指南丨中国类风湿关节炎相关自身抗体临床应用指南（2025版）

一

指南制定方法与过程

1.1　指南发起机构与专家组成员

本指南由NCRC-DID（北京协和医院）实验诊断研究委员会发起撰写。指南启动时间为2024年7月，定稿时间为2025年4月。

1.2　指南工作组

本指南工作组涵盖检验医学、风湿病学及循证医学等多学科。工作组按照职能要求，分为共识专家组和证据评价组。共识专家组参加德尔菲（Delphi）共识调查，主要负责对推荐意见提出修改建议，以及审阅指南终稿；证据评价组主要负责系统检索、筛选和评价证据，撰写推荐意见，形成指南初稿。全体工作组成员均声明，不存在与本指南直接或间接相关的利益冲突。

1.3　指南制订方法和流程

本指南制订方法主要基于2014年《世界卫生组织指南制订手册》，以及2022年《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）》。指南全文依据指南研究与评价工具（appraisal of guidelines for research and evaluation Ⅱ，AGREE Ⅱ）和卫生保健实践指南的报告条目的具体要求进行制订。本指南已在国际实践指南注册与透明化平台（practice guideline registration for transparency，PREPARE）进行注册（注册号：PREPARE-2024CN1059）。

1.4　指南使用者与应用目标人群

本指南供RA诊疗和管理相关的医生、护士、检验技术人员及相关科研工作人员使用。本指南推荐意见的应用目标人群为RA患者及RA高风险人群。

1.5　临床问题的遴选和确定

临床问题的遴选来自从事RA诊疗和实验室检测的一线医务人员的调研，以及当前国内外的相关指南、系统评价和临床研究等文献。41位专家经过临床问题收集和讨论、评价和投票，最终遴选出本指南拟解决的10个临床问题。

1.6　证据检索

证据评价小组针对最终纳入的临床问题和结局指标，按照人群、干预、对照和结局（population，intervention，comparison and outcome，PICO）的原则对其进行解构，并根据解构的问题进行检索。①工作组对PubMed、Medline、Cochrane、Embase等外文数据库、中国知网（CNKI）和万方知识数据服务平台等中文数据库进行了检索，并对检索文献进行了系统性评估，将系统性评价、Meta分析、随机对照研究（RCT）、队列研究、病例对照研究、多中心回顾性研究、流行病学调查等纳入本指南的参考文献。②ACR、EULAR、APLAR和英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）等官方网站，以及Medline和CNKI数据库，主要检索RA领域相关指南与共识。③WHO国际临床研究注册平台和中国临床试验注册中心，主要检索RA相关临床试验与研究。所有类型文献的检索时间均为2024年12月以前，发表语言限定中英文。

1.7　证据评价与分级

证据评价小组运用系统评价偏倚风险评价工具（a measurement tool to assess systematic reviews，AMSTAR）对纳入的系统评价、Meta分析和网状Meta分析进行偏倚风险评价。使用Cochrane偏倚风险评价工具（risk of bias，ROB，针对随机对照试验研究）、诊断准确性研究的质量评价工具（quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS 2，针对诊断准确性试验研究）、纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS，针对观察性研究）等对相应类型的原始研究进行方法学质量评价。评价过程由2人独立完成，若存在分歧，则共同讨论或咨询第三方解决。使用推荐意见分级的评估、制订及评价方法对证据和推荐意见进行分级，见表1。

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指南的推荐意见基于最高等级的研究数据。当无高质量研究或者研究结论不确定时，本指南的推荐意见基于已发表的专家共识意见和本指南制订专家组的一致意见，同时也结合中国临床实践现状。

1.8　指南推荐意见的形成

专家组基于证据评价组提供的国内外证据汇总表，同时结合我国患者的偏好与价值观、干预措施的成本和利弊后，提出了符合我国临床诊疗实践的推荐意见，分别于2024年12月18日和2025年1月10日进行两轮德尔菲推荐意见调查，共收集45条反馈建议。最终，对所有推荐意见达成共识（共识度≥75%）。专家组对推荐意见进行进一步修改，于2025年4月18日召开定稿会后确定指南终稿。

