胰岛素自身免疫综合征诊治专家共识（2024版）

一、病因

推荐意见 1 IAS 存在遗传易感性，其发生主要与人类白细胞抗原（human leukocyte antigen， HLA）相关，其中与 HLA‑DRB1*0406 相关性最强，多见于亚洲人群，在白种人较为少见（4C）

推荐意见 2 IAS 通常见于有自身免疫性疾病或血液系统疾病史的患者，少数可见于自身免疫性多发性内分泌腺病综合征（4C）

推荐意见 3 药物是 IAS的主要诱因，最常见的是含巯基药物，以甲巯咪唑报道最多（3B）；此外，病毒感染也是IAS的另一大诱因（4C）

推荐意见 4 IAS 患者低血糖发作的主要原因在于存在具有低亲和力但高结合容量的 IAA（4C）

IAS的发病机制尚不明确，目前认为可能是在遗传易感基因的基础上，存在因自身免疫异常以及药物等诱因诱导下产生的大量IAA，其与胰岛素结合，从而影响胰岛素的作用及代谢。

1.遗传背景：IAS是一种与HLA密切相关的疾病，已知的与IAS相关的易感HLA位点包括HLA‑DRB1*0406、DRB1*0403、DQB1*0302、DQA1*0301、DRB1*0415、DRB1*1301［ 10-11 ］，其中HLA‑DRB1*0406最常见。目前发现HLA‑DRB1*0406在亚洲人群中更常见，尤其是在日本人群，而在高加索人中DRB1*0403，DRB1*0406 少见。此外，对于中国人而言，主要的易感基因是DRB1*0406 和 DRB1*0403 ［ 12 ］。东亚人群与其他人群 HLA 易感基因型的差异，可能解释IAS在亚洲人群发病率相对西方人群更高的原因。

2.易感人群及诱因：IAS 多发生在有自身免疫性疾病背景的患者中，少部分可作为自身免疫性多发性内分泌腺病综合征的表现之一［ 13 ］。目前报道的IAS患者大多与自身免疫性疾病共存，最常见于 Graves病［ 14-15 ］，其他可见于桥本甲状腺炎［ 15 ］ 、系统性红斑狼疮［ 16 ］ 、类风湿关节炎、慢性肝炎，相对更少见的伴发疾病包括强直性脊柱炎［ 17 ］、银屑病［ 18 ］，以及多发性骨髓瘤［ 19-20 ］和单克隆丙种球蛋白病［ 21 ］等血液系统疾病。

IAS 两大诱因包括药物和感染/再感染（表 2）。药物是 IAS 的主要诱因，既往报道约一半的 IAS 患者在发病前有用药史，以含巯基或含巯基代谢产物的药物最多见（约占90%以上）［ 22 ］，其中又以甲巯咪唑报道最多［ 23-28 ］，其次是 α‑硫辛酸［ 29-32 ］，其他包括氯吡格雷［ 33-34 ］、硫普罗宁［ 35-36 ］、质子泵抑制剂（如泮托拉唑［ 37 ］、奥美拉唑［ 38 ］）、卡比马唑［ 39-43 ］、营养补充剂（辅酶 Q10 ［ 44 ］、吡硫醇［ 45-46 ］、谷胱甘肽［ 35 ］、蛋氨酸［ 47 ］）、抗结核药（如异烟肼［ 48 ］）、格列齐特［ 49 ］、降压药（卡托普利［ 36 、 50 ］ 、肼屈嗪［ 51-52 ］、地尔硫䓬［ 36 ］）、洛索洛芬钠［ 53 ］、青霉胺［ 54-55 ］、抗生素（如亚胺培南［ 56 ］、青霉素G［ 57 ］）、α‑干扰素［ 58 ］等。一些中药（如桃仁、山药、地龙等）因富含巯基也能诱发 IAS ［ 59 ］。研究表明，巯基可结合并还原连接胰岛素A链和B链的二硫键上的巯基键，使内源性胰岛素更具免疫原性。感染常见于病毒感染，如麻疹病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、水痘‑带状疱疹病毒、柯萨奇 B 组病毒和丙型肝炎病毒［ 50 ］，此外，也有少数报道发现新型冠状病毒（coronavirus disease 2019，COVID‑19）也可引起 IAS［ 60 ］。病毒感染可能作为超抗原触发IAA产生，进而引起IAS［ 61 ］。近期研究提示，与新型冠状病毒感染相关的自身免疫性疾病增加可能导致IAS发病率上升，这是由于病毒感染可能促进了抗体对内源性胰岛素的异常识别和结合［ 51 ］。然而，在未服用诱发 IAS相关药物和并发感染病史的患者中，有学者将其认定为特发性或原发性IAS［ 62 ］，即原因不明的IAS。

