儿童非输血依赖型地中海贫血诊治和管理专家共识（2025）

专家共识血液科 · 2025 · 中华儿科杂志

一、共识制订过程

共识制订遵循“中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）” ［ 10 ］，建立共识制订工作组，包括儿童血液科、部分成人血液科、医学遗传与产前诊断专家等；工作组成员均填写统一设计的利益冲突声明表。针对NTDT诊治和管理相关临床问题，采用主题词和自由词相结合的方式，英文检索词为“non transfusion dependent thalassemia”“β thalassemia intermedia”“HbH”“thalassemia intermedia”“diagnose”“treatment”“management”等；中文检索词为“非输血依赖型地中海贫血”“血红蛋白H病”“中间型地中海贫血”“儿童”“诊断”“治疗”等。检索PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane Library、UpToDate、中国知网、维普和万方数据库，并检索世界卫生组织（World Health Organization，WHO）、指南国际网络（Guidelines International Network）等网站。检索时限为建库至2024年10月31日。工作组结合检索的文献、我国的实际情况与临床实践经验，形成共识初稿。历时半年，经过4次线下和2次线上研讨会反复讨论、修改、审议，最终达成本共识。本共识目标使用者为儿科医师、血液科医师及儿科护理人员，目标人群为临床诊断为NTDT、年龄70 g/L，肝脾轻至中度肿大，血红蛋白电泳显示血红蛋白F（hemoglobin F，HbF）10%~50%，血红蛋白A2（hemoglobin A2，HbA2）多>4%。 2. HbH病：临床表现差异极大，以发病年龄、基线血红蛋白水平、首次输血年龄、输血频率、肋下脾脏大小、生长发育情况和可溶性转铁蛋白受体共7个参数构建临床评分系统（表1 ）［ 12 ］，总分0~5分者为轻度，6~8分者为中度，9~14分者为重度，有助于评估病情轻重和判断疾病转归。也有研究显示儿童非缺失型HbH病，以发病年龄、肋下脾脏大小、基线血红蛋白水平3项指标评分，其中发病年龄≥2岁为0分、80 g/L为0分、70~80 g/L为3分、\n \n 表1 HbH病临床评分系统\n \n \n 评分(分)\n 发病年龄(岁)\n 首次输血年龄(岁)\n 输血频率(次/年)\n 肋下脾脏大小(cm)\n 基线Hb水平(g/L)\n 生长发育\n sTFR(mg/L)\n \n \n 0\n >10\n >10\n 0~3\n \n >90\n >P25\n 0~4.32\n \n \n 1\n 5~10\n 3~10\n 4~8\n 3~5\n 75~90\n P3~P25\n >4.32~4.92\n \n \n 2\n \n \n >8\n >5或已切脾\n \n >4.92\n >4.92\n \n\n\n 3.HbE/β地贫：国际地中海贫血联合会（Thalassaemia International Federation，TIF）推荐按病情严重程度进行评分，见表2 。总分7 分者为重度，轻度和中度患儿属于NTDT，重度属于TDT ［ 14 ］。表2 HbE/β地贫临床评分系统\n\n \n 评分(分)\n 稳态血红蛋白(g/L)\n 发病年龄(岁)\n 首次输血年龄(岁)\n 输血\n 肋下脾脏大小(cm)\n 生长发育延迟\n \n \n 0\n >70\n >10\n >10\n 很少\n \n 无\n \n \n 0.5\n -\n 2~10\n -\n -\n -\n -\n \n \n 1\n 60~70\n \n 4~10\n 偶尔\n 4~10\n 有\n \n \n 2\n \n -\n \n 规律\n >10或已切脾\n -\n \n\n\n （二）诊断 NTDT的诊断依据包括［ 6 ， 15 ］：（1）临床表现：多在幼儿期出现中度贫血，肝脾轻或中度肿大。（2）地贫家系调查：患儿多来自地贫高发地区。患儿父母外周血常规呈小细胞低色素性贫血，基因检测为地贫基因变异携带者，临床表现为静止型或轻型地贫。（3）血常规：呈小细胞低色素性贫血，血红蛋白70~100 g/L，平均红细胞体积（mean corpuscular volume，MCV）\n \n 分类\n 基因类型\n 血红蛋白分析\n \n \n β-TI\n $\beta^{+}/\beta^{+},\beta^{+}/\beta^{0},\beta^{0}/\beta^{0}$合并 $\alpha$ 地贫基因变异或HbF水平升高的遗 HbA减少, HbF、HbA2增多, HbF 10%~50%, HbA2多大于4%传因素, $\beta^{+}/\beta^{N}$ 或 $\beta^{0}/\beta^{N}$ 合并 $\alpha$ 珠蛋白基因三联体或四联体\n 江桑普令\n \n \n HbH病\n --/-α, --/α ${}^{M}\alpha$\n 见HbH区带,HbH占5%~40%, HbA2下降,HbF正常\n \n \n HbE/β地贫\n $\beta^{+}/\beta^{E},\beta^{0}/\beta^{E}$\n HbF、HbA2增多,可出现HbE带; HbE45%~60%, HbF 35%~50%\n \n\n\n 需要注意的是，TDT与NTDT的基因型存在部分重叠，受遗传修饰因素影响，同种基因型的临床表现严重度可以有很大差异，因此不能仅凭基因型推测临床表型［ 16 , 17 ］。β0/β0常为TDT，β+/β+常为 NTDT，但当β0/β0复合α地贫基因变异或合并升高HbF的因素（如HBG2、HBG1、BCL11A、KLF1和MYB基因相关变异）时，可以表现为 NTDT；而β+/β+合并α珠蛋白基因三联体或四联体，则可表现为TDT。HbE/β地贫既可表现为TDT，也可表现为 NTDT。基因型为--SEA/-α3.7、--SEA/-α4.2、--SEA/αWSα的HbH病多表现为 NTDT，而基因型为--SEA/αCSα 则大部分表现为TDT。此外，αCSα/αCSα、αQSα/αQSα 和 αCSα/αQSα 亦可表现为HbH病样的 NTDT。对于临床诊断为地贫，完成家系调查和血红蛋白分析后，基因型检测结果与临床表现不一致的患儿，必要时选择更全面的基因测序，包括全外显子组或全基因组测序等。此外，NTDT需与缺铁性贫血、铁粒细胞性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿、先天性红细胞生成异常性贫血相鉴别。NTDT的主要基因类型与血红蛋白分析结果见表3 。

