中国系统性红斑狼疮诊疗指南（2025版）

指南风湿免疫· 系统性红斑狼疮 · 2025 · 中华医学会风湿病学分会 · 中华医学杂志

系统性红斑狼疮(SLE)是一种系统性自身免疫性疾病,其诊断和治疗均很复杂。近年来,随着SLE相关基础与临床研究的不断深入,新的诊疗理念与治疗药物不断涌现,国际诊疗指南也相继更新。在此背景下,我国原有指南已难以充分满足当前临床实践的需求。为推进规范化管理,由国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心、中国系统性红斑狼疮研究协作组(CSTAR)发起,联合中华医学会风湿病学分会等相关学术团体,组织专家系统梳理和评估国内外最新研究证据,结合我国临床实践,严格遵循推荐意见分级的评估、制订及评价(GRADE)证据分级体系,对《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》进行了系统性修订,就我国一线风湿免疫科医师关注的12个临床问题,给出了较为详细的循证推荐,旨在提高SLE诊疗的科学性,提高以患者为中心的医疗服务质量。

红斑狼疮系统性指南证据质量与推荐强度分级

·标准与规范·

# 中国系统性红斑狼疮诊疗指南(2025版)

国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心中国系统性红斑狼疮研究协作组

中华医学会风湿病学分会

通信作者:李梦涛,中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科,北京100730,Email:mengtao.li@cstar.org.cn;陈耀龙,中国医学科学院循证评价与指南研究创新单元兰州大学基础医学院循证医学中心,兰州730000,Email:chenyaolong@vip.163.com;曾小峰,中国医学科学院北京协和医学院国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心,北京100730,Email:zengxfpumc@163.com

【摘要】系统性红斑狼疮(SLE)是一种系统性自身免疫性疾病,其诊断和治疗均很复杂。近年来,随着SLE相关基础与临床研究的不断深入,新的诊疗理念与治疗药物不断涌现,国际诊疗指南也相继更新。在此背景下,我国原有指南已难以充分满足当前临床实践的需求。为推进规范化管理,由国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心、中国系统性红斑狼疮研究协作组(CSTAR)发起,联合中华医学会风湿病学分会等相关学术团体,组织专家系统梳理和评估国内外最新研究证据,结合我国临床实践,严格遵循推荐意见分级的评估、制订及评价(GRADE)证据分级体系,对《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》进行了系统性修订,就我国一线风湿免疫科医师关注的12个临床问题,给出了较为详细的循证推荐,旨在提高SLE诊疗的科学性,提高以患者为中心的医疗服务质量。

【关键词】红斑狼疮,系统性; 指南; 证据质量与推荐强度分级

基金项目:国家重点研发计划(2021YFC2501300);中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目(2021-I2M-1-005);首都临床诊疗技术研究及转化应用(Z201100005520027);中央高水平医院临床科研业务费(2022-PUMCH-D-009)

实践指南注册:国际实践指南注册与透明化平台(PREPARE-2024CN1085)

Chinese guidelines for the diagnosis and treatment of systemic lupus erythematosus (2025 edition)

National Clinical Research Center for Dermatologic and Immunologic Diseases; Chinese Systemic Lupus Erythematosus Treatment and Research Group; Chinese Rheumatology Association

Corresponding authors: Li Mengtao, Department of Rheumatology and Clinical Immunology, Peking Union Medical College Hospital (PUMCH), Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, National Clinical Research Center for Dermatologic and Immunologic Diseases, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100730, China, Email: mengtao. Lo@cstar.org.cn; Chen Yaolong, Research Unit of Evidence Based Evaluation and Guidelines, Chinese Academy of Medical Sciences (2021RU017), Lanzhou University; School of Basic Medical Sciences, Lanzhou University, Lanzhou 730000, China, Email: chenayaolong@vip. 163.com; Zeng Xiaofeng, Department of Rheumatology and Clinical Immunology, Peking Union Medical College Hospital (PUMCH), Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, National Clinical Research Center for Dermatologic and Immunologic Diseases, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100730, China, Email: zengxfumc@163.com

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中华医学杂志 2025年6月17日第105卷第23期 Natl Med J China, June 17, 2025, Vol. 105, No. 23