1.9　指南的更新

计划在5年内对本指南的推荐意见进行更新，按照国际指南更新要求的方法进行。

二

指南推荐意见与依据

本指南所有推荐意见汇总见表2。

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临床问题1：RA相关自身抗体在疾病筛查与诊断中的作用。

推荐意见1：（1）自身抗体是RA筛查和诊断中重要的血清学标志物，其中ACPA和RF因具有较好的诊断性能，已被纳入2010年ACR/EULAR RA分类标准（2A）。（2）RA相关自身抗体阳性不能独立作为RA分类诊断依据，临床医师应参考诊疗指南，结合患者的临床特征、影像学表现及其他实验室指标进行综合诊断（2A）。

RA相关自身抗体根据靶抗原的特性主要分为：①RF：RF是以变性免疫球蛋白G（IgG）Fc段为靶抗原的自身抗体。RF包括IgM、IgG和IgA等亚类，临床实验室以检测IgM亚类为主。高浓度RF-IgM与患者的疾病进展和预后不良有关，RF-IgG与患者的滑膜炎、血管炎和关节症状相关，RF-IgA与患者关节炎症状的严重程度及骨侵蚀相关。②抗瓜氨酸化肽/蛋白抗体（anti-citrullinated peptide/protein antibodies，ACPA）：ACPA是一类以瓜氨酸类蛋白为靶抗原的自身抗体，包括抗环瓜氨酸肽（cyclic citrullinated peptide，CCP）抗体、抗核周因子抗体（anti-perinuclear factor antibody，APF）、抗角蛋白抗体（anti-keratin antibody，AKA）、抗Sa抗体、抗突变型瓜氨酸波形蛋白（modified citrullinated vimentin，MCV）抗体及抗瓜氨酸化α烯醇化酶多肽1（citrullinated alphaenolase peptide 1，CEP-1）抗体等。ACPA有IgG、IgM和IgA等亚类，临床实验室以检测IgG亚类为主。抗CCP抗体是临床应用最广泛的ACPA，IgG、IgA和IgM类抗CCP抗体均可以早于疾病发生，在患者体内检测到。其中抗CCP抗体-IgG具有最佳的诊断和预测价值，抗CCP抗体-IgA次之，抗CCP抗体-IgM最低。③其他：抗RA33抗体、抗氨基甲酰化蛋白（carbamylated proteins，Carp）抗体、抗肽基精氨酸脱亚胺酶4（protein arginine deiminase type 4，PAD4）抗体等为RA其他相关自身抗体。不同的RA相关自身抗体其诊断灵敏度和特异度存在差异（表3）。其中，ACPA和RF因其具有较好的诊断性能被纳入RA分类标准，是目前临床应用范围最广、临床意义较为明确的自身抗体。RA患者中约70%~80%合并ACPA和RF阳性，两者共同阳性是RA的血清学特征，较少见于其他疾病。联合检测双阳性可提高诊断的特异性。但是，低浓度RF-IgM亦可见于其他自身免疫病[如原发性干燥综合征（pSS）、系统性红斑狼疮（SLE）、银屑病关节炎（PsA）]、感染性疾病（如细菌性心内膜炎、梅毒、巨细胞病毒感染）、恶性肿瘤及约10%的健康人群中。ACPA特异性高于RF，但是ACPA阳性亦可见于其他自身免疫病（如SLE、自身免疫性肝炎）及感染性疾病（如结核）等。 https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_png/ESmmIWyvIia1xee9cth2vf0SFqoNYZg2m4GszIlnJbqLmNYWY7ZialnAwc2E9Z1w5JGnTOVnnbE2NJIMBJoKT02A/640?wx_fmt=png&from=appmsg

