先天性高胰岛素血症性低血糖诊治专家共识(2022)

一、致病机制与分类

1. 发生机制：正常情况下，葡萄糖通过胰岛β细胞膜上的葡萄糖转运蛋白2转运进入细胞，在葡萄糖激酶（glucokinase， GCK）作用下转化为葡萄糖‑6‑磷酸，产生三磷酸腺苷（adenosine triphosphate， ATP），细胞内ATP/腺苷二磷酸增加，导致ATP敏感的钾离子通道（adenosine triphosphate‑sensitive $\mathrm{K}^{+}$ channel， $\mathrm{K_{ATP}}.$ ）关闭；膜去极化和钙离子内流，胞内钙离子浓度升高触发胰岛素释放。先天胰岛β细胞合成和分泌胰岛素的关键调控通路缺陷，胰岛素不适当持续分泌从而发生低血糖。

2. 分类：1）按病程：CHI 导致的高胰岛素血症

性低血糖（hyperinsulinemic hypoglycemia，HH）病程通常有2型 $\textcircled{1}$ 暂时型即出生后不久发生，通常在3\~4月龄缓解。多见于小于胎龄儿、宫内发育迟缓和出生窒息等。致病基因检测常阴性。 $\textcircled{2}$ 持续型为生后即出现低血糖，持续年数不一，可在婴儿期、儿童期甚至成年期仍存在［3］（2）按遗传学病因基本可分为5类。 $\textcircled{1}$ 通道或转运蛋白功能基因缺陷：如 $\mathrm{K}_{\mathrm{ATP}}$ 通道基因（ABCC8、KCNJ11），其他通道或转运蛋白基因（KCNQ1、CACNA1D、SLC16A1）缺陷。 $\textcircled{2}$ 代谢基因缺陷：如谷氨酸脱氢酶、GCK、己糖激酶1、羟烷基辅酶A脱氢酶、葡萄糖磷酸变位酶1、磷酸甘露酶2基因等。 $\textcircled{3}$ 转录因子基因缺陷：肝细胞核因子（hepatocyte nuclear factors，HNF）1a、4a、FOXA2、EIF2S3基因等。 $\textcircled{4}$ 综合征性遗传缺陷伴HH：如Beckwith‑Wiedemann综合征、歌舞伎综合征、Sotos综合征等［1］。 ${\widehat{\mathcal{S}}})$ 其他：病因尚不明，如宫内发育迟缓、出生时窒息等。

二、临床表现

1.典型临床表现：1）急性期表现：婴儿期表现不典型，可表现面色苍白、哭闹、嗜睡、体温不升等，重者惊厥发作；随年龄增长症状逐渐典型，表现为交感神经兴奋症状，如出汗、颤抖、心悸、焦虑、饥饿、心率加快，严重时出现惊厥、嗜睡、昏迷等意识改变，甚至危及生命［4］。CHI通常无特殊诱因，但蛋白敏感低血糖（GLUD1 基因变异）在进食富含蛋白质食物后发生低血糖，多数伴血氨升高2\~5 倍，但一般无高氨血症的症状，精神运动发育迟滞和癫痫发生率高［5］；SLC16A1 基因致病性变异患儿在无氧运动半小时后出现低血糖发作［6］。CHI轻者主要表现为空腹低血糖，但重症者常持续低血糖，进食仅部分缓解［7］（2）慢性期表现：HH 持续或反复发作，可致植物神经钝化，症状不如初发时明显，但在长时间空腹、感染、应激等情形下可加重。反复或持续性低血糖可导致运动言语发育延迟或注意力、记忆、视觉和感觉运动功能缺陷和癫痫等［4］；暂时性CHI 患儿也有神经发育缺陷的风险［8］。CHI 患儿常存在呕吐、吮吸、吞咽困难甚至厌食等喂养问题［4］。