[Abstract] Systemic lupus erythematosus (SLE) is a complex systemic autoimmune disease, with challenges in both its diagnosis and treatment. In recent years, advances in basic and clinical research related to SLE have led to the emergence of new diagnostic and therapeutic approaches, as well as the continuous updating of international clinical guidelines. Against this backdrop, the existing guidelines are no longer fully aligned with current clinical practice in China. Initiated by the National Clinical Research Center for Dermatologic and Immunologic Diseases and the Chinese SLE Treatment and Research Group (CSTAR), and in collaboration with the Chinese Rheumatology Association and other relevant academic societies, an expert panel has comprehensively evaluated the latest research evidence and integrated domestic clinical experience. In accordance with the GRADE framework, the "2020 Chinese guidelines for the diagnosis and treatment of systemic lupus erythematosus" has undergone systematic revision. This updated guideline provides detailed evidence-based recommendations addressing 12 critical clinical concerns prioritized by frontline rheumatologists in China. The revision aims to optimize the scientific rigor of SLE clinical management and enhance patient-centered healthcare services.

【Key words】 Lupus erythematosus, systemic; Guideline; GRADE

Fund program: Chinese National Key Technology R&D Program (2021YFC2501300); Chinese Academy of Medical Sciences Innovation Fund for Medical Sciences (CIFMS) (2021-12M-1-005); Beijing Municipal Science & Technology Commission (Z201100005520027); National High Level Hospital Clinical Research Funding (2022-PUMCH-D-009)

Practice guideline registration: Practice Guideline Registration for Transparency (PREPARE-2024CN1085)

系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus, SLE)是一种系统性自身免疫性疾病,以全身多个系统和脏器受累、反复复发与缓解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点、如不及时进行治疗,会造成受累脏器的不可逆损害,最终造成患者死亡。SLE的病因复杂,与遗传、性激素、环境(如病毒与细菌感染)等多种因素有关[1-3]。SLE的患病率地域差异较大,目前报道SLE的全球发病率为(1.4~11.0)/10万,基于国家医保数据库与国家风湿病数据中心(CRDC)分析我国的发病率约14.09/10万[4-5],男女患病比为1:10~1:12[6-8]。随着SLE诊治水平的不断提高,SLE患者的生存率大幅度提高。研究显示,SLE患者的5年生存率从20世纪50年代的50%~60%升至90年代的超过90%,并在2008至2016年间逐渐趋于稳定(高收入国家5年生存率为95%,中低收入国家5年生存率为92%)[9-11]。SLE已由过去的急性、高致死性疾病转变为慢性、可控性疾病。

美国风湿病学会(ACR)、欧洲抗风湿病联盟(EULAR)、英国风湿病学会(BSR)、亚太风湿病学会(APLAR)等在国际范围内具有较高学术影响力的学术组织和机构制订了各自的SLE诊疗指南[12-14],中华医学会风湿病学分会亦曾于2010年、2020年发布2版SLE诊疗指南[15-16],这些指南的颁布对提高临床决策的科学性和规范性起到了重要的推动作用。然而,现有的这些指南对于指导我

国当前SLE的诊疗实践尚存在以下问题:(1)中国系统性红斑狼疮研究协作组(CSTAR)注册队列研究显示[6, 17-18],我国SLE患者的发病、临床表现和主要临床转归等与欧美国家不完全相同;(2)国际SLE诊疗指南推荐意见难以匹配中国的诊疗实践;(3)新的诊治研究结果与新型治疗药物不断出现,指南制订的方法和技术也在不断发展和更新,我国原有的2020版指南不能更好地指导当下的SLE诊疗实践。鉴于此,国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心(NCRC-DID)(北京协和医院)、CSTAR,联合中华医学会风湿病学分会、中国医师协会风湿免疫专科医师分会、中国康复医学会风湿免疫病康复专业委员会和中国研究型医院学会风湿免疫专业委员会,按照循证临床实践指南制订的方法和步骤,基于最新的研究证据,结合我国临床实践,兼顾我国国情,制订了《中国系统性红斑狼疮诊疗指南(2025版)》(以下简称本指南),就我国一线风湿免疫科医师关注的12个临床问题,给出了较为详细的循证推荐,旨在提高SLE诊疗的科学性,提高以患者为中心的医疗服务质量。

一、本指南制订方法

(一) 指南发起机构与专家组成员

本指南由 NCRC-DID(北京协和医院)、CSTAR 发起,联合中华医学会风湿病学分会、中国医师协会风湿免疫专科医师分会、中国康复医学会风湿免疫病康复专业委员会和中国研究型医院学会风湿

