高同型半胱氨酸血症诊疗专家共识2020

1 概述

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）简称血同，是一种含硫氨基酸，是甲硫氨酸脱甲基后的产物，这是Hcy的唯一来源。多种因素可导致血总同型半胱氨酸（totalhomocysteine，tHcy）水平的蓄积，形成高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy），简称高血同。高血同可反映机体甲基化状态和转硫化的异常状态，损伤细胞、组织、器官，是许多慢性疾病发生的独立危险因素或重要危险因素，与高血压、高血脂、高血糖一样，是判定健康风险的重要指标之一。

受Hcy相关代谢基因突变率较高以及烹饪习惯等因素的影响，我国人群的血同水平较高，造成的危

害比较大。因此，专家组认为有必要形成具有我国人群特点的专家共识，以利于临床推动对高血同的认知和诊疗，为防控慢性病的发生发展做出更多的贡献。

2 Hcy的代谢通路

Hcy在人体内是通过再甲基化和转硫两个通路完成代谢过程"，见图1。2.1通过叶酸途径和甜菜碱途径完成Hcy再甲基化代谢，两种途径相互补充，但不能互相替代。 $\textcircled{\scriptsize{1}}$ 酸途径：叶酸吸收后还原生成四氢叶酸（tetrahydrofolate，THF），THF结合甲基池（由二甲基甘氨酸、肌氨酸、丝氨酸等组成）中的甲基生成5，10-亚甲基四氢叶酸，在5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR）的催化下不可逆地生成5一甲基四氢叶酸。后者以维生素 ${\tt B}_{12}$ 为转运载体在甲硫氨酸合酶（methioninesynthetase，MS）催化下，将申基供给

Hcy生成甲硫氨酸。该过程发生在全身各处细胞 $\circledcirc$ 甜菜碱途径：甜菜碱又名三甲基甘氨酸，直接供给Hcy甲基生成甲硫氨酸。甜菜碱脱甲基生成的二甲基甘氨酸进入甲基池。

2.2转硫通路Hcy以维生素 ${\bf{B}}_{6}$ 为辅酶在胱硫醚一β-合酶（cystathionine- $\boldsymbol{\cdot}\upbeta$ -synthase，CBS）催化下，催化下生成胱硫醚并进一步半胱氨酸。半胱氨酸可以形成二硫键，稳定蛋白质的空间构想，是蛋白质的重要氨基酸。半胱氨酸可以继续代谢生成其他重要的含硫化合物。

3高血同的机制和危险因素

3.1 高血同可能通过多种机制导致疾病[2 ${\mathfrak{Q}}{\mathfrak{S}}.$ 一用泰苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）生成抑制或受阻，影响DNA、RNA合成、修复造成细胞分化、发育异常和凋亡；导致DNA申基化的素乱造成基因表达抑制、染色体的失活等： $\circledast$ 转硫通路受阻，影响谷胱甘肽的生成，造成氧化损伤； $\textcircled{3}$ 促进平滑肌增殖，引！起血管硬化： $\textcircled{4}$ 弓起低密度脂蛋白胆固醇氧化； $\mathfrak{S}$ 发内质网应激，造成蛋白质功能缺失： 能够仰制一氧化氮（nitricoxide，NO）的合成，并且自身氧化生成的活性氧自由基家族（reactiveoxygenspecies，ROS）与NO反应，生成过氧亚硝酸盐； $\circledast$ 促发机体发生免疫炎性反应，引起或加重疾病。

3.2引起高血同的危险因素 $\textcircled{\scriptsize{1}}$ 遗传因素：Hcy代谢的某些关键酶失活，如MTHFR、CBS、MS、CBL，

甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶（betainehomocysteinemethyl，BHMT），可导致高血同!3]MTHFRC677T突变可导致MTHFR酶的活性和耐热性下降，其中CT型、TT型人群的酶活性分别为CC型的 $65\% $ $30\%$ ，TT型人群的血同值通常比CC型人群高出 $20\%\sim70\%^{\,[4]}$ 。MTHFR C677T 基因多态性和突变频率在不同国家、不同种族中的分布存在显著差异。CorteseC等l发现,北美和欧洲人群TT基因型携带率为 $10\%\sim16\%$ ，T等位基因频率在 $5\%\sim15\%$ 之间。YangBY等l发现，我国汉族人群TT基因型携带率约为 $25\%$ ，呈从南到北稳定上升趋势，最低值在海南（南方）分别为 $6.4\%$ $24.\,0\%$ ，最高值在山东（北方）分别为 $40.\,8\%$ $63.1\%$ ,T等位基因频率在 $23.2\%\sim45.2\%$ 之间。MTRR是CBL（E)型基因，其A66G位点与氧化型维生素 ${\bf B}_{12}$ 的还原相关。该基因的GG型活性低，血同水平比 AA型人群高出 $\mathbf{40\%}^{\mathbf{\alpha[7]}} $ $\circledcirc$ 营养因素及生活方式：因饮酒、吸烟等不良生活方式导致叶酸、维生素 ${\bf{B}}_{6}$ 、维生素 ${\bf B}_{12}$ 的消耗过多或者这些营养素摄人过少，都可引起血同的升高"’。 $\circledast$ 年龄和性别：Morris MS 等”发现,随年龄的增长,血同水平逐渐升高。另外，受雌激素的影响，男性血同水平高于女性，女性绝经后高于绝经前。 $\circledast$ 疾病与药物：ThomasG等!发现，肾功能障碍和损伤、甲状腺功能减退、严重贫血、严重硬皮病及恶性肿瘤等疾

 图1同型半胱氨酸代谢图

注：SAM，S-adenosylmethionine,S-腺苷甲硫氨酸；SAH,S-adenosylhomocysteine，S-腺苷同型半胱 氨酸；MTHFR,5，10-methylenetetrahydrofolatereductase，5，10－亚甲基四氢叶酸还原酶；Hcy， homocysteine，同型半胱氨酸；BHMT，betainehomocysteinemethyl，甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶； MS，methioninesynthetase，甲硫氨酸合酶；CBS，cystathionine- ${\pmb\upbeta}\cdot$ synthase，胱硫醚-β-合酶；MTRR， methioninesynthasereductase，甲硫氨酸合酶还原酶

病以及应用氨甲蝶呤、一氧化氮、抗癫痫药、利尿药、烟酸等药物可使血同水平升高。

4血同的流行病学以及与疾病的关系

李建平等！研究发现，血同以 $10\mu\mathrm{mol}V\mathbf{L}$ 线，中国高血压患者中 $75\%$ 伴有高血同，其中男性 $91\%$ ，女性占 ${\bf63\%}$ 。表1显示，我国成人血同的几何均值在 $13\sim14\upmu\mathrm{mol}V\mathrm{L}$ 之间，男性高于女性。45岁以上人群中， $75\%$ 的男性超过 $10.5\,\upmu\mathrm{mol}V\mathbf{L}$ $\mathbf{50\%}$ 的女性超过 $10.7\,\upmu\mathrm{mol}V\mathbf{L}$ 。YangQ等[i²统计美国人群的血同平均值为 $9.4\upmu\mathrm{mol}V\mathbf{L}$ ，而我国人群要高出 $40\%\sim\!50\%$

表1国内3项流行病学调查的成人血同水平

|参考文献| 人群数 量（例） |年龄范围|血同几何均值(μmol/L)|血同几何均值(μmol/L)|血同几何均值(μmol/L)| |---|---|---|---|---|---| |参考文献| 人群数 量（例） |年龄范围|总平均|男性|女性| |王薇等（13］|1168|35~64岁|13.8|1S.4|12.2| |徐希奇等[14]|3940|40岁以上|13.95|14.98|11.33| |黄海威等[15]|2500|成年|13.2|IS|12.4|

4.1高血同与脑卒中高血同是引发脑卒中的独立性危险因素，血同值高于 $10.50\upmu\mathrm{mol}V\mathbf{L}$ 人群的卒中风险增加到 4.2倍["6]。Framingham 队列研究显示，血同值 $\geqslant14.24\upmu\mathrm{mol}V\mathbf{L}$ 的人群罹患卒中风险是血同值 ${\leqslant}9.25\,\upmu\mathrm{mol}V\mathbf{L}$ 人群的1.8 倍[17]