2. 特殊临床表现：CHI 通常仅有胰岛素分泌功能异常而无全身脏器显著发育畸形，基因型与临床表型间不一定存在显著关联；但综合征性HH 除胰岛素高分泌外，还伴全身多器官发育异常。1）青少年发病的成人型糖尿病MODY1 型和3 型：HNF4A 及HNF1A 基因致病性变异。出生时常为巨大儿，低血糖严重程度不一，后期因β 细胞功能减退引起 MODY 1 型和 3 型。

（2）Beckwith‑Wiedemann 综合征：KCNQ1OT1、CDKN1C 基因致病性变异或11p15.5 区域ICR1 等印迹异常。 $30\%{\sim}60\%$ 低血糖，常为暂时性也可持续低血糖；表现为巨大儿、巨舌、内脏肿大、腹壁缺损、脐疝、耳裂等，胚胎性肿瘤风险增加。3）歌舞伎综合征 $70\%$ KMT2D 或KDM6A 基因致病性变异，约 $30\%$ 遗传缺陷未知；低血糖多于新生儿期发作、为暂时性，极少数持续性。有特征性的面部改变、唇裂和（或）腭裂、肌张力减退、智力落后、泌尿生殖系统畸形等。4）Sotos 综合征：NSD1 基因致病性变异，5q35 区域微缺失。低血糖轻重不一，多于3 d内发病，暂时性或持续1 年以上需二氮嗪治疗。常为小于胎龄儿、精神运动发育迟缓，可伴多发畸形（如大头畸形等）。5）胰岛细胞瘤 $8\%$ MEN1 基因致病性变异，YY1 和MAFA 基因散发致病性变异，多数病因不详。具有“Whipple 三联征”。（6）特纳综合征：染色体45， XO伴嵌合，46， XX伴环状染色体。表现低血糖、矮小、轻度运动迟缓、面容异常。（7）先天性糖基化障碍Ⅰa 或Ⅰb 或Ⅰd 或Ⅰt 型：PMM2、MPI、ALG3 和PGM1 基因致病性变异。除CHI 外，伴多系统疾病，如精神运动发育延迟、矮小、特殊面容、肌张力低下、肝功能异常、骨骼异常、凝血功能障碍等。

三、诊断与鉴别诊断

1. 临床与生化检测诊断：国际共识均推荐采用多指标综合诊断CHI，但具体指标尚不完全一致［3， 9］；单一指标诊断可靠性较差，如以日本CHI 共识中血糖< $2.8\;\mathrm{mm}/\mathrm{L}$ 时胰岛素 ${\geqslant}1\;\mathrm{mU/L}$ 诊断CHI， 其灵敏度为 $93.2\%$ ，但特异度仅 $42.9\%^{[10]}$ ］。因此推荐CHI诊断需结合临床表现、生化及影像学检查结果综合判断。1）发生低血糖的临床诊断依据［9］：不同年龄患儿生理功能及应激反应能力存在差异，推荐临床诊断按年龄分层。 $\textcircled{1}$ 新生儿出生 $48\;\mathrm{h}$ 内体内各项指标尚未稳定，推荐依据生后 $48\mathrm{~h~}$ 及以后的血糖水平和临床表现 $\textcircled{2}$ 婴儿和幼年儿童推荐低血糖症状且指尖血糖 $\cdot<\!3.3\ \mathrm{mmol/L}$ ，年长儿指尖血糖 $<3.0\;\mathrm{mmol/L}$ $\textcircled{3}$ 对于可清晰描述低血糖症状的儿童，推荐采用“Whipple法则”，即症状的发生符合低血糖发生规律（空腹、禁食或运动后）、出现症状时测得低血糖、血糖升高后症状好转。2）生化检查：除血常规、肝肾功能电解质、甲状腺功能可常规检查外，CHI治疗后血糖正常时检测指标多无诊断意义；应在低血糖发作时进行或在除外脂肪酸或肉碱代谢缺陷后，在安全的环境下（密切血糖监测、急救措施完备），对患儿禁食后行空腹诊断试验，在静脉血糖<2.8 mmol/L时