中华医学杂志 2025年6月17日第105卷第23期 Natl Med J China, June 17, 2025, Vol. 105, No. 23

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免疫专业委员会共同制订。指南制订启动时间为 2024年8月21日,定稿时间为2024年12月21日。

(二) 指南工作组

本指南成立了多学科工作组,主要涵盖风湿免疫科、肾脏内科、皮肤科、产科及循证医学等75位学科专家。由兰州大学基础医学院循证医学中心、兰州大学推荐意见分级的评估、制订及评价(GRADE)中心、中国医学科学院循证评价与指南研究创新单元提供方法学支持。所有工作组成员均填写了利益声明表,不存在与本指南直接的经济利益冲突。

(三)指南注册与计划书撰写

本指南已在国际实践指南注册平台(http://www.guidelines-registry.org)注册(注册号为PREPARE-2024CN1085)。本指南的设计与制订遵循世界卫生组织2014年发布的《世界卫生组织指南制定手册》[19],及2016年中华医学会发布的《制订/修订<临床诊疗指南>的基本方法及程序》[20],并参考了临床实践指南评价体系(AGREE II)指南评价工具[21]和卫生保健实践指南的报告条目(RIGHT)报告规范[22-23]。

(四)指南使用者与应用的目标人群

本指南供风湿免疫科医师、肾内科医师、皮肤科医师、产科医师、临床药师、影像诊断医师及与SLE诊疗和管理相关的专业人员使用。指南推荐意见的应用目标人群为确诊的SLE患者。

(五)临床问题的遴选和确定

通过系统查阅SLE领域已发表的指南和系统评价,以及对部分风湿科专家的访谈,工作组初步拟定了30个临床问题,以在线问卷的形式对临床问题的重要性进行调研和评分。经过两轮83人次的调研反馈,最终遴选确定了本指南拟解决的12个临床问题。

(六) 证据的检索

工作组针对最终纳入的临床问题与结局指标, 按照人群、干预、对照和结局(Population, Intervention, Comparison and Outcome, PICO)原则对其进行解构,并根据解构的问题检索:(1) MEDLINE、Cochrane Library、Web of Science、Embase、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方和知网数据库,检索时间均为建库至2024年10月,优先纳入系统评价、荟萃分析和网状荟萃分析,随后是随机对照试验(RCT)、队列研究、病例对照研究、病例系列、流行病学调查等原始研究;(2)检索英国国家

卫生与临床优化研究所(NICE)、美国国立临床诊疗指南数据库(NGC)、苏格兰校际指南网络(SIG)、ACR、EULAR 和 APLAR 等官方网站, 获取 SLE 领域相关研究及指南;(3) 补充检索 Epistemonikos、UpToDate、DynaMed、Google学术等网站。

(七)证据的评价与分级

证据小组运用系统评价偏倚风险评价工具(AMSTAR)量表[24]对纳入的系统评价、荟萃分析和网状荟萃分析进行偏倚风险评价。使用Cochrane 偏倚风险评价工具[25](ROB,针对RCT研究)、诊断准确性研究的质量评价工具[26](QUADAS-2,针对诊断准确性试验研究)、纽卡斯尔-渥太华量表[27](Newcastle-Ottawa Scale, NOS,针对观察性研究)等对相应类型的原始研究进行方法学质量评价;评价过程由2人独立完成,若存在分歧,则共同讨论或咨询第三方解决。使用GRADE方法对证据体和推荐意见进行分级[28-32],详见表1。

表1 本指南中证据质量与推荐强度分级

|项目|内容| |---|---| |证据质量分级|| |高(A)|非常有把握:观察值接近真实值| |中(B)|对观察值有中等把握:观察值有可能接近真实值,但也有可能差别很大| |低(C)|对观察值的把握有限:观察值可能与真实值有很大差别| |极低(D)|对观察值几乎没有把握:观察值与真实值可能有极大差别| |推荐强度分级|| |强(1)|明确显示干预措施利大于弊或弊大于利| |弱(2)|利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当|

(八)推荐意见的形成

专家组基于证据评价小组提供的国内外证据总结表,同时在考虑了中国患者的偏好与价值观、干预措施的成本和利弊后,初拟了符合我国临床诊疗实践的推荐意见,于2024年12月11日对参与指南制订专家进行德尔菲推荐意见调查,共收集到30条反馈建议,于2024年11月22日和2024年12月19日进行面对面共识和进一步修改,所有推荐意见均达成共识(专家共识度≥75%即认为达成共识)。

(九) 指南的更新

本指南工作组将持续关注最新研究证据的产生、推荐意见的适用情况等方面,计划在3~5年内对推荐意见进行更新,按照国际指南更新要求的方法进行[33]。

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中华医学杂志2025年6月17日第105卷第23期 Natl Med J China, June 17, 2025, Vol. 105, No. 23

二、具体临床问题与推荐意见

临床问题1:如何诊断SLE?

