放化疗及近距离放疗 ${}^{[32,41]}$ 。

本共识推荐:(1)对于I a~I b2期NECC患者，推荐行根治性手术联合放化疗的综合治疗方案;(2)对于I b3期患者，建议先行新辅助化疗后再评估手术可行性或者行根治性放化疗;(3)对于II a1期患者，可以行根治性手术联合放化疗的综合治疗方案或根治性放化疗，但对于II a2期患者，建议先行新辅助化疗后再评估手术可行性或者行根治性放化疗;(4)对于II b~IVa期患者，推荐直接行根治性放化疗;(5)对于IVb期、复发或持续性NECC患者，推荐行系统治疗及支持治疗，盆腔肿物切除术等局部治疗手段可作为治疗选择之一;(6)对于强烈要求保留卵巢的I a、I b期患者，可在明确的患者知情同意及严密的术前术后评估后慎重考虑保留卵巢;(7)目前不推荐NECC患者行保留生育功能的治疗策略。

本共识推荐:(1)无论NECC患者期别，化疗均为治疗的重要组成部分。推荐早期患者行术后辅助化疗，局部晚期和晚期患者行以放化疗为主的综合治疗;(2)EP/EC方案是NECC的标准治疗方案，推荐至少完成4~6个周期的化疗以确保生存获益;(3)化疗期间需密切监测血常规、肝肾功能，并采取预防止吐等支持治疗;(4)对于局部晚期NECC患者，新辅助化疗后行根治性手术或同期放化疗是一种可行的治疗选择。

三、化疗

化疗在NECC的治疗中占据核心地位。即使是早期NECC患者，也推荐术后行全身化疗以改善患者预后。证据表明，辅助化疗能够提高无病生存率，并降低盆腔外复发率[37]。在局部晚期NECC中，SGO、NCCN和美国MD安德森癌症中心均推荐放化疗联合治疗，这与癌症特异性生存率的提高密切相关。对于晚期NECC患者，全身化疗是一线选择。目前，依托泊苷+顺铂(EP)或依托泊苷+卡铂(EC)是最常用的全身系统治疗或辅助化疗方案。接受EP/EC方案化疗和根治性放疗与OS的延长相关。近年也有研究发现，紫杉醇+顺铂(TP)或紫杉醇+卡铂(TC)方案的疗效和毒性与EP方案相似，甚至在无病生存期(disease-free survival,DFS)和OS方面优于EP方案[33];但需指出，该发现基于小样本量回顾性研究，其有效性和安全性尚未经大样本量前瞻性研究充分证实，目前的证据等级有限。

四、放疗

放疗是NECC综合治疗策略中不可或缺的组成部分，主要治疗手段包括外照射放疗和近距离放疗。接受根治性放疗+同步化疗的早期NECC患者总生存率高于仅接受手术的患者，且复发率更低，这可能与系统治疗的早期介入有助于防止肿瘤的早期扩散有关 ${}^{[42]}$ 。对于晚期NECC患者，在化疗基础上联合放疗同样显示出显著的临床获益，与单纯化疗相比，联合治疗提高了患者的完全缓解率 ${}^{[38]}$ 。近距离放疗可以改善II~IVa期NECC患者的总生存时间和中位生存时间 ${}^{[43]}$ 。外照射放疗与近距离放疗的联合应用可提高Ⅲ期NECC患者的癌症特异性生存率和总体生存率 ${}^{[44]}$ 。因此，对于在初始化中反应良好的局部晚期及晚期NECC患者，建议在化疗期间同时进行盆腔外照射和近距离放疗。

NECC化疗方案的最佳周期数仍存在争议。EP方案的疗程数是影响NECC复发的独立危险因素，多数研究表明接受至少4~6个周期化疗的患者

早期NECC患者术后是否需要行辅助放疗，目前尚无定论。部分研究者支持术后放疗，认为其有

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助于减少盆腔复发和远处转移风险[45-46],且延长了子宫颈间质浸润≥1/2的患者的无进展生存期(PFS)和OS;然而，淋巴血管间隙浸润(LVSI)的患者接受术后放疗似未获得生存益处[47]。因此，术后辅助放疗对于早期NECC患者的生存影响需进行更深入的亚组分析以明确其价值，其临床应用应基于个体化评估，审慎权衡潜在获益与治疗相关的风险。