四、NTDT的治疗

（一）输血治疗 NTDT患儿早期一般不需要输血，但在感染、手术等特定情况下仍然需要输血。由于部分HbE/β地贫患者能很好地耐受低血红蛋白水平，在不输血情况下也能维持较好的功能，2013年TIF指南推荐NTDT患者输血指征需基于活动能力、生长发育、骨骼改变和并发症等情况，不同于TDT以血红蛋白水平作为输血的指标（除非血红蛋白15 mg/g干重或SF>2 500 μg/L），地拉罗司可加量至30 mg/（kg·d），并在随后根据监测调整剂量。地拉罗司常见不良反应包括皮疹、胃肠道反应、肝功能异常、血肌酐升高，偶有听觉减退，减量或停药后可好转。（2）去铁胺、去铁酮也可以作为NTDT的临床祛铁治疗选择。有研究显示去铁胺20~40 mg/（kg·d）、去铁酮 50~75 mg/（kg·d）可明显降低NTDT患者SF、非转铁蛋白结合铁［ 26 ］。（三）药物活化基因治疗 β-TI、HbE/β地贫患儿可通过药物治疗提高γ珠蛋白基因表达，结合冗余的α链形成HbF，减少红细胞破坏，减轻贫血。羟基脲是最常用的药物，安全性较好，起始剂量为10 mg/（kg·d），逐步调整剂量至20 mg/（kg·d），更大剂量反而会出现骨髓抑制、贫血加重。羟基脲可使60%以上β-TI患者血红蛋白升高5~25 g/L，改善临床症状，但长期使用的疗效与安全性尚不确定［ 27 ］。沙利度胺用于β-TI、HbE/β地贫亦有一定疗效，成人50 mg/d的剂量可使血红蛋白平均提高25 g/L，患者基线HbF水平与沙利度胺治疗后血红蛋白增量呈正相关，可作为简单有效的疗效预测指标［ 28 ］，但其长期的安全性尚有待观察，且其生殖系统毒性限制了在儿童的应用。罗特西普是一种晚期红细胞成熟剂，可促进骨髓内幼红细胞向晚期红细胞分化成熟。2022年国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的成人β-TI 和HbE/β地贫临床试验显示，罗特西普可明显升高血红蛋白水平且耐受性良好［ 29 ］。推荐剂量为1.0 mg/kg，皮下注射，每3周1次；常见不良事件包括一过性骨痛、关节痛、眩晕、高血压和高尿酸血症，大多数为轻中度。目前罗特西普治疗儿童NTDT（包括HbH病）疗效和安全性的相关研究正在进行中。丙酮酸激酶变构激活剂Mitapivat、5氮杂胞、地西他滨、短链脂肪酸亦可改善NTDT 患者的贫血状况。此外JAK2 抑制剂、铁调素、跨膜蛋白酶丝氨酸6 抑制剂、APO 转铁蛋白在基础研究及动物模型上显示出促进红系造血、抑制肝脏铁过载的作用［ 5 ， 30 ］。（四）脾切除术 NTDT 患儿出现脾脏肿大甚至脾功能亢进，输血量增加，脾切除后短期可升高血红蛋白水平或减少输血量。但切脾后发生严重感染、梗死、PAH的风险明显增加，需要慎重评估其风险和获益。脾切除术适应证包括［ 6 ］：（1）贫血加重导致生长发育迟缓，且无条件输血和祛铁者；（2）脾功能亢进导致反复感染或出血者；（3）巨脾（脾脏长径>20 cm），有压迫症状或有脾破裂风险者。脾切除术需在5岁以后进行，推荐采用腹腔镜下全脾切除术。建议术前4~6周或至少提前2周完成免疫接种，包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌疫苗等。术后可以预防性使用抗生素。术后处于高凝状态或血小板增高者可予抗凝药物如阿司匹林或双嘧达莫预防血栓形成。HbH病不同于β-TI，其红细胞破坏场所主要在脾脏而非骨髓，因此HbH 病患儿切脾效果要优于β-TI。（五）造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT） NTDT是否需要HSCT尚存在争议。HSCT有1%~5%的移植相关病死率［ 31 ］，而输血与祛铁治疗能较好维持NTDT患儿的生活质量。是否行HSCT需要综合评估移植风险与患儿生存质量的需求。