二、发病机制

IAS引起血糖波动的机制可能与IAA与内源性胰岛素结合形成胰岛素/自身抗体复合物有关。在胰岛素抗体存在的情况下，血浆胰岛素分为游离胰岛素、与抗体结合的胰岛素、总胰岛素（游离胰岛素与结合胰岛素之和），其中只有游离胰岛素具有降糖作用，而结合状态的胰岛素不能与胰岛素受体结合。在空腹状态下，胰岛素浓度相对较低，大多数自身抗体处于未被占用状态。而食物摄入和血糖升高时，刺激胰岛 β 细胞分泌胰岛素，但大量胰岛素与抗体结合形成IAA/胰岛素复合物，导致游离胰岛素浓度不足，从而导致高血糖。在餐后晚期，血糖逐渐恢复正常，胰岛素分泌下降，由于抗体亲和力低，游离胰岛素减少可能使IAA上的结合位点变得更加活跃或不稳定，导致 IAA/胰岛素复合物解离，释放出大量游离胰岛素入血导致严重低血糖。因此，IAS 患者的特点为高低血糖交替发作，表现为反复低血糖，同时可以伴糖耐量减低或糖尿病［ 65-66 ］。

IAS 中胰岛素与自身抗体的结合不受血糖调控，低血糖的严重程度和持续时间以及从高血糖状态到低血糖状态的转变取决于 IAA 的固有解离速率常数（K‑1）、滴度和对胰岛素的固有亲和力/亲和力（Ka）［ 65 ］。IAS 中的 IAA 对胰岛素的亲和常数较低，结合能力较强，表现出低亲和力和高结合容量，因此很容易与胰岛素结合。目前发现的 IAA 包括 IgG、IgM和IgA型，以IgG型最常见［ 23 ， 67-69 ］。在日本，大多数 IAS 患者具有多克隆 IgG 自身抗体［ 70 ］，而在超过一半的非亚洲患者中 IAA 是单克隆的［6］。虽 然IgG型IAA最常见，但也有由IgA和IgM型IAA引起IAS的病例报告［67， 71］。

胰岛素自身免疫综合征的临床表现

推荐意见 5 IAS 的主要临床特征是反复发作的自发性低血糖，伴或不伴高低血糖交替（3B）

推荐意见 6 IAS 的低血糖症状主要表现为交感神经兴奋症状和中枢神经系统抑制症状（3B）

IAS 的主要临床特征是在未使用降糖药和外源性胰岛素情况下，出现反复发作的无规律的自发性低血糖［ 24 ］，伴或不伴高低血糖交替。在疾病的严重程度、持续时间和缓解率等方面临床异质性较大［ 65 ， 72 ］。

一、低血糖症

1. 交感神经兴奋症状：包括心悸、手抖、出汗、饥饿感等，低血糖已被证明可增加心脏病患者的全因死亡率［ 73 ］。

2.中枢神经系统抑制症状：包括乏力、头晕、意识模糊、视物模糊、复视、构音障碍等，部分患者可有焦虑、胡言乱语等精神神经症状，还可能出现癫痫发作甚至昏迷［ 26， 48， 52， 74‑75 ］，且持续性严重低血糖可导致脑死亡［ 76 ］。

3.发作特点：（1）发作时间：IAS 患者低血糖可在任何时间发生，发生的时间常常与进餐时间有关，大多在餐后 3~5 h［ 6 ］，也有患者出现空腹低血糖，甚至不可预测的低血糖发作；（2）发作频率：IAS 低血糖发作频率不定，可为偶尔发作，也可频繁发作，甚至一天数次。同时，也存在罕见的非低血糖型胰岛素自身免疫综合征［ 77 ］。

二、高低血糖交替出现

IAS 患者典型的表现是餐后高血糖和随后发生的低血糖，若行口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT），OGTT‑2 h血糖往往超过 11.1 mmol/L，应注意此时不能诊断糖尿病。糖化血红蛋白浓度可能会随着低血糖发作的频率及严重程度、血糖水平的波动而变化，因此有些患者的糖化血红蛋白可能正常甚至升高［ 50 ， 78 ］。

三、低血糖与合并症的发生顺序

对于合并系统性自身免疫疾病的 IAS 患者，低血糖可以发生在其他自身免疫疾病相关症状之前、同时或之后，且可合并存在自身免疫性疾病相关的内分泌腺体或其他器官/系统受损的临床表现［ 13 ］。

胰岛素自身免疫综合征的诊断

推荐意见 7 低血糖症诊断标准为：存在交感神经兴奋和（或）中枢神经系统抑制的症状或体征，静脉血浆葡萄糖≤2.8 mmol/L，进食或静脉推注葡萄糖后症状或体征好转。对于无自发低血糖发作的患者，应考虑进行 72 h 饥饿试验诱发低血糖。对于确诊低血糖症的患者，建议测血糖时同步测定胰岛素、C 肽、胰岛素原以及血或尿酮体、血清皮质醇、生长激素等，以协助初步判断低血糖症的病因（3B）