4.2高血同与痴呆Hcy作为神经毒素，通过断裂DNA引发细胞凋亡，促进神经变性：，包括阿尔茨海默病（Alzheimerdisease，AD）、帕金森病（Parkinson'sdisease，PD）等和血管性痴呆（vasculardementia,VD)等。血同可用于预测AD的风险i9]不仅与认知损害相关，也与认知受损程度相关。Meta分析显示高血同导致AD的相对危险度是1.15 $95\%\,C I=1.\,02\sim1.\,27\,)\,^{\lfloor\,20\,\}\$

4.3高血同与心血管疾病动脉粥样硬化的形成归因于同型半胱氨酸化脂蛋白与微生物的聚集，在动脉易损斑块形成过程中阻塞了血管，进而发生心血管事件。Hcy合作研究项目发现，所有冠状动脉疾 $10\%$ 归因于高血同。血同每增加 $5\upmu\mathrm{mol}V\mathbf{L}$ 使缺血性心脏病的风险增加 $\&4\%$ [2] , Robinson K等I21发现每提高 $3\,\upmu\mathrm{{mof}}V\mathbf{L}$ 增力 $35\%$ 的风险，而WaldDS等[22发现每下降 $3\,\upmu\mathrm{{mol}}V\mathbf{L}$ 可使缺血性心脏病发病率下降 $16\%$ ，深静脉血栓形成发病率下降 $25\%$ 。血同与生存率也有密切关系，NygardO等[23]发现,血同高于 $20\pmb{\upmu\mathrm{mol}V\mathbf{L}}$ 的冠心病患者5 年生存率低于 $65\%$ ，而若降低到 $9{\upmu}\mathrm{mol}V\mathbf{L}$ 以下则可以提高到 $95\%$ 的生存率。