早期诊断、早期治疗有助于延缓RA患者关节损伤，改善患者预后。目前国际上主要有2种分类标准可参考用于诊断RA。1987年ACR RA分类标准将RF纳入作为血清学评分指标。2010年ACR/EULAR联合制订RA分类标准，将ACPA和RF共同作为血清学指标纳入评分系统。与1987年分类标准比较，2010年分类标准对早期RA的诊断灵敏度显著提升（72.3%与39.1%），但特异度下降（83.2%与92.4%）。《2024中国类风湿关节炎诊疗指南》建议临床医生可同时参考以上2种分类标准对RA进行诊断。另外，2012年中国早期RA分类标准也将ACPA和RF作为血清学指标纳入。各分类标准中RA相关自身抗体的权重见表4。由于ACPA和RF对RA的诊断性能存在显著差异，有研究指出需重新定义2010年RA分类标准ACPA和RF的权重因子，以进一步提高诊断的特异性，但目前尚未达成共识。

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值得注意的是，无论是1987年ACR分类标准还是2010年ACR/EULAR分类标准，都强调适用于至少一个关节表现为临床滑膜炎，且滑膜炎不能用其他疾病解释的患者。综上，尽管自身抗体是RA发生和进展的重要危险因素，其阳性结果不能单独作为诊断依据。临床实践中应遵循相关诊疗指南，结合患者关节炎的临床特征、影像学表现及其他实验室指标进行诊断。

临床问题2：RA相关自身抗体在疾病病情预测中的作用

推荐意见2：（1）RA相关自身抗体可早于RA患者临床症状前数年出现，是RA危险分层的核心风险因素（2B）。（2）RA相关自身抗体浓度越高，临床前RA转化为RA的风险越高（2B）。（3）联合检测ACPA和RF具有较好的疾病预测价值（2B）。

RA进程通常呈慢性、进行性发展，EULAR工作组建议将临床可明确诊断为RA前的所有发展阶段统称为临床前期RA（preclinical RA，Pre-RA）。其特点是在没有关节炎等临床表现的情况下出现免疫功能和反应异常。早期干预有助于延缓RA发病和疾病进展。RA相关自身抗体可早于患者临床症状前5年（中位时间）出现，且抗体阳性者发展为RA的风险显著升高。一项中位随访时间为28周的回顾性研究结果显示，ACPA和/或RF阳性伴有关节痛的人群，约20%的患者进展为RA，其中90%患者ACPA阳性；若患者ACPA和/或RF阳性伴有小关节对称性疼痛和晨僵，60%进展为RA。

2021年一项系统性评价将具有RA风险的人群分为无症状有风险人群、有肌肉骨骼症状无关节炎人群、早期关节炎人群三大类。其中，无症状有风险人群指RA患者的亲属中存在ACPA阳性的高危人群。结果表明对于不同风险人群，ACPA和/或RF浓度均是患者从临床前RA进展成RA的核心风险因素，可作为RA高危人群筛查和分层管理的重要指标。

临床实践及多项研究均已证实，RA相关自身抗体阳性浓度越高，临床前RA转化为RA的风险越大。一项中位随访时间为37周的回顾性研究表明，当抗体浓度升高至3倍正常值上限（upper limit of normal，ULN）浓度时，其阳性预测值可从29%升高至48%。此外，2010年一项队列研究显示，对于未分化关节炎（undifferentiated arthritis，UA）转化为RA，单独检测RF-IgM灵敏度为28%、特异度为95%；单独检测抗CCP抗体的灵敏度为30%、特异度为95%；联合检测抗CCP抗体和RF-IgM均阳性的灵敏度为37%，特异性为92%，联合检测对预测UA向RA转化的价值最高。综上，RA相关自身抗体水平及其阳性数目可预测疾病进展，联合检测ACPA和RF具有较好的疾病预测价值。

临床问题3：RA相关自身抗体在疾病预后评估中的作用

推荐意见3：（1）ACPA和RF是RA预后不良因素，自身抗体高浓度阳性的RA患者更易发生骨破坏，合并肺、心血管疾病等并发症的风险升高（2B）。（2）RA相关自身抗体持续高浓度阳性是导致RA患者致残率和死亡率上升的危险因素（2C）。