NTDT一旦进展到TDT，建议行HSCT ［ 32 ］。（六）基因治疗近年来基因治疗重型β地贫取得重大进展，主要有两种策略［ 33 ］：一是通过慢病毒载体介导补充β珠蛋白的基因替代；二是通过基因编辑技术重新激活胎儿期γ珠蛋白的表达。国外已有成功治疗的报道［ 34 ］，我国尚处临床研究阶段，并取得初步成效，大多数患者可以摆脱输血依赖，但观察时间尚短，是否彻底治愈还有待更长时间随访评估。利用慢病毒介导的α珠蛋白基因替代治疗HbH病也已进入临床研究，结果值得期待。（七）并发症的治疗 NTDT 的并发症常出现在6~10 岁之后，与骨髓无效造血、长期慢性贫血和逐渐加剧的铁过载有关。NTDT 常见并发症包括血栓形成、内分泌和骨骼疾病、PAH、髓外造血性假瘤、腿部溃疡、肝病等。如出现相关并发症，应及时调整治疗方案，必要时联合相应的专科如心血管、呼吸、消化、内分泌甚至外科，进行多学科会诊协同治疗［ 35 , 36 ］。科学的输血与祛铁治疗，可以延缓和减轻并发症的发生。 1. 血栓形成与高凝状态：为 NTDT 患者常见的病理生理状态，与长期的血小板活化、红细胞膜改变和血管内皮因子的异常表达有关，可始于儿童期，通常在成年期发生血栓性疾病。高凝状态与血栓有关并发症发生率为 9.6%~29.0%，危险因素包括脾切除术、年龄>35岁、SF≥1 000 μg/L、血红蛋白500×10 9/L的患儿使用阿司匹林或双嘧达莫等进行预防；血小板计数>700×10 9/L者加用羟基脲，合适的输血治疗是预防血栓疾病或脑血管疾病的有效方法［ 8 ， 37 ］。 2. 内分泌与骨骼并发症：NTDT内分泌疾病患病率低于TDT，可能与患者贫血与铁负荷程度较轻、铁沉积速度较慢有关。尽管如此，随着患儿年龄增长，10 岁后内分泌并发症也逐渐增多，例如生长速率减慢或生长迟缓［低于同年龄同性别1 s（约第25百分位）或生长速度10岁患儿，每年行超声心动图检查，三尖瓣喷射速度（tricuspid jet velocity，TRV）≥2.5 m/s提示可能存在 PAH；TRV≥3.2 m/s 提示 PAH，阳性预测值为93.3%。确诊PAH后，需联合心脏病专家，参照儿童PAH 治疗指南流程处理，有研究显示枸橼酸西地那非治疗PAH，心功能和运动耐量均明显改善［ 9 ， 39 ］。 4. 髓外造血性假瘤：为发生在 NTDT 患者中一种可严重影响生存质量的并发症，是造血组织髓外增生而形成的假性肿瘤，常发生在肝脏、脾脏、胸腺、淋巴结和脊椎管旁甚至颅内，其中椎旁髓外造血性假瘤占11%~15%，患者可出现脊髓压迫的症状和体征，MRI可以明确诊断，并可了解假瘤的范围与周围组织的解剖关系，从而帮助确定治疗方案。本共识建议：短期输红细胞，使血红蛋白≥100 g/L；羟基脲20~50 mg/（kg·d），分次口服；假瘤部位低剂量放疗，剂量900~3 500 cGy，但易复发；手术切除。有研究报道JAK2 抑制剂芦可替尼有一定疗效，尚需更多临床实践证实［ 8 , 9 ］。 5. 下肢溃疡：多见于未正规治疗的 NTDT 患者，通常发生在踝部内或外侧部位，皮肤变薄，进而溃疡，疼痛难愈。危险因素有高龄、重症贫血、铁过载、脾切除和血液高凝状态。本共识建议：积极输血；每天抬高下肢1~2 h 减轻伤口疼痛；局部涂抹抗生素、亚硝酸钠乳膏、表皮生长因子、血小板衍生的伤口愈合因子等；口服羟基脲；医用氧舱；严重者可考虑植皮［ 8 ， 36 ］。 6. 肝脏并发症：NTDT患者由于肠道铁吸收增加，铁经门静脉途径沉积于肝细胞，更易引起肝纤维化、肝硬化和肝癌。超声弹性成像技术是近年来发展起来的无创性肝纤维化诊断方法。规范祛铁治疗和密切监测是减少肝脏并发症最重要的措施。本共识建议：每年行肝脏B超检查，尤其LIC≥5 mg/g干重或SF≥800 μg/L者；有症状的胆石症予手术切除；定期监测肝功能、乙肝等肝炎病毒；一旦诊断病毒性肝炎，转肝病科介入治疗［ 36 ， 40 ］。