推荐意见 8 IAS 是一种内源性高胰岛素血症性低血糖症，生化检测应符合以下标准：在血浆静脉葡萄糖 ≤2.8 mmol/L 时，胰岛素 ≥3 μU/ml （18 pmol/L），C 肽≥0.6 ng/ml（0.2 nmol/L），胰岛素原 ≥5 pmol/L，尿酮体阴性或血 β 羟丁酸 ≤ 2.7 mmol/L。若胰岛素≥3 μU/ml（ 18 pmol/L），但 C肽<0.6 ng/ml（ 0.2 nmol/L），胰岛素原<5 pmol/L，则需考虑注射外源性胰岛素过量引起的低血糖症（不包括由于注射外源性胰岛素引起的 EIAS）（3B）

推荐意见 9 IAS 患者存在胰岛素明显升高，常超过100 μU/ml，C肽和胰岛素原亦可升高，且大部分患者 C肽或胰岛素原与胰岛素升高程度不匹配，即胰岛素与 C肽或胰岛素原存在“分离现象”，胰岛素与 C肽或胰岛素与胰岛素原的摩尔比>1，但也有部分患者胰岛素与 C肽或胰岛素原不存在“分离现象”（4C）

推荐意见 10 对于怀疑 IAS 的患者，建议测定 IAA。IAA 阳性或阴性患者均建议在有条件的实验室进一步进行聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）沉淀试验和（或）凝胶层析分离试验确定血清中是否存在胰岛素‑胰岛素抗体免疫复合物（4C）

推荐意见 11 对于怀疑 IAS 的患者，建议仔细询问用药史（如含巯基类药物）、自身免疫性疾病史、病毒感染史等，同时建议筛查自身抗体、 M蛋白、病毒感染指标等检查以协助评估IAS可能的诱因（4C）

推荐意见 12 IAS 的临床诊断标准：（1）存在确证的低血糖症，尤其是无规律性低血糖，或出现高低血糖交替；（2）生化特点符合内源性高胰岛素血症性低血糖症，且胰岛素水平明显升高（常>100 μU/ml），大部分患者胰岛素/C肽、胰岛素/胰岛素原摩尔比>1；（3）循环中存在胰岛素‑胰岛素抗体免疫复合物（检测到高效价的 IAA，PEG沉淀试验或凝胶层析分离试验证实）；（4）未应用过外源性胰岛素（EIAS详见本共识后文的“外源性胰岛素抗体综合征”部分）

低血糖症病因错综复杂，IAS为低血糖症少见的病因之一，需结合病史、症状、体征、辅助检查等进行综合判断，具体诊断及鉴别诊断流程如图1所示。

图1 IAS诊断及鉴别诊断流程图

一、胰岛素、C肽、胰岛素原及酮体测定

当静脉血浆葡萄糖水平≤2.8 mmol/L时（通常使用葡萄糖氧化酶法测定），胰岛素、C肽、胰岛素原的分泌通常受到抑制，即胰岛素≤3 μU/ml（ 18 pmol/L），C肽≤0.6 ng/ml（ 0.2 nmol/L），胰岛素原≤5 pmol/L（均使用化学发光法检测）。若静脉血浆葡萄糖水平≤ 2.8 mmol/L时，胰岛素>3 μU/ml（ 18 pmol/L），则考虑为高胰岛素血症性低血糖症，包括内源性及外源性高胰岛素血症性低血糖症。其中，当同时存在C肽> 0.6 ng/ml（ 0.2 nmol/L）、胰岛素原>5 pmol/L，则考虑为内源性高胰岛素血症性低血糖症，常见的病因包括胰岛素促泌剂使用、胰岛素瘤、IAS等；反之，则考虑为外源性使用过量胰岛素所致低血糖症。若血浆葡萄糖水平 ≤2.8 mmol/L、胰岛素 <3 μU/ml （18 pmol/L）、C肽<0.6 ng/ml（ 0.2 nmol/L）、胰岛素原< 5 pmol/L，则考虑为非高胰岛素血症性低血糖症，其病因包括严重肝病、升糖激素分泌不足（如原发性肾上腺皮质功能减退症、垂体前叶功能减退症、严重甲状腺功能减退症等）、分泌胰岛素样生长因子2的肿瘤等。此外，酮体也是低血糖症鉴别诊断的指标之一。小剂量的胰岛素即可有效抑制酮体产生，低血糖症时如合并酮体升高（如血 β 羟丁酸 > 2.7 mmol/L），则考虑非高胰岛素血症性低血糖症可能，若酮体不高（如血β羟丁酸≤2.7 mmol/L），则考虑高胰岛素血症性低血糖症可能。