国内外多项指南都指出ACPA和RF是RA预后不良因素。RA患者预后研究和预测模型显示，ACPA或RF基线水平可以预测进行性关节侵蚀风险，是影像学改变的独立预测因素。相较于RF，ACPA具有更高的关节损伤和侵蚀性预测价值，ACPA阳性患者5年后的关节损害进展更迅速。ACPA合并RF阳性RA患者骨密度降低更明显，发生骨折和残疾的风险显著升高。

RA患者可出现关节外组织器官受累，其中肺间质病变是最常见的并发症之一。我国10.32%的RA患者并发肺间质病变，远高于全球3.34%。2023年发布的ACR《关于系统性自身免疫性风湿病相关间质性肺病的筛查和监测指南》指出高浓度的ACPA和RF均为RA患者合并肺间质病变的危险因素，自身抗体检测有助于早期识别和诊断患者合并肺间质病变。

我国一项风湿病注册登记研究显示，心血管疾病为RA患者最常见的合并症之一。研究表明RA患者合并心血管疾病的风险高于一般人群，且ACPA和RF阳性为RA患者罹患心血管疾病的风险因素。2023年意大利风湿病学会发布的《意大利关于RA患者心血管风险评估建议》，将ACPA阳性纳入心血管风险重点监测指标之一。

多项大型队列研究证实，RA相关自身抗体阳性与患者全因死亡率及特定死因风险密切相关。2016年欧洲多中心回顾性队列研究报道，ACPA和/或RF阳性与RA患者的死亡率升高显著相关。具体而言，ACPA与RA患者心血管疾病死亡率升高相关，而RF与肿瘤和呼吸系统疾病相关的死亡率升高相关。2024年一项多中心回顾性研究UA患者和RA患者在长达20年的随访期内的死亡率。研究发现即使经过达标治疗，BeSt研究（508例早期RA患者）和IMPROVED研究（610例早期UA/RA患者）均发现了RA患者高于预期死亡率的超额死亡现象。其中ACPA阳性和吸烟行为被认为是与UA/RA患者超额死亡率显著相关的危险因素。

综上，RA相关自身抗体与RA患者发生骨破坏，并发肺部、心血管等疾病的风险升高。RA相关自身抗体持续阳性状态显著增加了RA患者的致残率和死亡率，是影响患者长期预后的重要危险因素。

临床问题4：RA相关自身抗体在疾病治疗监测中的作用

推荐意见4：（1）RA相关自身抗体在疾病治疗监测中可作为预后不良因素和复发风险因素，为临床调整治疗方案和个体化用药提供参考（2B）。（2）RA相关自身抗体浓度与疾病活动度并无直接相关，不应把自身抗体降低作为治疗RA的目标（2C）。

达标治疗是近年来RA最重要的治疗策略，在治疗过程中需严密监控和及时调整治疗方案，以尽快达到并维持治疗目标。在2019年的一项系统性评价中，评估了22项RA管理指南，有16项指南推荐将ACPA和/或RF纳入预后评估指标，并作为临床医师调整治疗方案和个体化用药的重要依据。

2020年KURAMA队列研究结果表明，若治疗过程中出现抗CCP抗体持续性升高，结合临床表现和其他实验室检测结果，可用于RA患者缓解期复发风险的评估。2021年一项前瞻性、多中心、随机对照临床试验（RETRO队列）结果表明，高浓度ACPA和RF阳性对缓解期患者停药后复发有一定的预测价值。

值得注意，在RA规范治疗期间，ACPA和/或RF水平可伴随疾病活动度改善而呈现下降趋势，但RA相关自身抗体浓度与疾病活动度并无直接相关。国内外多个RA临床管理指南均未将RA相关自身抗体作为疾病活动度评估指标或疾病缓解指标，如2023年ACR和EULAR推出的Boolean 2.0缓解标准等。此外，2019年一项回顾性研究检测了停用DMARDs后持续缓解（≥12个月）患者的血清，发现仅有12%的患者抗CCP抗体转阴，19.7%的患者RF转阴，并且持续缓解组、复发组和疾病活动组的自身抗体阴转率差异无统计学意义。因此，不应把自身抗体浓度下降乃至血清学转阴作为治疗RA的目标。综上，RA相关自身抗体在疾病治疗中可作为预后不良指标和复发风险因素，为临床医师调整治疗方案和选择相应药物提供依据。