采集血液标本，条件许可时采血后即行胰高血糖素激发试验；怀疑蛋白敏感低血糖需行蛋白餐负荷试验（患儿摄入 $1.0{\sim}1.5\;\mathrm{g/kg}$ 的蛋白质，在-15、0、15、30、45、60、90、120、150和 $180\;\mathrm{min}$ 或直到血糖下降至 $<\!2.8\;\mathrm{mm}/\mathrm{L}$ 或当患儿血糖<3.9 mmol/L且有低血糖症状时，测量血糖和血清胰岛素水平）11］；怀疑SLC16A1基因缺陷的大年龄儿童可行运动激发试验（患儿行 $10\ \mathrm{{min}}$ 中等强度运动，-10、0、10、20、30、40、50和 $60\ \mathrm{min}$ 采集血糖和血清胰岛素）］。

2. 鉴别诊断：病史需包括低血糖发作时间、与进食的关系、出生体重、出生胎龄、家族史和伴随症状等。体格检查包括面容、体貌特征、皮肤色素、面中线有无畸形（腭裂、先心、脐疝、隐睾）、肝脾大小、营养状态等。CHI 主要鉴别诊断包括（1）暂时性HH：常发生于小于胎龄儿、宫内发育迟缓、围生期窒息、孕母妊娠期糖尿病。（2）继发性高胰岛素血症：如胰岛素注射过量、胰岛素瘤、胰岛素自身免疫综合征（Hirata 病）、胃旁路术后等；3）其他常见低血糖病因：如先天性垂体功能低下（常伴生长发育迟缓、黄疸消退延迟、小阴茎、隐睾、面中线发育不良等）、肾上腺皮质功能减退（如厌食、体重减轻等，原发性者皮肤色素沉着）、糖原累积病Ⅰa 型、脂肪酸氧化功能障碍和酮体生成障碍等，具有特殊面容或体征患儿需考虑综合征的可能。

3. 临床诊断：患儿存在低血糖临床表现；当静脉血糖 $\cdot<\!2.8\ \mathrm{mmol/L}$ 时，同时满足以下3条可临床诊断CHI（1）血清胰岛素 ${>}1\ \mathrm{mU/L}$ 或大于检测下限或血C 肽 ${\geqslant}0.5~\upmu\mathrm{g/L}$ ，并符合血 $\upbeta$ 羟丁酸 $<\!2\;\mathrm{mmol/L}$ 和游离脂肪酸 $<\!1\ 500\ \upmu\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ （2）胰高血糖素试验阳性：胰高血糖素 $30{\sim}100~\upmu\mathrm{g/kg}$ （最大 $1\;\mathrm{mg}.$ ），皮下注射或静脉推注 $15{\sim}45~\mathrm{min}$ 血糖升高 ${>}1.5\;\mathrm{mmol/L}$ ；（3）静脉葡萄糖输注速度 ${>}8\ \mathrm{mg/(kg}\!\cdot\!\operatorname*{min})$ ）才能维持正常血糖水平。部分迟发起病的CHI 包括轻型的蛋白敏感低血糖、胰岛素瘤患儿葡萄糖输注速度可能 ${<\!8\ \mathrm{mg/(kg\!\cdot\!min)}}$ 。其他支持证据：（1）奥曲肽治疗有效控制低血糖发作；2）血清胰岛素样生长因子结合蛋白 $1{\leqslant}110\ \upmu\mathrm{g/L}$ （3）支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）水平低于参考值；4）血气分析pH 和乳酸正常；5）血氨一般正常（GLUD1 基因致病变异时血氨增高）；6）血游离肉碱及酰基肉碱谱正常（HADH 基因变异伴有血浆丁酰基肉碱及尿3‑羟基戊二酸升高）；7）反调节激素反应（生长激素 $7~\upmu\mathrm{g/L}$ ， 皮质醇 $200~\upmu\mathrm{g/L}$ ）12］；（8）尿常规酮体阴性；9）尿有机酸谱正常；患儿符合支持证据越多，