二、胰岛素升高幅度及其与 C 肽、胰岛素原的摩尔比

胰岛素和C肽是在生理条件下由胰腺β细胞分泌的胰岛素原等分子量裂解产生，胰岛素被肝脏快速代谢，而C肽经肾脏消除较慢。前者的半衰期为 5~10 min，后者的半衰期为 30~35 min，因此正常情况下血浆的胰岛素与 C肽的摩尔比<1。在 IAS中，由于IAA与胰岛素的结合作用，导致胰岛素的生物学半衰期显著延长，从原本的 5 min 延长至数小时之久。相比之下，C肽的半衰期则相对稳定，维持在大约30~35 min。因此，IAS患者体内常呈现高浓度的血清胰岛素（常>100 μU/ml），而其 C肽和胰岛素原的水平则可能保持正常或轻度升高，胰岛素与 C肽和胰岛素原存在“分离”现象，胰岛素与C肽、胰岛素与胰岛素原的摩尔比反转至>1。但值得注意的是，尽管IAA主要作用于胰岛素，但在少数情况下，它也可能与内源性的胰岛素原和C肽结合，进而延长其半衰期，导致C肽和胰岛素原亦明显升高，出现胰岛素与 C 肽、胰岛素与胰岛素原摩尔比不大于 1的情况。该效应的发生及其程度还取决于实验室所采用的检测胰岛素原和 C 肽的具体方法，以及 IAA对免疫分析手段干扰能力的差异。北京协和医院收治的16例IAS患者，发现约半数的IAS患者存在胰岛素与 C 肽“分离现象”［ 79 ］。因此，在评估 IAS 患者的胰岛素代谢状态时，需要考虑到这些复杂的相互作用及其检测方法的局限性。

三、饥饿试验

对于无自发低血糖发作的患者，应考虑进行饥饿试验诱发低血糖。目前常用的是延长的 72 h 饥饿试验。若怀疑存在某种升糖激素的缺乏，在实验开始和结束时测定皮质醇、生长激素或胰高糖素等。对于高龄、心脑血管疾病高风险、有癫痫病史的患者应谨慎进行。

四、IAA检测

推荐所有高胰岛素血症性低血糖症患者进行 IAA 检测。IAA 检测阳性或滴度升高，提示存在 IAA。但 IAA 的检测可能假阴性，因此 IAA 阴性不能完全除外IAS。IAA的检测方法包括免疫印记法、酶联免疫法、微量平板放射免疫法。免疫印记法是定性检查，敏感度低，特异度高；而酶联免疫法、微量平板放射免疫法是定量检查，尤其是微量平板放射免疫法是目前国际标准化工作组推荐检测IAA的方法，敏感度及特异度均高。因此若临床工作中高度怀疑 IAS但 IAA 检测阴性，可尝试更换不同的检测方法进行检测。此外，需要注意IAA也会存在假阳性或意义不明的情况，仅靠IAA阳性不能诊断IAS。

五、PEG沉淀试验和凝胶层析分离试验

推荐有条件的实验室，特别是 IAA 测定结果无法帮助确诊或排除 IAS 的情况下进一步进行PEG 沉淀试验或凝胶层析分离试验来协助临床诊断。两种方法均可间接证明体内存在胰岛素‑胰岛素抗体免疫复合物。PEG 可用于沉淀 IgG 类大分子，对于胰岛素无影响，因此，如果体内存在胰岛素‑IgG 抗体免疫复合物，则会被 PEG 沉淀，从而导致沉淀后测定的游离胰岛素水平较沉淀前直接测定的胰岛素水平低，一般认为 PEG 沉淀后测定的游离胰岛素较沉淀前直接测定的胰岛素下降> 40% 提示存在胰岛素‑IgG 抗体免疫复合物。PEG 沉淀法操作较简单，可作为初筛试验。凝胶层析法是按照蛋白质分子量大小进行分离的技术。IgG 的分子量远大于胰岛素，如果血清中存在胰岛素‑IgG 抗体免疫复合物，在经过凝胶层析柱时会比游离胰岛素更快洗脱出来，这时测定洗脱液中的胰岛素水平，就会在大分子区间测得较高水平的胰岛素。凝胶层析分离法操作相对复杂，对实验技术有较高要求，可作为确诊试验。对于 IAA 阴性，但 PEG 沉淀试验或凝胶层析分离试验阳性，且临床和生化检查符合 IAS 的患者可诊断 IAS。对于 IAA 阳性（尤其是低滴度阳性），但 PEG 沉淀试验或凝胶层析分离试验阴性的患者，诊断 IAS 需谨慎。B 型胰岛素抵抗综合征引起低血糖症的部分患者中 IAA 可能出现低滴度阳性，需结合临床表现及实验室检查进行鉴别。

六、IAS的诱因筛查

IAS的诱因筛查尤为重要，是诊断及鉴别诊断的重要步骤，同时还能为预防和治疗提供重要依据，大多数 IAS 患者在去除诱因后疾病可自发缓解。IAS诱因详见本共识前文的“胰岛素自身免疫综合征的发病机制”部分。需注意仔细询问用药史、自身免疫性疾病史、病毒感染史等，同时建议筛查自身抗体、M蛋白、病毒感染等指标。