临床问题5：RA相关自身抗体在临床用药指导中的作用

推荐意见5：血清学阳性与阴性RA患者的治疗反应不同，基线ACPA和RF浓度可为临床选择DMARDs提供依据（2B）。

RA在疾病早期使用DMARDs控制炎症是其重要的治疗原则之一，包括传统合成DMARDs、生物DMARDs和靶向小分子DMARDs等。

临床中部分确诊RA患者ACPA和RF均为阴性，被定义为"血清学阴性"患者，流行病学调查数据显示其占RA患者的比例呈10%~30%不等。血清学阳性和阴性RA患者的发病机制存在差异，因此对于DMARDs治疗反应也呈现不同。目前关于自身抗体在疾病个体化用药中的作用尚未达成一致结论，ACPA阳性患者较阴性患者对甲氨蝶呤（MTX）治疗更为敏感。对于血清学阳性的RA患者，高剂量的MTX比低剂量更有效。Meta分析和RCT结果表明，血清学阳性患者比阴性患者对部分生物DMARDs（如利妥昔单抗或阿巴西普）的反应更佳。此外，多因素分析也发现，高浓度RF、高评分DAS28-ESR及合并肺部疾病是难治性RA（refractory或difficult-to-treat RA，D2T RA）的危险因素。针对这类患者需要充分评估造成D2T RA的原因，制订个体化的治疗方案。综上，基线ACPA和RF的浓度可以为RA临床药物选择以及精准治疗提供依据。

临床问题6：哪些人群推荐或需要进行RA相关自身抗体的检测？

2023年一项前瞻性观察队列研究中，建立了RA高危人群炎性关节炎风险分层评分系统，包括简单评分和综合评分。简单评分标准纳入了晨僵（≥30分钟，9分），抗CCP抗体（≥3 ULN~<10 ULN，8分；≥10 ULN，17分），RF（≥ULN，11分）和血沉（≥ULN，6分）4个指标。抗CCP抗体浓度越高，患者罹患炎性关节炎的风险越高。

此外，RA相关自身抗体定量检测方法更易进行标准化和规范化管理。综上，推荐对RA相关自身抗体进行定量检测。

临床问题10：RA相关自身抗体的规范化检测

推荐意见10：（1）RA相关自身抗体可采用多种免疫学方法检测，应注意不同检测方法临床应用的优缺点（2B）。（2）动态监测特定RA相关自身抗体时，建议采用同一方法进行检测（2B）。（3）RA相关自身抗体检测的标准化和规范化对其临床应用和解读具有重要意义（2B）。

RA相关自身抗体可采用各种免疫学方法进行检测（表3）。RF常用检测方法为化学发光法（chemiluminescent immunoassay，CLIA）、免疫比浊法（immunoturbidimetric assay，IA）或酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）。抗CCP抗体主要采用CLIA、ELISA等方法检测。AKA、APF采用间接免疫荧光法（indirect immunofluorescence assay，IIF）检测，分别以大鼠食管上皮细胞和人颊黏膜细胞为检测基质。抗MCV抗体主要采用CLIA、ELISA等检测。NCRC-DID自身抗体检测室间质评结果显示，在2019—2024年我国CLIA检测抗CCP抗体的比例从38%升至约67%。CLIA已经代替ELISA法，成为抗CCP抗体检测的主流方法学，自动化检测方法是未来抗体检测发展的必然趋势。

ACPA和RF的不同检测试剂的诊断性能（灵敏度、特异度、阳性似然比）差异有统计学意义，不同厂家的结果有可能对患者的RA分类标准评分和诊断产生影响。造成不一致的原因有各厂家试剂针对的抗原表位、抗原固定方法及检测技术不同，各厂家的截断值设置方式不同等。综上，临床实践中RA相关自身抗体缺乏一致性，进行特定RA相关自身抗体检测时，建议选择同一方法的检测试剂进行动态观察。