诊断可靠性越高。

4.分子遗传学诊断：怀疑蛋白敏感性CHI 可行Sanger 测序，其他基因所致CHI 多需行二代测序。已知CHI 致病基因ABCC8 和KCNJ11 占 $40\%.$ \~ $45\%$ ， GLUD1、HNF4A、GCK、HADH 等为 $5\%{\sim}10\%$ ， $45\%{\sim}55\%$ 未知［1］；Beckwith‑Wiedemann 综合征需甲基化特异性多重连接酶依赖性探针扩增法检测，特纳综合征需核型分析。

5. 组织病理与影像学诊断：1）组织病理：病理分为局灶型、弥漫型和非典型3类，但无法根据临床表现和生化特征区分。致病基因类型与病灶病理特征存在一定关联性 $78\%{\sim}80.5\%$ 父系遗传ABCC8和KCNJ11 基因致病变异为局灶型［13］；ABCC8 和KCNJ11基因隐性遗传纯合或复合杂合变异病灶为弥漫型；非典型病灶为弥漫型和局灶病灶嵌合存在［14］。（2）影像学诊断：磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和CT 通常无法发现CHI 病灶，18 氟‑多巴正电子发射断层扫描（positron emission tomography， PET）CT 区分局灶或弥漫型的灵敏度为 $89\%$ 、特异度为 $98\%$ ；如再结合ABCC8 或KCNJ11基因父系遗传变异精确度可达 $100\%^{[1]}$ ］。由于绝大多数局灶型病灶均可通过手术切除而治愈，推荐符合ABCC8或KCNJ11基因父系遗传规律或多种药物治疗无效的患儿在术前行18氟‑多巴正电子发射断层扫描检查明确病灶类型，更好地确定术式。对于年长患儿需考虑胰岛素瘤可能，胰岛素瘤最小起病年龄2\~5岁［7］，其风险随年龄增大而增加。上腹部增强MRI及B 超常有助于胰岛素瘤定位诊断；一般认为18氟‑多巴PET CT 用于病灶定位诊断CHI（<2 岁）的诊断敏感性大于68镓‑艾塞那肽‑4 或68镓‑1， 4， 7， 10‑四氮杂环十二烷‑1， 4， 7， 10‑四乙酸‑1‑柰丙氨酸‑奥曲肽‑PET CT，而特异性相对较低［10］，对疑似胰岛细胞瘤者应优先选择后者［15］（3）脑损伤的影像评估：新生儿低血糖脑损伤易导致广泛大脑皮质变薄、髓鞘形成延迟，甚至皮质萎缩；MRI检查可发现双侧顶叶、枕叶脑白质神经胶质增生、皮质萎缩等，有抽搐发作需脑电图检查［16］。

四、治疗

CHI 临床低血糖程度轻重不一、病因不尽相同，建议尽早合理处理（图1）。

1.血糖控制目标：国外大多数中心建议将血糖控制目标下限保持在 $3.3{\sim}3.8\ \mathrm{mmol/L^{[17]}}$ 。尽管血糖3.9\~5.6 mmol/L 是最理想目标［9］，但部分患儿血糖难以维持在理想范围内，为防止低血糖脑损伤的发