胰岛素自身免疫综合征的鉴别诊断

推荐意见 13 所有可导致自发性低血糖发作的疾病均需与 IAS进行鉴别诊断，包括胰岛素瘤、非胰岛素瘤胰源性低血糖综合征、B型胰岛素抵抗等高胰岛素性低血糖的其他病因（3B）

一、胰岛素瘤

胰岛素瘤是一种最常见的需要与 IAS 鉴别的疾病，因为其患病率相对较高且与IAS临床表现相似［80］ 。主要的鉴别依据如下：（1）胰岛素瘤影像学（包括胰腺灌注 CT、胰腺高分辨 MRI）通常发现胰腺（罕见情况下可在胰腺外）有占位性病变，核素显像（包括奥曲肽显像、68 Ga‑Exendin4‑PET/CT）提示占位病灶放射性摄取增高；（2）胰岛素瘤患者如未曾使用过外源性胰岛素，IAA 测定通常是阴性；（3）胰岛素瘤患者的低血糖发作时血清胰岛素与C 肽的升高程度是匹配的。与胰岛素瘤相比，IAS低血 糖发作时血清胰岛素升高更显著，大多 > 100 μU/ml［ 39 ， 81 ］。

二、非胰岛素瘤胰源性低血糖综合征

非胰岛素瘤胰源性低血糖综合征（non‑insulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome， NIPHS）是另一种内源性高胰岛素性低血糖的原因，通常在餐后出现低血糖，更好发于男性［ 82-83 ］，发病率比胰岛素瘤低，IAA阴性仍然是重要的鉴别诊断依据［ 84 ］。

三、外源性胰岛素使用所致的低血糖

低血糖发作时存在高胰岛素血症，但同时体内的C肽浓度和胰岛素原浓度均低［ 84-85 ］，IAA阴性［ 86 ］。

四、其他药物引起的低血糖

与其他药物引起的低血糖症的鉴别诊断，如口服磺脲类降糖药物引起的低血糖症可通过细致询问用药情况进行鉴别，如鉴别困难，须检测血液或尿液样本中药物浓度鉴别［ 84 ］。

五、B型胰岛素抵抗综合征

B 型胰岛素抵抗综合征是另一种形式的自身免疫性低血糖［ 6 ， 87 ］。患者可同时存在IAA和胰岛素受体抗体，一方面 IAA 与胰岛素结合，使胰岛素不能发挥正常的降糖作用；另一方面胰岛素受体抗体与胰岛素受体结合，可双向调节，或激活胰岛素下游信号通路发挥胰岛素样的降糖作用，导致自发性低血糖，或表现为拮抗作用，导致胰岛素抵抗和高血糖［ 8 ， 88-90 ］。多数 B型胰岛素抵抗患者也表现出胰岛素与C肽“分离现象”［ 91 ］，但B型胰岛素抵抗患者通常还表现出严重胰岛素抵抗的特征，如对胰岛素反应差的严重高血糖和黑棘皮征［ 92 ］，这些表现通常不存在于IAS患者中［ 91 ］。

六、先天性高胰岛素血症

先天性高胰岛素血症是儿童低血糖症的最常见病因，此类患者常婴幼儿期起病，常表现为持续性低血糖，目前已发现十余种致病基因，确诊需靠基因检测。与 IAS不同的是，该类患者 IAA 检测通常是阴性，低血糖发作时同步胰岛素水平升高的程度不太显著，生化检查结果常与胰岛素瘤类似［ 93 ］。

七、非高胰岛素血症性低血糖的多种其他病因

肝肾功能不全、严重消耗状态、肿瘤分泌胰岛素样生长因子2导致的低血糖、肾上腺皮质功能不全、严重甲状腺功能减退等疾病也是低血糖症的病因，但这些疾病均在血糖<3.0 mmol/L时同步胰岛素<3 μU/ml （18 pmol/L）、C肽<0.6 ng/ml（ 0.2 nmol/L），IAA也是阴性的，可与IAS相鉴别。

胰岛素自身免疫综合征的治疗及预后

IAS自发缓解率高，是否需要药物干预治疗目前仍存在争议。IAS 患者的治疗目标是消除 IAA、纠正并预防低血糖的发生。目前临床上已有的多种治疗方法均见于病例报告，缺乏汇总分析和随机对照研究。临床干预和治疗的选择主要是依据患者症状严重程度，对不同症状的IAS可采用不同的治疗方案［ 72 ］。

一、对症治疗

推荐意见 14 伴有低血糖的 IAS患者建议少食多餐，饮食添加低升糖指数食物（3B）

推荐意见 15 伴有低血糖发作的患者建议低强度有氧运动，避免高强度运动及空腹运动（3B）

推荐意见 16 反复重度低血糖发作的患者应采用口服生玉米淀粉、持续静脉输注葡萄糖溶液、口服α‑糖苷酶抑制剂等方式避免和治疗低血糖发作。如上述治疗无效，需考虑胰高糖素治疗（3B）