自身抗体标准化和规范化检测可显著提升检测结果的准确性。基于目前已发表的国内外自身抗体检测指南和共识，本指南对RA相关自身抗体实验室标准化和规范化检测的建议，见表5。

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三

总    结

本指南依据国际国内现有的循证医学意见，结合我国的实践经验，对RA相关自身抗体的临床应用以及规范化检测等重要临床问题给出了推荐意见。临床医务工作者参照本指南可进一步提升对RA相关自身抗体的正确应用、解读等方面的认识水平，为患者提供更精准的诊疗服务。此外，现有证据尚无法对RA相关自身抗体在临床诊疗中的所有重要临床问题作出明确回答。希冀更多、更高质量的临床研究开展，为RA相关自身抗体的临床应用提供更多数据支撑。

牵头单位：国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心　中国医师协会风湿免疫科医师分会　风湿免疫病学教育部重点实验室

指南执笔专家：胡朝军（中国医学科学院　北京协和医院风湿免疫科）、何敏（广东省中医院检验医学部）、李晞（广西医科大学第一附属医院检验科）、杨滨（四川大学华西医院实验医学科）、周仁芳（温州医科大学温岭医院检验科）、路瑞静（深圳市宝安区妇幼保健院检验科）

证据工作组：陈耀龙（兰州大学公共卫生学院基础医学院循证医学中心）

共识专家组名单（按姓氏拼音排序）：白伊娜（中国医学科学院　北京协和医院风湿免疫科）、车媛媛（吉林大学第一医院检验科）、陈娟娟（南昌大学第二附属医院）、董凌莉（华中科技大学同济医学院附属同济医院风湿免疫内科）、董晓微（宁夏回族自治区人民医院临床医学检验诊断中心）、杜静（北京大学深圳医院检验科）、段朝晖（中山大学孙逸仙纪念医院检验科）、方伟（广东省人民医院/广东省医学科学院检验科）、费筠（深圳市人民医院检验科）、冯学梅（青海省藏医院检验科）、郭心灵（天津医科大学总医院空港医院医学检验科）、何敏（广东省中医院检验医学部）、胡朝军（中国医学科学院　北京协和医院风湿免疫科）、胡尧（复旦大学附属华山医院检验科）、黄清水（南昌大学第一附属医院检验中心）、黄卓春（四川大学华西医院实验医学科）、孔晓丹（大连医科大学附属第二医院风湿免疫科）、黎村艳（广州医科大学附属惠州医院检验科）、李俊（浙江省台州医院检验科）、李梦涛（中国医学科学院　北京协和医院风湿免疫科）、李晞（广西医科大学第一附属医院检验科）、李欣（南方医科大学南方医院检验医学科）、李壹（四川大学华西医院实验医学科）、刘冬舟（深圳市人民医院风湿免疫科）、路瑞静（深圳市宝安区妇幼保健院检验科）、罗静（山西医科大学第二医院风湿免疫实验室）、孟菁菁（郑州大学第五附属医院检验科）、任冬梅（河南省焦作市人民医院检验科）、芮棵（江苏大学附属医院检验科）、田新平（中国医学科学院　北京协和医院风湿免疫科）、王芳（贵州医科大学第二附属医院检验科）、王健（广西医科大学第一附属医院检验科）、王立水（山东大学齐鲁医院检验科）、王迁（中国医学科学院　北京协和医院风湿免疫科）、王希（空军军医大学第二附属医院检验科）、王鑫（山东大学齐鲁医院检验科）、王泽筠（山东第一医科大学附属省立医院临床医学检验部）、吴士及（华中科技大学同济医学院附属同济医院检验科）、武丽君（新疆维吾尔自治区人民医院风湿免疫科）、夏欢（中南大学湘雅医学院学院附属海口医院医学检验科）、徐健（昆明医科大学第一附属医院风湿免疫科）、薛静（浙江大学医学院附属第二医院风湿免疫科）、薛娟（河南科技大学第一附属医院医学检验科）、杨滨（四川大学华西医院实验医学科）、杨国香（内蒙古自治区人民医院临床检验医学中心）、曾黎峰（江西省人民医院检验科）、曾小峰（中国医学科学院　北京协和医院风湿免疫科）、张蜀澜（中国医学科学院　北京协和医院风湿免疫科）、赵静（内蒙古医科大学附属医院风湿免疫科）、周海舟（哈尔滨医科大学附属第一医院检验科）、周仁芳（温州医科大学温岭医院检验科）、朱红艳（云南省第一人民医院医院检验科） 点击左下角“阅读原文”，获取更多文章信息