推荐意见1:推荐使用2012年国际狼疮研究临床协作组(SLICC)或2019年EULAR/ACR制定的SLE分类标准对疑似SLE者进行诊断(1B);对临床表现不典型或诊断有困难者,建议由风湿免疫科专科医师诊断,或转诊至风湿免疫专科(2C)。

证据总结:为进一步提高SLE分类标准的灵敏度和特异度,2019年EULAR和ACR共同推出了SLE分类标准,该标准包括1条入围标准,涉及10个方面的18条标准,每条标准均需排除感染、恶性肿瘤、药物等原因所致,既往符合某条标准者亦可计分,在每个方面取最高权重得分计入总分,总分≥10可分类为SLE[34]。针对新标准的验证队列研究显示,2019年EULAR/ACR、2012年SLICC、1997年ACR的SLE分类标准的灵敏度分别为96%、97%、83%,特异度分别为93%、84%、93%,2019年EULAR/ACR的SLE分类标准的灵敏度与特异度均最优[34];针对新标准的诊断准确性研究显示,在成人SLE患者中,2019年EULAR/ACR、2012年SLICC、1997年ACLR的SLE分类标准的灵敏度分别为93%、100%、83%,特异度分别为73%、75%、82%,显示成人SLE中2012年SLICC分类标准相对最优[35]。基于上述研究结果,本指南推荐使用这两个分类标准对我国SLE患者进行分类。在临床诊治工作中,建议参照这两个分类标准对SLE患者进行诊断。为避免持续抗核抗体(ANA)检测阴性个体漏诊,可同时使用2012年SLICC分类标准对SLE患者进行诊断。

SLE与原发性干燥综合征、类风湿关节炎和混合性结缔组织病的临床症状和实验室检查结果多有相似之处,仔细询问临床症状以及自身抗体检查有助于SLE诊断,降低误诊率。2019年EULAR/ACR分类标准有助于SLE与上述疾病鉴别,极大程度地降低了误诊的概率。我国单中心回顾性研究纳入352例SLE患者和385例疾病对照(包括干燥综合征、未分化结缔组织病、系统性硬化症、类风湿关节炎等9种疾病),结果显示

SLICC-2012分类标准和2019 EULAR/ACR分类标准均有更好的早期诊断能力,尤以后者为佳[36]。此外,国外横断面研究显示,由初级卫生保健医师确诊的71例SLE患者中,仅有23%的患者满足1997年ACR的SLE分类标准(符合4条及4条以上的标准),而由风湿免疫科专科医师确诊的249例SLE患者中,79%的患者满足1997年ACR的SLE分类标准(符合4条及4条以上的标准)[37]。由此可见,风湿免疫科专科医师参与SLE患者的诊断,有助于提高诊断的准确性。2024年Lancet发表的综述也再次强调,对于初级卫生保健医师来说准确诊断SLE是具有挑战性的,尽早转诊给风湿免疫科专科医师非常有助于明确SLE的诊断[38]。

临床问题2:SLE的治疗原则和目标是什么？

推荐意见2:SLE的治疗原则是早期干预和达标治疗(1C)。SLE治疗的短期目标是控制疾病活动,尽快达到临床缓解或至少达到低疾病活动度状态(1C);长期目标是维持病情持续缓解,预防和减少复发,减少药物不限反应,预防和减少器官损害,提高生活质量,最终降低病死率(1C)。

证据总结:我国SLE患者的平均诊断延迟时间为10.8个月[39],延误诊断与更高的疾病活动度和器官损害密切相关[40]。有荟萃分析研究表明,对于已确诊的患者,更高的疾病活动度和器官损害显著影响患者的生活质量[41],并增加其死亡风险[42]。因此,早诊早治有助于及时控制疾病活动和改善预后。