推荐意见 17 反复低血糖发作的 IAS患者可通过持续葡萄糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）系统配合自我血糖监测（self‑monitoring of blood glucose，SMBG）观察血糖水平，兼顾血糖监测的准确性和依从性。但不同CGM品牌和SMBG在较低血糖时的准确性需要注意（3B）

对症治疗通常针对反复发作低血糖患者，其目的是维持血糖稳定，避免血糖波动和低血糖发作。对症治疗主要集中于饮食和运动治疗。

1.饮食治疗方面：（1）需调整进食频率，少食多餐，以每日 5~6 餐为宜［ 94 ］；（2）饮食种类方面，建议以低升糖指数类食物为主，抑制餐后早期胰岛素大量分泌［ 94 ］；（3）对于反复发作低血糖患者需要进一步强化支持治疗，具体包括进食生玉米淀粉［ 84 ］和持续静脉输注葡萄糖溶液等，上述治疗方法可减少甚至避免低血糖发作［ 72 ］。

2. 运动治疗方面：因运动会加重低血糖，所以，建议 IAS 患者避免剧烈运动和空腹运动，可在餐后进行少量低强度运动［ 94 ］。联合 CGM 和 SMBG可兼顾血糖监测的准确性和依从性，降低严重低血糖发作风险［ 50 ， 95 ］。此外，使用α‑糖苷酶抑制剂可延缓碳水化合物吸收，预防餐后高血糖，从而在降低 IAS 患者的血糖波动方面显示出不同程度的益处［ 79 ， 96 ］。当上述对症治疗手段仍无法改善反复发作严重低血糖病情时，可考虑应用胰高糖素升糖治疗［ 27 ］。

二、对因治疗

推荐意见 18 所有服用外源性药物诱发的 IAS，应停用可能诱发的药物（3B）

推荐意见 19 对于停用诱发药物后症状仍无法自发缓解或者不能停用诱发药物（如 1 型糖尿病患者因外源性胰岛素所致的 IAS）的患者，需加用免疫抑制治疗（4C）

推荐意见 20 免疫抑制治疗方面，应首选半量至足量糖皮质激素治疗，多选用泼尼松（0.5~ 1.0 mg·kg-1·d-1）和甲泼尼龙（0.4~0.8 mg·kg-1·d-1）。如糖皮质激素治疗仍无法缓解，可考虑单独应用或联合应用硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗，疗程1~2个月（4C）

推荐意见 21 如药物治疗无效，可尝试血浆置换降低血清IAA浓度（4C）

多数 IAS 患者可在数月内自行缓解［ 36 ］。虽然尚没有研究比较停药和维持诱发药物对 IAS 缓解率的影响，但现有文献报道的药物诱导的IAS患者均在起病早期停药。有研究显示，IAA‑IgG 的半衰期为 23 d ［ 97 ］，故现有文献报道的药物诱导的 IAS患者均在起病早期停用药物，患者低血糖缓解时间约在停药后数周至数月。然而目前尚缺乏对比停药和维持诱发药物治疗IAS缓解率的研究。

如停药后 IAS无法自发缓解，需加用免疫抑制剂治疗，以减少 IAA 生成。病例汇总分析统计显示，多数患者首选应用糖皮质激素治疗，主要选择药物为甲泼尼龙和泼尼松，部分病例报告剂量为半量至足量（泼尼松0.5~1.0 mg·kg-1·d-1）［ 95 ， 98 ］，与其他自身免疫病常规应用糖皮质激素用量类似，可分 2~3次给药，以减少夜间低血糖的风险。疗程通常维持1~2月，症状缓解后缓慢减量。

同时，目前针对 IAS 有单独应用吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤和利妥昔单抗，以及在糖皮质激素治疗基础上联合应用上述药物的个案报道。应用吗替麦考酚酯（1 g，2次/d）半年的患者停药后监测未见复发［ 99 ］。多个病例报告显示利妥昔单抗每平方米体表面积 375 mg 每周1次，共4周可有效降低 IAA 浓度，进而改善 IAS［ 95 ， 99-100 ］，也有以每平方米体表面积1 g的剂量间隔10周应用2次治疗成功的病例报告［ 61 ］。

如免疫抑制治疗效果不佳或严重低血糖反复发作，可考虑应用血浆置换降低IAA浓度来减少低血糖发作［ 101-103 ］。在免疫抑制治疗的同时，也有一些病例报告通过应用生长抑素类似物和二氮嗪等药物抑制胰岛素分泌来改善 IAS 低血糖症状［ 34 ， 104-106 ］。具体治疗选择流程如图2所示。

图2 IAS治疗选择流程图

外源性胰岛素抗体综合征

推荐意见 22 当使用外源性胰岛素的糖尿病患者出现难以用胰岛素剂量解释的剧烈血糖波动（严重胰岛素抵抗、反复发作低血糖）时，需考虑 EIAS（4C）

推荐意见 23 EIAS 患者出现如下任一情况会导致采用血清胰岛素/C肽比值（mol/mol）来判断 EIAS时出现假阳性，如无法停用胰岛素、在使用胰岛素期间测定的血清胰岛素水平明显升高、胰岛 β 细胞功能衰竭的患者 C 肽水平测不出（4C）