来源：中华风湿病学杂志

编辑：凌建春

初审：沈锡宾

终审：刘冰

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推荐意见6：（1）RA患者的一级亲属、ACPA和/或RF阳性无症状者、临床疑似关节痛临床疑似关节痛（clinically suspect arthralgia，CSA）患者等RA高风险人群，建议完善RA相关自身抗体检测并评估进展为RA的风险（2B）。（2）对于临床疑似RA患者，建议联合检测ACPA和RF等RA相关自身抗体，以辅助RA分类诊断和鉴别诊断（2B）。

RA的早期诊断和早期治疗可减少关节损伤和致残的发生率，改善预后。国内外RA管理指南都强调将RA管理的窗口期提前，即早期识别具有RA风险的人群和早期规范治疗RA患者。

对于RA患者的一级亲属、ACPA和/或RF阳性无症状者、CSA患者等RA高风险人群，应早期识别并评估进展为RA的风险。为此，2017年EUL-AR发布了识别即将进展为RA的CSA定义，包括以下7个临床症状和/或体征：①近期（持续时间<1年）出现关节症状；②掌指关节受累症状；③晨僵持续时间超过60 min；④晨起症状较重；⑤一级亲属患有RA；⑥握拳困难；⑦掌指关节压痛阳性。该标准适用于有关节痛但无临床关节炎的患者，并且无法用其他疾病/症状（如骨关节炎、纤维肌痛等）解释关节痛。RA高风险人群，若有上述病史或出现临床表现（≥4条）时，应尽快完善ACPA和RF等RA相关自身抗体检测，有利于正确识别RA高风险的个体，实现疾病的早期发现和干预。

对于疑似RA患者，应尽早确诊并规范治疗。2019年NICE《成人类风湿关节炎的诊断和管理》指南和2022年ACR/EULAR《类风湿关节炎管理指南》等建议，对于存在不明原因的持续性滑膜炎的患者，若出现下列症状之一：①手或足的小关节受累；②超过一个小关节受累；③从初始症状到就医时间间隔3个月或以上，应该进行ACPA和RF等RA相关自身抗体检测，以进行RA分类和鉴别诊断。

临床问题7：2010年ACR/EULAR RA分类标准外RA相关自身抗体的临床应用价值

推荐意见7：（1）2010年ACR/EULAR RA分类标准对于血清学阴性RA患者的灵敏度较低，临床亟需新型自身抗体以辅助诊断（2B）。（2）分类标准外RA相关自身抗体可存在于血清学阴性RA患者中，但其诊断价值仍需高等级临床研究证实（2C）。

2010年ACR/EULAR RA分类标准仅纳入ACPA和RF作为血清学诊断依据，该分类标准在诊断血清学阴性RA患者时灵敏度较低。荷兰Leiden-EAC队列（3 448例）和法国ESPOIR队列（813例）的回顾性数据分析显示，分别有49%和25%的血清学阴性RA患者的基线资料未达到2010年ACR/EULAR RA分类标准。因此，临床需要新型自身抗体以辅助诊断。

近年来有潜在临床应用价值的RA生物标志物不断被发现，包括抗Carp抗体、抗CEP-1抗体、抗PAD4抗体、抗穿透素-3（pentraxin-3，PTX3）抗体、抗双特异性磷酸酶11（dual specificity phosphatase11，DUSP11）抗体等自身抗体，以及葡萄糖-6-磷酸异构酶和14-3-3η等抗原。