五、NTDT的长期随访与规范管理

儿童NTDT的预后与早期诊断和规范治疗密切相关。NTDT起病较晚，临床症状相对较轻，往往不能及时诊断和治疗，导致并发症出现比例较高。因此，儿童 NTDT 规范化管理十分重要，需提高临床儿科医生及家长对疾病的认知和治疗的依从性，定期的铁负荷监测和合并症筛查有助于提高患儿的生活质量并减少并发症的发生。本共识建议：定期进行相关医务人员专病培训；建立患儿疾病档案，进行长期随访和健康管理；每年1~2次评估患儿生长发育、疾病状态；规范预防接种，及时治疗各种感染；及时识别和干预并发症；家长如有继续生育意愿，建议至遗传门诊咨询。

六、总结与展望

NTDT临床表现异质性强，应结合临床表现、血红蛋白分析及地贫基因检测报告，早期诊断，进行规范化治疗、监测和管理。根据儿童的特殊需求实施个体化的输血、祛铁治疗策略，监测脏器功能和早期识别并发症，依据病情变化及时调整治疗方案，以保证患儿正常生长发育，降低并发症发生，提高生活质量。本共识为临床实践提供指导，但仍存在一些局限性，目前关于儿童 NTDT的临床证据相对较少，许多结果来源于成人研究。不同输血方案及祛铁药物对NTDT患儿长期预后的影响，亟需开展多中心、真实世界研究及随机对照试验研究。基于新的研究证据，工作组将不断更新该专家共识的内容，以确保其适用性和科学性。（冯晓勤徐宏贵张新华吴学东执笔）参与本共识审定的专家名单（按单位和姓名拼音排序）：重庆医科大学附属儿童医院（于洁）；福建医科大学附属协和医院（李健）；赣南医科大学第一附属医院（李海亮）；广东医科大学附属医院（叶中绿）；广西医科大学第一附属医院（何云燕、赖永榕、刘容容）；广州市妇女儿童医疗中心（江华）；贵州医科大学附属医院（金皎）；海南省妇女儿童医学中心（董秀娟）；湖南省儿童医院（郑敏翠）；解放军联勤保障部队第九二三医院（尹晓林、张新华、周亚丽）；昆明医科大学附属儿童医院（田新）；南方春富（儿童）血液病研究院（何岳林）；南方医科大学基础医学院（商璇）；南方医科大学南方医院（冯晓勤、吴学东）；南方医科大学珠江医院（杨丽华）；深圳市第二人民医院（白玉新）；深圳市儿童医院（刘四喜、文飞球）；首都医科大学附属北京儿童医院（王天有）；四川大学华西第二医院（杨雪）；中山大学附属第七医院（深圳）（陈纯、黄俊彬）；中山大学附属第一医院（黄礼彬）；中山大学孙逸仙纪念医院（方建培、徐宏贵）；遵义医科大学附属贵州省儿童医院（陈艳）参考文献（略）

引用 / 出处

中华儿科杂志. 儿童非输血依赖型地中海贫血诊治和管理专家共识（2025）[S/OL]. 2025.