推荐意见 24 对于 1 型糖尿病或者胰岛 β 细胞功能衰竭的其他类型糖尿病患者，无法停用胰岛素，更换胰岛素剂型效果欠佳时，需考虑加用不影响血糖的免疫抑制治疗诱导 EIAS 缓解（4C）

在应用外源性胰岛素的患者中，IAA阳性的情况并不少见，研究显示该比例可高达 40%，但绝大多数情况下均不引发临床事件［ 107 ］，在罕见情况下，高滴度IAA可引发临床事件，主要包括胰岛素抵抗或高血糖、反复发作低血糖等，这种情况则称为 EIAS［ 108 ］。目前关于 EIAS 的报道仅限于少数个案报道，因此其确切发病率尚不明确。与 IAS 类似，其也好发于亚裔人群［ 109 ］。在应用外源性胰岛素的糖尿病患者中，胰岛素过量导致低血糖较常见，尤其是对于胰岛 β 细胞功能衰竭的患者，血糖波动大，使用胰岛素过程中低血糖更为常见，因此EIAS 诱发的低血糖早期往往容易漏诊，发生率可能被低估。关于 EIAS 的临床实践证据缺乏系统总结，亦缺乏高质量的随机对照研究或者队列研究，因此，对EIAS的早期识别和干预尚缺乏经验及标准。

一、EIAS的发病机制

在发病机制上，目前认为 EIAS 与 IAS 的发病机制类似，均是因为机体产生了高滴度的针对胰岛素的抗体，胰岛素抗体分为低亲和力/高容量和高亲和力/低容量两类。前者容易与胰岛素解离，容易引起反复低血糖发作，后者则可大量结合胰岛素而不容易解离导致胰岛素抵抗及高血糖。前者在 IAS中更常见，后者在 EIAS中更常见，但两者均可在以上两种疾病中出现［ 108 ］。EIAS患者可因胰岛素抵抗导致严重的持续性高血糖，甚至出现糖尿病酮症酸中毒，血糖谱较IAS更复杂。

二、影响IAA产生的因素

1.外源性胰岛素的种类［ 110 ］：在免疫原性上，目前普遍认为动物胰岛素>重组人胰岛素≈胰岛素类似物，但后两者的免疫原性高低尚存争议。由此可见，动物胰岛素更容易诱发 EIAS，因此，大多数 EIAS 的病例报告发表于上世纪，目前基本已不使用动物胰岛素，EIAS的发生率显著下降，病例报告数量很少。而与重组人胰岛素相比，目前胰岛素类似物在临床中应用更广泛，因此，在临床上EIAS由胰岛素类似物诱发更为常见［ 109 ］。

2.胰岛素的给药方式［ 111 ］：研究显示，增加胰岛素皮下注射频率或连续皮下胰岛素输注（如胰岛素泵）会增加IAA产生的风险。

3.患者自身的因素：有以下几个方面。（1）HLA 易感基因型：与 IAS类似，既往 EIAS病例报告报道了 DRB1*0406、DRB1*0403 等 IAS 易感 HLA 位点［ 109 ］；（2）合并自身免疫性疾病背景：基于目前已发表的病例报告，EIAS 患者可合并多种自身免疫原性特征，包括合并其他自身免疫性疾病（如桥本甲状腺炎、IgG4相关疾病、药物超敏综合征等）、抗核抗体阳性、有食物药物过敏史、胰岛素注射后存在皮肤过敏反应、胰岛素注射部位皮下脂肪萎缩等［ 109 ］；（3）年龄：有研究显示，使用外源性胰岛素 IAA产生的概率与年龄呈负相关，每增加 1岁，IAA 产生的风险降低3%，具体机制尚不明确，可能与免疫能力随年龄下降，导致生成持久记忆细胞的能力降低、迟发性超敏反应减弱以及形成IAA的能力降低有关［ 110 ］。

三、EIAS的临床表现

EIAS的临床表现常与IAS类似，主要为血糖波动（高低血糖交替、反复发作低血糖、胰岛素抵抗）。目前对于EIAS尚无明确诊断标准。基于既往研究的证据及专家经验，本共识推荐 EIAS 的临床诊断标准如下［ 109 ］：（1）应用外源性胰岛素的糖尿病患者出现非剂量相关的反复低血糖发作；（2）糖尿病患者减量或停用胰岛素后低血糖无改善；（3）IAA 滴度明显升高，IAA阴性者PEG沉淀后测得的血清胰岛素水平显著下降；（4）血清胰岛素升高与 C 肽不成比例，胰岛素/C 肽比值（mol/mol）>1。与 IAS 相比，EIAS 确诊最大的难点在于外源性胰岛素干扰血清胰岛素水平的测定，或者在胰岛β细胞功能衰竭的患者中，C肽水平测不出将干扰胰岛素/C肽比值的判断。通常注射外源性胰岛素的患者血清中测得的胰岛素水平很高，或者患者 C 肽水平接近 0 ng/ml，将导致胰岛素/C 肽比值>1 的判断标准存在很高的假阳性，目前尚无明确可靠的方法来解决该问题。