4.4高血同与高血压Hcy引起钠重吸收，刺激血管 平滑肌细胞增殖并改变血管壁的弹性，从而导致高血

压。血同与收缩压和舒张压呈正相关,每增加 $5\upmu\mathrm{mol}V\mathbf{L}$ 可使收缩压增加 $\mathbf{0.45mmHg}$ ，舒张压增加 $\mathbf{0.47mmHg^{[24]}}$ 。高血压的患病率与血同呈正相关,血 $\geqslant\!10\mu\mathrm{mol}V\mathbf{L} $ $\geqslant\!15\mu\mathrm{mol}V\mathbf{L}$ 对应的高血压患病率分别为 $31.4\% $ ${\bf39.2\%} $ 型高血压具有显著的协同作用,是单独高血压罹患脑卒中风险的4倍[25]4.5高血同与糖尿病并发症伴有高血同的糖尿病患者更易发生大血管损伤和微血管病变。PassaroA 等{26]对2型糖尿病患者的研究发现,血同每增加 $1\,\upmu\mathrm{{mol}}V\mathbf{L}$ ，发生心血管疾病的 值为1.45，Ambrosch $\mathbf{A}^{[27]}$ 发现每增加 $5\,\upmu\mathrm{m}\mathrm{o}V\,\mathrm{L}$ 发生神经病变的风险增加2.3倍，血同每增加 $5\upmu\mathrm{mol}V\mathrm{L}$ ，发生糖尿病肾病的风险增加3.86倍，MTHFRC677T位点TT基因型发生肾病的风险增加1.57倍[28}。 4.6高血同与慢性肾脏病肾脏在同型半胱氨酸的代谢清除中发挥了关键的作用{2"]。高血同与肾功能减退和肾小球滤过率负相关,是慢性肾脏病进展的独立危险因素[30]。Mallamaci F等[31]发现,血同高于 $37.\,8\,\upmu\mathrm{mol}V\mathbf{L}$ 的肾透析患者5年生存率不足 $65\%$ ，而血同低于 $22.\,9\,\upmu\mathrm{mol}V\mathbf{L}$ 的肾透析患者5年生存率可以超过 $\pmb{95\%}$ 4.7高血同与骨骼高血同对成骨细胞和破骨细胞具有有害作用，破坏胶原分子的交联，减少骨量，而导致骨强度降低。男性高血同患者在3年内发生骨折的RR值为3.8,女性为2.8。MTHFRC677T位点TT基因型患者发生骨折的 值分别为 ¥0 4.8 血同与妊娠期疾病血同通过血管内皮损伤、绒毛膜血管化不良、胚胎发育异常等机制导致妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎盘血管病变、习惯性流产等33。血同也是神经管缺陷的一个独立危险因素，直接影响神经管闭合程度,进而导致胎儿畸形[34）。女性怀孕后血同值下降,并且随孕早期、孕中期和孕晚期而变化,国外一项对不同孕期血同水平的研究结果分别为 $5.6{\upmu}\mathrm{mol}/\mathrm{L}\,,4.3{\upmu}\mathrm{mol}/\mathrm{L}\,,3.3{\upmu}\mathrm{mol}/\mathrm{L}^{[35]}\,.$ 手国的一项研究结果则分别为 $\mathsf{8.17}\upmu\mathrm{mol}V\mathrm{L}\,,\mathsf{8.34}\upmu\mathrm{mol}V\mathrm{L}$ $9.53\upmu\mathrm{mol}V\mathbf{L}^{[36]}$ 。Hobbs CA 等[3”]发现,血同值 $>$ $8.59\upmu\mathrm{mol}V\mathrm{L}$ 的孕妇，生育先天性心脏病患儿的风险增加5.22倍。因此，血同值可以作为孕妇的一项常规指标来评估妊娠期疾病和出生缺陷发生的风险。 4.9高血同与男科疾病高血同通过影响精子生成和精子功能而导致不育症[38]。戈一峰等[39]研究证实，少和/或弱精子症患者血同均显著高于健康对照组，血同水平越高，精子浓度及活力越低。血同与男性勃起功能障碍（erectiledysfunction，ED）显著相关，改善血同可以预防ED。高血同导致ED的OR值为 $3,04^{[40]}$

4.10高血同与肿瘤肿瘤与DNA合成和甲基化异常密切相关。已有研究发现血同在乳腺癌、肝癌、胃癌、肺癌等多种恶性肿瘤患者显著升高，可作为恶性肿瘤的一种肿瘤标志物。一项涵盖35758个病例的荟萃研究发现，亚洲人群中高水平的tHcy与多种肿瘤相关,OR值平均为 。甜莱碱是甲基供体，可以降低罹患大肠癌、结直肠癌及乳腺癌的风险[42】

4.11高血同与肝脏疾病肝脏是Hcy代谢的重要器官，当肝细胞发生损伤时会升高血同的水平。进而，高血同又能增强氧化应激，引起肝脏脂质过氧化，诱导肝细胞损伤和凋亡,加重肝损伤[43]。一项共纳人7203例受试者的横断面研究显示，血同值分别为 $<5.1\upmu\mathrm{mol}V\mathrm{L}\,,5.1\sim7.1\upmu\mathrm{mol}V\mathrm{L}\,,7.1\sim9.9\,\upmu\mathrm{mol}V\mathrm{L}$ ${\geqslant}9.9{\upmu}\mathrm{mol}V{\bf L}$ 的人群，导致非酒精性脂肪肝（non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）的患病率分别 $19.8\%\,\it28.3\%\,\it37.7\% $ $46.6\%$ ，证实血同值越高NAFLD 的患病率越高[44]。作为转化 Hcy 的重要物质，甜菜碱可以改善NAFLD患者肝脏的脂肪变性程度及炎性反应[45]。此外,高血同还与胃肠疾病、血脂以及免疫系统炎性反应"密切相关。

5高血同的检查项目与诊断标准

临床可开展血同、叶酸、维生素 ${\bf B}_{12}$ 、叶酸代谢基因等四项检测，明确血同升高的原因。国内医院有血清和血浆血同的检测，血清检测的结果略高于血浆，差异不明显。目前叶酸代谢基因主要检测MTHFR和甲硫氨酸合酶还原酶（methioninesynthasereductase，MTRR）A66G的多态性。