抗Carp抗体属于抗修饰蛋白类抗体，不同文献报道RA患者中抗Carp抗体的阳性比例为35%~55%。该抗体可存在于约6%~20%的血清学阴性RA患者体内，因此对于血清学阴性RA患者，具有一定的辅助诊断价值。Meta分析结果表明，尽管抗Carp抗体灵敏度低于抗CCP抗体，但是抗Carp抗体、抗CCP抗体和RF联合检测时可提高RA诊断的特异性（98%~100%）。此外，抗Carp抗体也与疾病预后相关，抗Carp抗体阳性RA患者较阴性患者的关节畸形及侵蚀程度更严重。

抗PAD4抗体的靶抗原为肽基精氨酸脱亚胺酶4，该酶在催化精氨酸脱亚氨基产生瓜氨酸化多肽中发挥关键作用。Meta分析发现抗PAD4抗体对于RA诊断具有较高的特异度，但其诊断RA的灵敏度较低，合并后的灵敏度为38%，特异度为96%。抗PAD4抗体阳性的RA患者具有更加严重的影像学进展以及疾病表型。

新型生物标志物可存在于血清学阴性的临床高度疑似RA的患者中，但由于研究对象、检测方法学及临界值的差异，"标准外"RA相关自身抗体的临床意义尚未获得一致结论，仍有待于长期、前瞻性研究及临床实践中进一步明确。再者，大部分"标准外"自身抗体与ACPA和RF共存，单独检测的诊断性能均低于ACPA。综上，临床高度疑诊RA，但标准自身抗体检测阴性时，可考虑将标准外RA相关自身抗体作为补充实验，但不作为RA诊断或筛查的首选试验。

临床问题8：RA相关自身抗体的检测时机

推荐意见8：（1）RA患者在随诊时，ACPA、RF等RA相关自身抗体可作为预后不良指标，指导临床治疗和调整药物（1A）。（2）已达标的RA患者，建议每3~6个月检测1次RA相关自身抗体（2C）。（3）RA高风险人群，建议每年至少检测1次RA相关自身抗体（2C）。

定期监测和随访是RA诊疗的重要原则。在2019年的一项系统性评价中，评估了22项RA治疗指南，其中18项指南建议对患者进行定期评估，包括疾病活动度及预后不良因素评估等。

多项预后研究及预后预测模型显示，ACPA和RF也是关节损害进展的重要预测因素。对初始治疗或治疗未达标的RA患者，在随访期间可根据患者病情及具体需求检测RA相关自身抗体，为临床医师调整治疗方案和选择相应药物提供依据。

对于已达标的RA患者，《2024中国类风湿关节炎诊疗指南》建议3~6个月进行一次随访评估疾病活动性。基于RA相关自身抗体在疾病复发风险评估和用药指导中的作用，专家组建议自身抗体监测时间与临床随访时间同步，每3~6个月进行1次检测。

对于RA高风险人群，EULAR已启动基于风险分层调整监测频率的研究议程。《类风湿关节炎慢病管理专家指导建议》建议制定个体化RA高风险人群定期监测与随访计划，然而目前尚缺乏高质量的临床研究来确定监测频率。专家组建议RA高风险人群每年至少进行1次RA相关自身抗体检测，以评估预后风险因素以及预测疾病进展。

临床问题9：定量检测RA相关自身抗体的重要性

推荐意见9：推荐定量检测RA相关自身抗体，通常定量结果越高，与RA的临床相关性越大，诊断价值越高（2A）。

RA相关自身抗体定量检测在诊断、预后评估和风险分层等方面具有重要意义。高浓度ACPA阳性的阳性似然比（likelihood ratio，LR）要显著高于低浓度阳性（74∶33），抗体浓度越高，分类诊断意义越明确。2010年ACR/EULAR分类标准中根据抗体浓度进行评分，采用ULN来确定低浓度阳性和高浓度阳性，即检测结果低于ULN为阴性；检测结果>1倍ULN，但≤3倍ULN为低浓度阳性；检测结果>3倍ULN为高浓度阳性。

推荐意见与 GRADE 证据分级

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