 图1先天性高胰岛素血症临床处理流程

生，推荐血糖控制安全目标为在正常喂养或鼻饲间隔情况下指尖血糖 ${>}3.3{\sim}3.5\;\mathrm{mm}/\mathrm{L}^{[2]}$ 。

2. 低血糖紧急处理：1）静脉葡萄糖输注：患儿无法进食或经口服喂养或治疗后仍持续低血糖，应立即给予 $2\;\mathrm{ml/kg}\;10\%$ 葡萄糖静脉推注，尽量避免反复推注葡萄糖，以免高糖触发更多胰岛素分泌［1］；随后以 $8~\mathrm{mg/(kg\cdotmin)}$ 的糖速持续静脉输注，每15\~30 分钟复测血糖，根据个体反应每次糖速可增加 $1\;\mathrm{mg/(\;kg\cdots)}$ ，直至血糖达标。糖速 $\geqslant$ $12.5\;\mathrm{mg/(kg\cdots)}$ ）建议通过中心静脉输注高浓度葡萄糖［18］，以避免容量负荷过高； CHI 患儿易发生血栓，中心静脉置管后需加强导管护理监测。2）胰高血糖素治疗：当静脉通路建立困难或持续低血糖时，可按胰高血糖素 $0.5{\sim}1~\mathrm{mg}$ 肌内注射或皮下注射［ 18］， $5{\sim}10~\upmu\mathrm{g/(kg{\cdot}h)}$ ）静脉滴注一般可控制低血糖［2］。长时间较高剂量胰高血糖素治疗时，需注意罕见的严重不良反应，如坏死性迁移性红斑、静脉血栓等［18］。（3）其他处理：低血糖可导致脑水肿，高流量静脉葡萄糖输注可影响水电解质平衡，需定期监测。

3. 慢性期药物治疗：CHI 的治疗方法总体分为药物和手术治疗二类，首选药物治疗，一线药物为二氮嗪，二线药物为奥曲肽。（1）二氮嗪：起始 $5~\mathrm{mg/(kg\cdotd)}$ ，分3次口服，据临床反应逐渐增加，最大量 $15~\mathrm{mg/(kg\cdotd)}$ ，需合用氢氯噻嗪减少水肿发

生。注意液体潴留、肺动脉高压等；婴儿可出现食欲抑制、多毛等；建议用药1 周、出院后1 个月复查血常规、肝肾功能电解质、尿酸，后每3 个月随访。（2）奥曲肽：起始 $5~\upmu\mathrm{g}/(\mathrm{kg}\cdot\mathrm{d})$ ，每6\~8 小时皮下注射，视情逐渐增加，一般最大 $20~\upmu\mathrm{g}/(\mathrm{kg}\cdot\mathrm{d})$ 。常见短暂腹部不适、腹泻、胆结石、胆囊炎和肝酶升高。可见生长减速、心动过缓和长QT综合征；最严重不良反应为坏死性小肠结肠炎，早产儿校正胎龄44 周前不宜使用，小于胎龄儿谨慎使用；建议用药1周、出院后每1\~3个月随访肝肾功能；每半年复查肝胆超声。（3）硝苯地平 $0.25{\sim}2.50\;\mathrm{mg/(kg\cdotd)}$ ，分2\~3 次；仅可作为奥曲肽或二氮嗪治疗基础上的辅助用药。4）研究型药物（治疗有效病例报道有限，潜在不良反应或使用经验有限未广泛使用，不推荐常规使用） $\textcircled{1}$ 长效奥曲肽［1］ $10{\sim}30~\mathrm{mg/}$ 次，每4 周给药1 次；奥曲肽微球制剂，肌内注射后血浆奥曲肽浓度第1 天短暂增加，前2 周保持很低浓度，第14\~42 天血药浓度增加，3 次注射后达稳态浓度。不良反应和随访参见奥曲肽。 $\textcircled{2}.$ 兰瑞肽［1］：起始每28 天注射 $30\;\mathrm{mg},3$ 次给药后根据临床反应调整为60、90 或 $120~\mathrm{mg}$ ，给药频率可延长至每6 周1 次，不良反应和随访参见奥曲肽。 $\textcircled{3}$ 西罗莫司：起始 $0.5\sim$ $1\;\mathrm{mg/m}^{2}$ ， 维持血药浓度 $5{\sim}15~\upmu\mathrm{g/L}$ ；多篇个例报道疗效良好且不良反应可耐受［19］，但建议奥曲肽和二