本共识将成人高血同(血同 $\geqslant\!10\upmu\mathrm{mol}V\mathbf{L}$ 划分为轻度 $(10\sim15\,\upmu\mathrm{mol}V\mathrm{L})$ ）、中度（ $15\sim30\upmu\mathrm{mol}V\mathbf{L}$ D来口重度 $(>30\,\upmu\mathrm{mol}V\mathbf{L})$ 。孕妇和儿童属于特殊人群，宜低于成人参考值。

对于疑似高血同的婴幼儿，可根据《罕见病诊疗指南（2019版）》进行其他相关检测。

6高血同的管理与治疗

6.1健康生活方式干预戒烟、限酒、合理膳食、增加运动量,有助于降低血同水平[46]

6.2营养治疗 $\textcircled{\scriptsize{1}}$ 叶酸：每日补充 $\mathbf{0.\,8m g}$ 叶酸是降低血同的最佳剂量。针对MTHFR突变者，可以同时增补5－甲基四氢叶酸，降低血同的效果更好[47]。然而仅依靠单一补充叶酸仍然有约 $50\%$ 患者无法达标。临床中需要注意大剂量的叶酸以上)可能会掩盖维生素 ${\bf B}_{12}$ 的缺乏，引起锌的缺乏[48]。 $\circledcirc$ 维生素 ${\bf B}_{12}$ :负责将5－甲基四氢叶酸的甲基转移给Hcy，单独补充维生素 ${\bf B}_{12}$ 降低血同的效果没有叶酸明显。但在缺乏维生素 ${\bf B}_{12}$

基因有缺陷时，可以加大剂量或补充甲基钴胺素[49】。 $\textcircled{3}$ 维生索 ${\bf{B}}_{6}$ :不仅是 Hcy 转硫途径的重要辅酶，也是生成5，10一亚甲基四氢叶酸的重要辅酶。转硫途径对半胱氨酸及其衍生物的生成具有重要的生理功能。单独使用维生素 ${\bf{B}}_{6}$ 降低血同的效果不明显,与叶酸、维生素 ${\bf B}_{12}$ 联合,有显著的协同作用[50]。 $\textcircled{4}$ 天然甜菜碱:天然甜菜碱可以为机体提供3个甲基,是体内最为高效的甲基供体,其甲基相对效价比是胆碱的12～15倍。餐后补充甜菜碱降血同的效果比叶酸效果好。在MTHFR基因突变或叶酸缺乏时,补充甜菜碱会起到更大的作用。但因胆碱、甜菜碱不足而引起的高血同,叶酸则没有明显效果["]。甜菜碱可由胆碱生成,不仅安全,而且能够明显降低血同，还能防止机体水分流失、保持细胞活力,促进身体健康。 $\mathfrak{S}$ 胆碱：少部分胆碱在肝脏和肾脏中可以不可逆的转化为甜菜碱,成为不稳定的甲基来源。Olthof MR 等[2] 研究发现,补充2周 胆碱可使平均空腹血浆tHcy 降低 $18\%$ $\circledcirc$ 联合补充：叶酸、甜菜碱和转硫途径之间存在很强的相互关系，尤其在低叶酸状态下关系更为明显。复合营养补充剂能够同时提供甲基供体、甲基载体和转硫辅酶的供给，有利于纠正甲基化和转硫化的异常。Den heijer M等[\$3的对照实验发现,与单独补充叶酸相比,复合营养补充剂可以多降低 $20\%\sim\!30\%$ 的血同水平。《中国营养科学全书》(第2版)建议采用 $^{3+}$ X的复合营养素方案，即天然甜菜碱 $^+ $ $+$ 维生素 ${\bf B}_{6}+{\bf\Delta}$ 辅助营养素[4]。《高血压学》推荐每天 $\mathbf{1000m g}$ 天然甜菜碱、 $\mathbf{.0.8m g}$ 叶酸 维生素 $\mathbf{B}_{2}\,.\,2.\,8\mathbf{m}\mathbf{g}$ 维生素 ${\bf{B}}_{6} $ $4.\,8\upmu\mathrm{g}$ 维生索 $\mathbf{B}_{12}$ 的降血同方案[55]。 $\textcircled{\scriptsize{2}}$ 精准补充：临床中可以根据MTHFR、MTRR基因的多态性结合叶酸、维生素 ${\bf B}_{12}$ 、维生素 ${\bf{B}}_{6}$ 、胆碱、甜菜碱等营养素水平制订个性化的精准补充方案。对非基因突变的高血同患者,应根据叶酸、维生素 ${\bf B}_{12}$ 生素 ${\bf{B}}_{6}$ 、胆碱的检查结果，重点补充严重缺乏的营养素。对 MTHFR C677T位点 TT 基因型患者,应增加活性叶酸和甜菜碱的补充4"」。对MTRRA66G位点GG 基因型的患者,应加大对维生素 ${\bf B}_{12}$ 的补充或增加甲基钴胺素和甜菜碱的补充。对CBS基因突变患者,应增加对维生素 ${\bf{B}}_{6}$ 和甜菜碱的补充。7总结

