长效胰岛素类似物的临床应用

【关键词】胰岛素

最近发表的《中国2型糖尿病防治指南2010版》中指出，2型糖尿病患者经过较大剂量多种口服降糖药物联合治疗后，糖化血红蛋白（HbA1c）仍 $>\!7\%$ 时，就可以考虑启动胰岛素治疗[1]24。基础胰岛素是胰岛素起始治疗的选择之一。应用基础胰岛素治疗由于注射次数少、患者依从性好、所需胰岛素剂量比较少、体重增加少、能够较好地控制空腹血糖（FPG）等优点，在社区等基层临床广泛应用。基础胰岛素包括中效胰岛素和长效胰岛素类似物。

下面通过一个口服降糖药联合基础胰岛素的门诊病例比较中效胰岛素和长效胰岛素类似物的优缺点。

患者为男性，75岁。身高 $1,70~\mathrm{m}$ ，体重 $62~\mathrm{kg}$ ,BMI21.5 $(\mathbf{\Delta}\mathbf{k}\mathbf{g}/\mathbf{m}^{2}$ ）。诊断2型糖尿病8年，目前应用降糖药物是阿卡波糖片 $50~\mathrm{m}\mathbf{g}V$ 次、3次/d，联合中效胰岛素诺和灵N晚睡前 $_{6}\textbf{U}$ 。有冠心病史，2年前行冠状动脉搭桥手术。就诊的主要问题是夜间出现低血糖，前一天夜间测快速血糖2.1mmol/L；如果停用晚睡前的诺和灵N，第2天清晨的FPG又比较高。门诊化验：HbA1c $8.2\% $ $\mathrm{{,FPG~8.~3~mmoVL}}$ 早餐后 $\textbf{\textit{2h}}$ 血糖 ，肝肾功能正常。在门诊调整降糖药物情况见表1。

从上面病例可以看出，这位75岁的老年2型糖尿病患者，白天血糖用阿卡波糖片控制尚可，晚睡前注射中效胰岛

素诺和灵N6U会出现夜间低血糖，诺和灵N减少到第2天的空腹血糖又控制不好。换用长效胰岛素类似物甘精胰岛素后，先用等剂量替换，夜间低血糖症状消失，但是FPG偏高 ），甘精胰岛素逐渐加量从4U至6U、再加至8U，FPG从7.4mmol/L下降至，夜间也没有出现低血糖，HbA1c从 $8.2\%$ 降至 $7.1\%$ ，血糖控制基本达标了。下面结合这个病例谈一下长效胰岛素类似物的临床应用。

1.什么是胰岛素类似物？胰岛素类似物是利用基因工程技术对人胰岛素的氨基酸序列及结构进行局部调整后，使胰岛素分子形成多聚体的特性改变，从而明显加速或延缓胰岛素的皮下吸收速度，成为更能够模拟生理性胰岛素分泌、更适合人体生理需要的胰岛素类似物制剂。目前已应用于临床的有速效胰岛素类似物、长效胰岛素类似物以及预混胰岛素类似物。

2.长效胰岛素类似物有哪些品种？目前我国临床上应用的长效胰岛素类似物有甘精胰岛素（商品名来得时、长秀霖）和地特胰岛素（商品名诺和平）。甘精胰岛素是人胰岛素A链第21位的脯氨酸被甘氨酸替代，B链第30位增加了两个精氨酸分子，这样改变了等电点（ 值5.4\~6.7），注射到皮下组织（pH值7.4）后可形成细小的胰岛素微沉淀

表1患者降糖药物应用和血糖监测情况

| 门诊复诊 宜期 （有-百） | 糖华血红 % ||就诊前1 d 血糖监测结果(mmol/L)|| 口服降糖药 （阿卡波糖） |晚睡前应用胰岛素|晚睡前应用胰岛素||||| |---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---| | 门诊复诊 宜期 （有-百） | 糖华血红 % |空腹| 早餐后 2h” | 午餐后 “2h” | 晚餐后 2h” |晚睡前|3:00| 剂量 （mg) |欧/d|药名| 剂量 > | |8-9|8.２|8.S|９.２|9.Ｓ|8.7|6.8|2.1|SO||诺和灵N|| |8-16||8，２|8，9|10.5|8.4|||SD||诺和灵N|| |8-23||.S|8.２|9.２|９.5|.Ｓ|5.5|50||甘精胰岛素|| |8-30||.４|8.3|8，|8，||6.7|SO||甘精胰岛素|| |9-20||6.7|7.6|8.8|8，9|7.0|Ｓ，Ｓ|SO||甘精胰岛素|| |11-21|7.1|6.3|8.1|8.4|8.3|7.4|6.1|SD|3|甘精胰岛素||

注：－无数据

物，可较慢持续地释放药物，明显延长吸收时间；地特胰岛素是通过去除人胰岛素B链第30位的苏氨酸并且在B链29位的赖氨酸上增加一个含14碳脂肪酸侧链而形成，皮下注射后形成双六聚体而延缓吸收，同时还与皮下组织的白蛋白可逆性结合，进一步减缓吸收入血速度。

3.长效胰岛素类似物与中效胰岛素相比有哪些优点？《中国2型糖尿病防治指南2010版》中指出，“胰岛素类似物与人胰岛素相比控制血糖的能力相似，但是在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生的危险性方面，胰岛素类似物优于人胰岛素”[1]23。长效胰岛素类似物与临床常用的中效胰岛素（如诺和灵N、优泌林N）相比有以下优点：