氮嗪联合治疗无效且不愿手术者试用；常见不良反应包括免疫抑制、黏膜炎、高脂血症、肝酶升高等，用前需伦理审查并知情同意。用药1 周后监测血药浓度、血尿常规、肝肾功能，视情调整剂量；病情及药物浓度稳定后每1\~3个月复查以上指标。

4. 手术治疗指征：1）单药和多药联合治疗无效；2）多药联合治疗仅部分有效，无法脱离持续静脉滴注葡萄糖；3）单药或多药联合治疗均发生严重不良反应，无法继续治疗；4）局灶型病灶或胰岛素瘤。大多数局灶型CHI胰腺切除 ${\times}50\%$ ，术后绝大部分被治愈。弥漫型术后 $31\%$ 为正常血糖， $20\%$ 为高血糖 $49\%$ 为低血糖仍需药物治疗， 若术后仍有低血糖，需进一步药物治疗和（或）频繁喂养，术后1周药物仍无法控制严重低血糖可再次手术［20］。

5. 营养辅助治疗：国际上尚无CHI 患儿经口喂养碳水化合物添加浓度的建议，考虑到渗透压等安全性，不同年龄段肠道喂养碳水化合物的具体浓度（包含配方本身和额外添加的碳水化合物总量）参考 $_{0\sim<7}$ 月龄 $10\%$ （10 g 糖 $/100~\mathrm{m}$ 奶，下同） $7\!\sim\!<$ 12 月龄 $10\%{\sim}15\%$ ， $1\!\sim\!<\!2$ 岁 $15\%$ $2{\sim}\!<\!10$ 岁 $20\%$ ，≥10岁 $25\%$ ，根据患儿肠道耐受性和添加食物类型调整。9月龄后可尝试两餐间及夜间给予生玉米淀粉 $\left[0.7{\sim}2.5~\mathrm{g/(kg\cdotd)}\,\right]$ ，以1∶2比例与凉白开水混合，每3\~6小时1次。对于GLUD1和HADH基因致病性变异患儿，建议饮食干预，富含蛋白质食物搭配富含碳水化合物谷薯类食物同时摄入，以保证蛋白质的摄入并避免单独进食蛋白质而诱发低血糖，但饮食中蛋白质及碳水化合物最佳比例需个体化探索［21］。

五、出院计划及随访

1. 出院前空腹耐受能力评估：1 月龄内耐受 $8{\sim}$ $12\;\mathrm{h}\,,1{\sim}12\$ 月龄耐受 $12\,\mathrm{h}_{\times}\,1$ 岁以上耐受 $18\mathrm{~h~}$ 禁食（不禁药和禁水）为出院后安全标准；空腹禁食耐受时间达不到上述标准的，告知家长个体化的喂养和用药间隔。

2. 血糖监测：建议患儿药物或者手术治疗有效后进行动态血糖监测，以评估治疗的有效性，发现血糖波动规律，改进用药和喂养方式。出院后仍需每天3\~4次监测末梢血糖（餐前及夜间），如血糖持续正常可适当减少监测次数或采用动态血糖监测减少痛苦。

3.术后血糖异常的处理：术后仍存在CHI 患儿可能需要持续治疗至3\~8 岁。术后若发生持续高血糖，治疗方法同1 型糖尿病，但需个体化。术后应重点关注血糖上升趋势，每年进行糖化血红蛋白检测，达到0.06 后每6 个月检测1 次；如果空腹血

糖 ${>}5.6\;\mathrm{mmol/L}$ 或随机血糖 $\mathrm{\Omega}_{>11.1\ \mathrm{mmol/L}}$ ，应停止使用升血糖药物并减少碳水化合物补充，行口服葡萄糖耐量试验明确血糖异常情况。

4.术后胰腺外分泌功能随访与监测：胰腺次全切术后，近2/3患儿可出现胰腺外分泌功能不全，可导致必需脂肪酸、脂溶性维生素、维生素 $\mathrm{B}_{12}$ 、微量元素等缺乏。宜术前、出院前和出院后每6\~12 个月检测粪弹性蛋白酶、评估上述指标的血浆水平、必要时补充［22］。