在子宫颈癌放疗期间，胃肠道和血液系统毒性随着放疗进程逐渐增加，与放疗技术、剂量、体积及剂量分布密切相关。急性期的常见不良反应包括放射性肠炎、膀胱炎、骨髓抑制等，远期可能发生放射性纤维化、肠狭窄、膀胱功能障碍等并发症。为减少放疗相关不良反应，目前已有多项干预措施可供选择，包括药物干预(如:黏膜保护剂、抗炎药、中药灌肠等)和非药物干预(如:益生菌、营养支持及高压氧治疗等)。在放疗策略的选择上，预防性延伸野放疗和预防性颅脑照射(prophylactic cranial irradiation，PCI)的应用需临床医师谨慎评估。前者可能增加直肠、乙状结肠、小肠和胰腺的放射性损伤风险，但并未改善NECC患者的PFS和OS(44)，因此，不建议对NECC患者常规行预防性延伸野放疗。此外，与小细胞肺癌相比，NECC的脑转移相对少见，其3年累积发生率仅为8.7°48%，而PCI对长期神经认知的影响不容忽视，如:显著的记忆力下降。因此，考虑到经济效益和生命质量等因素，NECC患者的PCI也不应作为常规推荐。

本共识推荐:(1)推荐局部晚期及晚期NECC患者在化疗期间同时进行盆腔外照射和近距离放疗;(2)术后辅助放疗的临床应用需基于个体化评估，其对早期NECC患者的生存获益尚需进一步研究证实;(3)不建议对NECC患者常规行预防性延伸野放疗及预防性颅脑照射;(4)在制定放疗方案时，临床医师需充分权衡治疗效果与潜在风险，并采取相应的预防和缓解措施，提高患者耐受性，实现个体化精准治疗。

五、免疫治疗与靶向治疗

免疫治疗在子宫颈癌治疗领域取得了一定的进展,但免疫检查点抑制剂(ICI)在NECC的临床研究及应用仍处于探索阶段。约70%的SCNECC呈局灶性程序性细胞死亡配体1(PD-L1)阳性,其通过与叉头蛋白3阳性(FOXP3+)的调节性T淋巴细胞及其他肿瘤浸润性免疫细胞的相互作用而调控适应性免疫反应。此外,约33%的SCNECC存在错配修复缺陷(dMMR),而高度微卫星不稳定性

(MSI-H)引起的肿瘤突变负荷高(TMB-H)不仅诱导新抗原表达增加，吸引更多肿瘤浸润性淋巴细胞，还可上调PD-L1的表达，从而增强肿瘤对程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/PD-L1抑制剂的敏感性[49]。这些提示，NECC肿瘤微环境中免疫细胞的分布和活性与免疫治疗的效果有关，PD-L1阳性、MSI-H或TMB-H患者可能从ICI治疗中获益。个案报道显示，纳武利尤单抗、阿替利珠单抗可使部分复发、转移性NECC患者获得完全缓解，且晚期NECC患者接受一线线免疫治疗有更好的生存获益[50]。联合抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)及抗PD-1的双重免疫治疗更是在复发、转移性NECC中展现出突破性疗效[51]。但NECC的分子特征有显著异质性，PD-L1表达状态尚存争议，部分研究显示NECC呈微卫星稳定(MSS)且PD-L1阴性[52]。因此，迫切需要前瞻性研究准确评估PD-L1的表达，并结合TMB及微卫星状态等对患者进行分层，以精准筛选ICI治疗获益人群，优化临床策略。

聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(poly adenosine diphosphate ribose polymerase,PARP)通过与DNA损伤位点结合并催化多聚二磷酸腺苷核糖链在蛋白底物上的合成，募集DNA修复蛋白到损伤位点共同修复DNA损伤。在SCLC中，PARP抑制剂可以显著增强PD-L1抑制剂的疗效，并在小鼠模型中产生了良好的抗肿瘤反应[53]。在NECC中，PARP的表达率较高(75%~91%)[54]，提示其可能成为潜在的治疗靶点。个案报道显示，卢卡帕尼使BRCA2基因突变的IV期NECC患者(MSS且TMB低)获得长达15个月的PFS[55]。这一结果表明PARP抑制剂对具有特定遗传特征的NECC患者可能有治疗价值。此外，一项期试验[注册号:国家临床试验(NCT)04701307]正在进行PARP抑制剂尼拉帕利联合多塔利单抗(PD-1抑制剂)治疗复发性SCLC和其他NECC疗效的研究，可能为PARP抑制剂在NECC中的应用提供重要依据。

抗血管生成药物已成为NECC治疗中有前景的候选药物。在NECC患者复发后的一线治疗中使用抗血管生成药物(如:贝伐单抗及类似的小分子药物阿帕替尼和安罗替尼)显著延长了其PFS,这一趋势在二线复发、转移后开始抗血管生成治疗的患者中同样明显[56]。因此，在以顺铂为基础的化疗作为晚期NECC患者一线治疗的前提下,TC方案联合贝伐单抗后继续贝伐单抗单药维持治疗可考