Hcy通过再甲基化和转硫化通路完成代谢过程。Hcy作为这两条通路的中枢，一旦蓄积便会导致这两个通路的异常代谢。

Hcy通过叶酸和甜菜碱两个途径实现再甲基化。甜菜碱作为甲基供体，叶酸作为甲基载体，互相支持，但不能互相替代，共同实现机体甲基的

供给。

Hcy代谢受多个基因的影响，特别是CBS、MS、CBL、MTHFR基因缺陷会造成严重的遗传代谢疾病。MTHFR基因TT型对叶酸的转运效率仅为 $\mathbf{30\%}$ ，该基因型人群具有更高的血同水平。我国平 $\mathbfit{25\%}$ 的人群为TT型，并呈现北高南低的分布特点。

我国成人血同的中值在 $13\sim14\upmu\mathrm{mol}V\mathbf{L}$ 之间超过高血同诊断标准（ $10\pmb{\upmu\mathrm{mol}V}\mathbf{L} $ $30\%$ 以上。对高血同的高发病率应给予更多的重视和防控。

高血同通过申基化和转硫化异常以及其他机制共同促进多种疾病的发生发展，与心脑血管疾病、神经系统疾病、肿瘤、高血压等密切相关。尤其对特殊的孕妇人群更易产生不良的妊娠结局。

开展血同四项检测指标，并以 $10\pmb{\upmu\mathrm{mol}V\mathbf{L}}$ 同水平为基线划分为轻、中、重度，有助子临床采取恰当的干预措施。

复合营养素补充优于单一营养素补充；以个体基因多态性为依据，结合营养素的缺乏程度，米取针对性的精准干预措施，会有更大的健康获益。

声明：本项专家共识由国内专家自发组织，未有任何基金的支持，也未接受任何商业资助。

执笔人：孔娟

共识专家组成员（以姓氏笔画为序）： 马文君广东省人民医院 孔娟中国医科大学附属盛京医院 孙桂丽广西医科大学第三附属医院 王峰 江苏省人民医院 朱惠莲 中山大学公共卫生学院 刘英华中国人民解放军总医院 刘树君沈阳安联妇婴医院 刘敏中南大学湘雅三医院 刘德山 山东大学齐鲁医院 刘燕萍北京协和医院 张晓伟河北省人民医院 张慧萍宁夏医科大学总医院 武强 解放军总医院 郭风劲 重庆医科大学基础医学院 高天晨黑龙江省医院 曾瑶池深圳市中医院 缪明永第二军医大学基础部生物化学与分子生 物学教研室

审稿专家（以姓氏笔画为序）：石汉平首都医科大学附属北京世纪坛医院/北京

大学第九临床医学院孙贵范 中国医科大学公共卫生学院杨晓光 中国疾病预防控制中心张韬玉黑龙江省老年医学研究所商学军东部战区总医院

秘书：

丁丁中国医科大学附属盛京医院

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收稿日期：2020-04-30本文编辑：张艳

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