5. 生长及精神运动发育监测：每3\~6 个月监测生长速率。定期评估神经系统发育情况，推荐患儿在2\~5 岁时进行诊断性神经发育测试，早期识别神经系统发育异常，早期干预。

6. 预后： 暂时性CHI 缓解后血糖正常［1］。持续性CHI 患儿药物治疗至缓解的平均持续时间分别二氮嗪为57 个月、生长抑素类似物为49 个月［23］。 $97\%$ 的局灶型CHI 患儿术后被治愈［22］。弥漫型CHI 患儿术后随年龄增长高血糖发生率增加，到约13岁时高血糖发生率为 $100\%^{[22]}$ 。

六、总结与展望

二氮嗪、奥曲肽是CHI 首选治疗药物，药物治疗失败以及局灶性病变患儿建议手术治疗，推荐诊治及随访过程需内分泌、外科、新生儿、营养科、康复、神经发育及护理多学科团队参与，提倡全生命周期医疗管理。胰高血糖素样肽‑1拮抗剂、帕西瑞肽等新药和生酮饮食等新治疗方法也在研究中，相信未来会有更多治疗新方法。

（罗飞宏 傅君芬 巩纯秀 罗小平 章淼滢 苏畅 王金玲 钱甜 执笔）

参加本共识制定单位及人员（按单位及姓名拼音为序）：北京大学第一医院（熊晖、杨艳玲）；成都市妇女儿童中心医院（程昕然）；重庆医科大学附属儿童医院（朱岷）；复旦大学附属儿科医院（罗飞宏、钱甜、章淼滢）；福州市儿童医院（陈瑞敏）；广西医科大学第二附属医院（陈少科）；广州市妇女儿童医疗中心（刘丽）；贵阳市儿童医院（刘毓）；哈尔滨医科大学附属第一医院（崔岚巍）；海南省妇女儿童医学中心（黄晓燕）；河北医科大学第二医院（张会丰）；河南省儿童医院（卫海燕）；华中科技大学同济医学院附属同济医院（梁雁、罗小平、吴薇）；吉林大学第一医院（杜红伟）；江西省儿童医院（杨玉）；解放军总医院第五医学中心（何玺玉）；空军军医大学西京医院（成胜权）；南京医科大学第二附属医院（王安茹）；内蒙古自治区人民医院（刘炎洁）；青岛大学附属青岛妇女儿童医院（李堂）；青岛大学附属医院（陈志红）；山东省立医院（李桂梅、孙妍）；山西省儿童医院（宋文惠）；上海交通大学医学院附属儿童医院（李嫔）；上海交通大学医学院附属新华医院（张惠文）；深圳市妇幼保健院（董国庆）；首都儿科研究所附属儿童医院（陈晓波）；首都医科大学附属北京儿童医院（巩纯秀、苏畅）；四川大学华西第

二医院（吴瑾）；苏州大学附属儿童医院（陈临琪）；天津市儿童医院（孟英韬）；天津医科大学总医院（刘戈力、郑荣秀）；武汉市儿童医院（姚辉）；新疆医科大学第一附属医院（米热古丽·买买提）；云南省第一人民医院（李利）；浙江大学医学院附属第一医院（王春林）；浙江大学医学院附属儿童医院（傅君芬、王金玲、吴蔚）；郑州大学第三附属医院（王伟）；中国医科大学附属盛京医院（辛颖、赵云静）；中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院（马明圣、邱正庆）；中南大学湘雅二医院（张星星）；中山大学附属第一医院（李燕虹）；中山大学孙逸仙纪念医院（梁立阳）

利益冲突

所有作者声明无利益冲突

志谢 复旦大学附属儿科医院（倪锦文、程若倩、徐真然、李晓静、吴静、孙成君）

参 考 文 献

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