四、EIAS的治疗

EIAS患者因本身合并糖尿病，处理起来较IAS 更为复杂和棘手。大多数患者在饮食调整、停用或更换胰岛素制剂后平均约 1.5 个月可出现自发缓解［ 109 ］，出现餐后早期高血糖、餐后晚期低血糖的者可使用α‑糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物吸收，以减小血糖波动。其治疗难点主要在于 1 型糖尿病或胰岛β细胞功能衰竭的其他类型糖尿病患者，无法停用胰岛素，更换胰岛素种类亦未必能奏效。此类患者无法自发缓解或无法停用胰岛素，可考虑加用糖皮质激素（可加重高血糖）、免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯）、生物制剂（如利妥昔单抗）等免疫抑制治疗，如仍效果欠佳，亦可尝试血浆置换等疗法，具体治疗细则因个案报道而异，尚无高质量循证证据支持，目前多参考 IAS 的治疗（详见上文）。上述免疫抑制治疗后大多数患者病情可得到缓解，且治疗过程中血清胰岛素水平、IAA 滴度大幅度下降对病情缓解有提示作用，是疗效监测的良好指标［ 109 ］。极少数患者病情缓解后可能出现复发，目前尚不明确病情复发的危险因素。

综上，IAS作为一种罕见的自身免疫性低血糖综合征，发病率虽然不高，但如无法及时诊治，可因反复发作低血糖、高低血糖波动引发患者的不良临床结局。通过寻找诱因、临床特征、生化特征等早期识别及确诊 IAS，进行规范的干预，该病通常预后良好。

专家委员会成员（按照姓氏拼音排序）：

蔡晓凌　北京大学人民医院

陈诗鸿　山东大学第二医院

陈树春　河北省人民医院

陈晓平　中日友好医院

杜建玲　大连医科大学附属第一医院

高   凌　武汉大学人民医院

龚燕平　解放军总医院第二医学中心

关海霞　南方医科大学附属广东省人民医院 广东省医学科学院

郭艳英　新疆维吾尔自治区人民医院

侯新国　山东大学齐鲁医院

胡   吉　苏州大学附属第二医院

匡洪宇　哈尔滨医科大学附属第一医院

李   军　石河子大学第一附属医院

李   玲　东南大学附属中大医院

李   伟　中国医学科学院北京协和医院

李   霞　中南大学湘雅二医院

李益明　复旦大学附属华山医院

李玉秀　中国医学科学院北京协和医院

梁瑜祯　广西医科大学附属第二医院

林夏鸿　中山大学附属第七医院

刘   铭　天津医科大学总医院

刘艺文　中国医学科学院北京协和医院

鹿   斌　复旦大学附属华东医院

马池发　首都医科大学附属北京友谊医院

潘   琦　北京医院内分泌科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院

平   凡　中国医学科学院北京协和医院

秦   洁　山西省人民医院

秦映芬　广西医科大学第一附属医院

权金星　甘肃省人民医院

沈云峰　中山大学附属第八医院

汤绍芳　天津医科大学总医院

王   广　首都医科大学附属北京朝阳医院

王海宁　北京大学第三医院

许岭翎　中国医学科学院北京协和医院

闫朝丽　内蒙古医科大学附属医院

杨   涛　南京医科大学第一附属医院

杨国庆　解放军总医院海南医院

余   洁　中国医学科学院北京协和医院

袁明霞　首都医科大学附属北京友谊医院

曾天舒　华中科技大学同济医学院附属协和医院

张   洁　北京医院 国家老年医学中心

张   丽　三亚中心医院

张化冰　中国医学科学院北京协和医院

张秋梅　天津医科大学朱宪彝纪念医院

赵   冬　首都医科大学附属北京潞河医院

郑芬萍　浙江大学医学院附属邵逸夫医院

周新丽　山东第一医科大学附属省立医院

编写委员会成员（按照姓氏拼音排序）：

编写秘书组成员：

执笔者：

邢宝迪　中国医学科学院北京协和医院

高   琪　中国医学科学院北京协和医院

杨宇成　中国医学科学院北京协和医院

陈欣悦　中国医学科学院北京协和医院

黄艺铃　中国医学科学院北京协和医院

韩舒萌　中国医学科学院北京协和医院

刘子君　中国医学科学院北京协和医院

利益冲突   所有作者声明无利益冲突

参考文献略

作者投稿及专家审稿请登录中华糖尿病杂志官方网站：zhtnbzz.yiigle.com

推荐意见与 GRADE 证据分级

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