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虑作为二线或三线的治疗方案。

本共识推荐:(1)由于NECC的罕见性，开展大规模临床试验以验证免疫治疗及靶向治疗的疗效面临挑战，因此，基于病例研究的证据对于推动该领域的进一步研究及临床实践至关重要;(2)对于PD-L1阳性、MSI-H或TMB-H的NECC患者，可以考虑使用PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗，或联合抗CTLA-4抑制剂的双重免疫治疗方案;(3)对于携带BRCA1/2基因突变或其他同源重组修复缺陷(HRD)的NECC患者，可以考虑使用PARP抑制剂治疗;(4)对于晚期NECC患者，可在以铂类为基础的化疗方案中联合贝优单抗或小分子抗血管生成药物;(5)推荐对NECC患者进行分子分型及遗传特征检测，在多学科团队指导下，结合患者的分子特征、临床分期及耐受性，制定个体化治疗方案，以优化治疗效果并减少不良反应。

六、复发及转移患者的治疗

复发和远处转移是NECC患者接受根治性治疗后的主要失败模式。晚期NECC的一线治疗以EP方案为主,拓扑替康+紫杉醇+贝伐单抗的联合治疗可作为二线选择。多项大规模的研究证实拓扑替康、紫杉醇和贝伐单抗的联合治疗是复发NECC患者的有效方案，可改善其PFS(57-58)。

免疫治疗可挽救复发、转移性NECC患者的不良预后，但不推荐对复发、转移性NECC患者单用免疫治疗。SCNECC肿瘤微环境中存在CD8T细胞功能耗竭和γδT细胞浸润减少的特征性改变[59]。虽然SCNECC的免疫应答通路丰富，但较其他病理类型的子宫颈癌表现出更强的免疫排斥，对单独ICI治疗不敏感[60]。而联合放疗和化疗可增加免疫治疗的疗效，改善NECC患者的PFS[61]，为复发、转移的PD-L1低表达的NECC患者提供新的治疗机会。抗血管生成药物与PD-1/PD-L1抑制剂具有协同作用，不仅可逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，还能促进抗肿瘤免疫反应及肿瘤血管正常化。目前，帕博利珠单抗联合化疗及抗血管生成药物已成为PD-L1阳性的复发、转移性子宫颈癌的一线治疗，其可能是复发、转移性NECC患者可行的治疗选择。

本共识推荐:(1)对于复发、转移性NECC患者，推荐一线治疗采用顺铂或卡铂+依托泊苷±贝伐单抗;(2)复发、转移性NECC患者的二线治疗可选择拓扑替康+紫杉醇+贝伐单抗;(3)推荐在复发、转移性NECC患者中尝试PD-1/PD-L1抑制剂

联合放化疗及抗血管生成药物的综合治疗策略;(4)对于复发难治性NECC患者，推荐进行基因检测，以识别潜在的基因改变，为个体化治疗方案(如:靶向治疗、免疫治疗等)提供方向;(5)鼓励患者参与相关的临床试验，以进一步获得前瞻性证据来指导NECC的最佳管理策略。

预后与随访

一、预后

NECC的预后因其高度侵袭的生物学特征明显差于其他病理类型的子宫颈癌，无论处于哪个分期,NECC患者的生存率均显著低于SCC患者。部分NECC患者即使是诊断时无淋巴结转移的证据，并接受了积极的局部和全身治疗，仍可能短期内出现广泛的血行转移而死亡。多数NECC患者在诊断后2年内出现转移，出现转移后即使再接受积极的全身治疗也难以改善其预后，转移患者的中位OS仅为12.2个月[25]。年龄、淋巴结转移、吸烟、小细胞组织学比率、LVSI阳性、肿瘤大小、局部晚期及盆腔转移是NECC的独立预后因素。大多数研究表明分期是最常见的不良预后因素。

二、随访

目前建议NECC患者遵循其他病理类型子宫颈癌的随访原则。在治疗结束后的前2年内每3个月随访1次，第3~5年每6个月随访1次，5年后每年随访1次。由于NECC患者在随访10年后仍存在较高的转移风险[25],因此,是否需要延长密切随访的时间尚需未来更大规模的研究来验证。

随访内容应包括:患者教育(了解复发的早期症状、针对治疗后副作用的康复以及心理疏导),细致的体格检查(除妇科检查外，还应关注其他系统是否有异常的体征)，子宫颈或阴道残端细胞学检查、胸部CT平扫、盆腹腔超声或CT平扫或MRI平扫，若有症状或怀疑复发时，可进一步行增强CT、增强MRI或PET-CT检查。在NECC患者的随访过程中，应强调PET-CT检查的重要性，氟脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)PET-CT被认为是检测NECC复发的有效技术，有助于改善管理。

本共识推荐:鉴于NECC患者易发生局部和远处转移，治疗难度大且预后不良，建议对NECC患者进行长期随访，密切随访的具体年限可结合患者经济情况及所在地的医疗水平适当延长。除常规随访项目之外，还应重视PET-CT检查在随访过程