（1）作用时间长，注射次数少。理想的基础胰岛素应该能够接近生理性基础胰岛素分泌，即作用能够覆盖全大 $^{24\mathrm{~h~}}$ 中效胰岛素注射一次药物的最大浓度时间内，作用要覆盖全天 $^{24\textbf{h}}$ 基础胰岛素分泌，就要2次/d注射。长效胰岛素类似物作用时间明显长于中效胰岛素，研究证明，甘精胰岛素单次注射作用持续时间为 $22\sim24\,\textrm{h}$ ，地特胰岛素为 $21.\;5\ \sim23.\;0\ \mathrm{h},1$ 次/d注射就能够覆盖全天 $^{24\mathrm{~h~}}$ 补充基础胰岛素分泌，临床应用更加方便，患者依从性好。

（2）平稳无峰，低血糖少。对理想的基础胰岛素的另一个要求就是没有明显峰值，低血糖发生率低。中效胰岛素注达到高峰，如果是晚上睡前注射，这个高峰就出现在夜间，增加了夜间低血糖的危险。长效胰岛素类似物通过改变等电点或与血浆白蛋白结合，药物吸收明显延缓，其药物浓度曲线更为平缓，基本无峰值。在晚上睡前注射长效胰岛素类似物既能有效控制FPG，又能避免夜间低血糖。例如本病例，晚睡前注射诺和灵N6U，由于夜间发生低血糖（2.1mmol/L）导致FPG也比较高 ），换为甘精胰岛素6U至8U晚睡前注射，FPG从 降至，夜间没有再发生低血糖。

（3）变异性低，血糖波动小。对理想的基础胰岛素还要求变异性低，即胰岛素每日皮下注射后药物吸收曲线稳定，降糖效果重复性好。临床研究表明，中效胰岛素的变异性是 $68\%$ ，长效胰岛素类似物甘精胰岛素和地特胰岛素的变异性分别为 $48\% $ $27\%$ ，明显低于中效胰岛素。胰岛素的变异性越低，则每日注射相同剂量药物吸收相同，降糖效果相同，血糖波动小，不容易出现低血糖。

（4）体重增加少。胰岛素由于促进合成代谢，降低基础代谢率，会导致体重增加，而超重和肥胖会加重心血管病变和死亡的风险，所以体重增加是糖尿病患者应用胰岛素的主要障碍。在基础胰岛素中，长效胰岛素类似物地特胰岛素比中效胰岛素可明显减少体重增加，并且这种作用在肥胖的2型糖尿病患者中更加明确。

基于以上优点，长效胰岛素类似物目前是基础胰岛素的最佳选择，平稳提供基础胰岛素的疗效甚至可以和价格昂贵

的胰岛素泵（连续皮下胰岛素输注系统）相媲美，被称为“穷人的胰岛素泵”。

4.应用长效胰岛素类似物需要注意哪些事项？

（1）起始剂量：对于应用口服降糖药血糖不达标（HbA1c ${\geqslant}7,0\%$ ）的患者，可以在原口服降糖药治疗基础上联合长效胰岛素类似物晚睡前注射，起始剂量为 $0.2\ \mathrm{U}\cdot\mathbf{k}\mathbf{g}^{-1}\cdot\mathbf{d}^{-1}$ 如果老年患者或容易出现低血糖患者，也可以10U作为起始剂量；对于原来应用中效胰岛素改为长效胰岛素类似物患者，原来1次/d注射中效胰岛素者可以等剂量换为长效胰岛素类似物，原来2次/d注射中效胰岛素者应按总剂量减 $20\%\sim30\%$ 再换算成长效胰岛素类似物剂量1次/d注豹

（2）剂量的调整：应用长效胰岛素类似物后应定期（最好每日）监测FPG，根据患者的FPG平均值调整长效胰岛素类似物剂量。一般3～5d调整一次，每次调整长效胰岛素类似物1\~4U（FPG7\~8mmolV/L增加2U，FPG mmoVL，任何时间血糖 剂量不变或减少2\~4U），直至FPG达标。

（3）注射时间的选择：长效胰岛素类似物应该1次/d在固定的时间皮下注射。通常是晚上睡前21：30-22：00注射，这样能够很好地控制第2天 。也有研究证实，注射时间也可以选择早餐前或晚餐前，这样的降糖效果相同，但是夜间低血糖发生率显著降低。长效胰岛素类似物可以在任何时间注射的灵活性，使胰岛素的治疗更符合患者的个体需要

（4）注射的要求：最近发表的《中国糖尿病药物注射技术指南2011版》[2]19-20对长效胰岛素类似物的注射有以下建议：为防止严重的低血糖反应发生，严禁肌肉注射长效胰岛素类似物；对于注射长效胰岛素后进行运动的患者，必须给予低血糖的警告：长效胰岛素类似物可以在所有常规注射部位（腹部、上臂外侧、大腿外侧、臀部外上侧）进行注射。

总之，自前长效胰岛素类似物作为基础胰岛素厂泛用于糖尿病患者的降糖治疗，不论是在2型糖尿病的基础胰岛素联合口服降糖药的治疗模式，还是1型和2型糖尿病的基础-餐时胰岛素治疗模式。我们要不断学习掌握不同胰岛素制剂的特点，为糖尿病患者进行个体化的精细降糖治疗。

参考文献

1中华医学会糖尿病学分会：中国2型糖尿病防治指南2010版.北京：北京大学医学出版社，2011. [2】中华医学会糖尿病学分会：中国糖尿病药物注射技术指南2011版：北京：中华医学会，2011，

（收稿日期：2011-12-12）（本文编辑：姜民慧）

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