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中的重要作用。

结语与展望

NECC是一种罕见且恶性程度高的子宫颈癌，具有发展快、易转移和高复发的特点。鉴于其临床上的罕见性，加之缺乏前瞻性的临床研究，目前针对NECC的治疗尚未形成统一的规范及标准，主要参考其他病理类型子宫颈癌及其他系统NEC的诊疗方案;尽管也采取了多模式联合治疗，但NECC患者的预后依然不理想。因此，需开展前瞻性、多中心研究，并在代谢组学、蛋白质组学、基因组学等领域的共同推动下提高诊治水平，建立精准且规范的NECC诊治体系，以有效控制肿瘤并提高患者的生存率，提升患者的生命质量。本共识旨在为NECC的诊治提供参考性意见，建议在临床应用中，应充分考虑患者的需求、当地医疗资源的可及性以及医疗机构的特点，实施个体化的治疗方案或转诊上一级医院。

执笔专家:孙阳(福建省肿瘤医院)、李力(广西医科大学附属肿瘤医院)、朱滔(浙江省肿瘤医院)、周圣涛(四川大学华西第二医院)编写专家组成员(按姓氏笔画排序):王丹波(辽宁省肿瘤医院)、刘军秀(中山大学附属第一医院)、孙阳(福建省肿瘤医院)、朱滔(浙江省肿瘤医院)、李力(广西医科大学附属肿瘤医院)、李宁(中国医学科学院肿瘤医院)、李小平(北京大学人民医院)、杨宏英(云南省肿瘤医院)、吴令英(中国医学科学院肿瘤医院)、张师前(山东大学齐鲁医院)、周琦(重庆大学附属肿瘤医院)、周圣涛(四川大学华西第二医院)、高庆蕾(华中科技大学同济医学院附属同济医院)参与共识制订和讨论的专家(按姓氏笔画排序):王刚(四川省妇幼保健院)、王莉(河南省肿瘤医院)、王静(湖南省肿瘤医院)、王延洲(陆军军医大学第一附属医院)、王纯雁(辽宁省肿瘤医院)、王武亮(郑州大学第二附属医院)、王国(陕西省肿瘤医院)、王烈宏(青海红十字医院)、古扎丽努尔(新疆医科大学附属肿瘤医院)、龙涛行(重庆大学附属肿瘤医院)、卢雅武(中山大学孙逸仙纪念院)、叶元(桂林医科大学第一附属医院)、冯同富(湖北省妇幼保健院)、冯炜炜(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、曲芃(天津市中心妇产科医院)、朱笕青(浙江省肿瘤医院)、刘畅(兰州大学第一医院)、刘禄诚(重庆市妇幼保健院)、如尹铁(四川大学华西第二医院)、安菊生(中国医学科学院肿瘤医院)、孙立新(山西省肿瘤医院)、阳志军(广西医科大学附属肿瘤医院)、李晶(中山大学孙逸仙纪念院)、李从铸(汕头大学医学院附属肿瘤医院)、李清丽(四川大学华西第二医院)、李秀琴(中国医科大学附属盛京医院)、李贵玲(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、李俊东(中山大学肿瘤防治中心)、杨英捷(贵州医科大学附属肿瘤医院)、罗冬玲(重庆大学附属肿瘤医院)、沈杨(东南大学附属中大医院)、宋坤(山东大学齐鲁医院)、陈刚(华中科技大学同济医学院附属同济医院)、陈坤(柳州市柳铁中心医院)、陈泓(广西医科大学第一附属医院)、

陈亮(山东省肿瘤医院)、陈颖(四川省妇幼保健院)、陈升才(右江民族医学院附属医院)、陈继明(常州市第二人民医院)、陈琼华(厦门大学附属第一医院)、林安(福建省肿瘤医院)、金滢(北京协和医院)、周桓(湖南省肿瘤医院)、郑虹(北京大学肿瘤医院)、郭慈仁(福建省肿瘤医院)、赵喜娃(河北医科大学第四医院)、侯文杰(苏州大学附属第四医院)、姜洁(山东大学齐鲁医院)、娄阁(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院)、贺红英(柳州市妇幼保健院)、夏百荣(安徽省肿瘤医院)、高春英(吉林省肿瘤医院)、唐洁(湖南省肿瘤医院)、黄奕(湖北省肿瘤医院)、黄鹤(中山大学肿瘤防治中心)、曹冬焱(北京协和医院)、龚瑶(重庆医科大学附属第一医院)、崔竹梅(青岛大学附属医院)、康山(河北医科大学第四医院)、梁炎春(中山大学附属第一医院)

学术秘书:余海娟(福建省肿瘤医院)

利益冲突所有作者声明无利益冲突

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