达标治疗(T2T)策略旨在通过及时调整治疗方案,达到明确、可行且具有临床意义的治疗目标。2021年,SLE临床缓解和低疾病活动度定义(DORIS)工作组提出SLE临床缓解(remission)的定义标准[43](表2);若难以达到缓解,亚太狼疮协作组(APLC)推荐的狼疮低疾病活动状态(LLDAS)可作为替代目标[44]。

一项系统综述纳入了41项研究中的17270例患者,结果显示在近5年发表的多数研究中,42.4%~88.0%的患者达到并维持缓解状态1年,21.1%~70.0%的患者达到并维持缓解状态至少5年[45],证明了达标治疗的可行性。另有系统综述

表2 系统性红斑狼疮(SLE)临床缓解和低疾病活动度定义(DORIS工作组)

|治疗目标|临床缓解[43]|低疾病活动度[44]| |---|---|---| |目标定义|(1)cSLEDAI为0分;(2)医师全局评估(PGA)≤0.5分;(3)治疗方案可包括抗疟药(羟氯喹等)、低剂量糖皮质激素(泼尼松≤5mg/d),和/或稳定剂量的免疫抑制剂/生物制剂|(1)SLEDAI-2000≤4分;(2)PGA≤1分;(3)治疗方案可包括抗疟药(羟氯喹等)、低剂量糖皮质激素(泼尼松≤7.5mg/d),和/或稳定剂量的免疫抑制剂/生物制剂|

注:cSLEDAI为临床SLE疾病活动指数;SLEDAI-2000为系统性红斑狼疮疾病活动指数

中华医学杂志 2025年6月17日第105卷第23期 Natl Med J China, June 17, 2025, Vol. 105, No. 23

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指出,处于缓解状态的患者器官损害指数(SDI)增加的风险比(OR)为0.49~0.75,而达到LLDAS的患者OR为0.19~0.88,相较未达到这些目标的患者风险显著降低,表明缓解状态或LLDAS均与器官损害、疾病复发减少及其他不良结局(如死亡、严重感染和住院)风险降低相关[46]。复发是SLE突出的临床特点,即使达到缓解或LLDAS后,仍需密切监测病情变化,以随时调整治疗,预防复发。最新的研究表明,维持疾病持续缓解或处于LLDAS超过3~6个月就有助于减少复发及脏器损害,且维持疾病缓解或LLDAS状态更长时间能够进一步改善预后[47-48]。

临床问题3:如何评估SLE疾病活动度和脏器损害?

推荐意见3:建议采用SLE疾病活动指数(SLEDAI-2000)评分标准,并结合临床医师的综合判断对SLE进行疾病活动度评估(2C);对疾病活动期的SLE患者,建议至少每1个月评估1次疾病活动度(2D),对疾病稳定期的SLE患者,建议每3~6个月评估1次疾病活动度。出现疾病复发时应按照疾病活动来处理(2D)。

证据总结:现有多个工具可用于SLE疾病活动度评估[49],每个工具均需要医师对病史、体检和实验室检查进行综合评估。医师的个人偏好和专业知识、评估成本(是否需要使用计算机,检查成本)和用时等均会影响对评估工具的选择[60]。目前国内临床实践中常采用SLEDAI-2000和英岛狼疮评定组指数(BILAG-2004)来进行疾病活动度评估,SLEDAI-2000 的结果为0~105分,BILAG-2004的结果分为A、B、C、D、E五个类别。相比BILAG-2004,使用SLEDAI-2000进行评估的用时更短,评估更简便,可优先选择[61-62]。

在SLEDAI-2000的基础上还有将疾病活动度进行分级的标准,目前主要有4种疾病活动度分级标准[12-13, 43-44],建议优先选择EULAR提出的分级标准,即轻度活动为SLEDAI-2000≤6分,中度活动为SLEDAI-20007~12分,重度活动为SLEDAI-2000>12分[12]。由于较高的SLEDAI-2000预示着患者器官损害风险(HR=1.18, 95%CI: 1.02~1.37)和死亡风险增加(HR=1.14, 95%CI: 1.02~1.22)[63],因此需要定期对SLE患者的疾病活动度和器官损害进行监测。由于仅基于SLEDAI-2000和BILAG-2004进行疾病活动度的评估均存在一定的局限性,因此还需结合临床医师的整体判断(PGA)、参照患者的临床表现,来提高评估的准确性。

系统性红斑狼疮疾病活动评分(SLE-DAS)由 Jesus等[54]于2019年开发,旨在通过连续评分方法解决SLEDAI-2000在捕捉疾病活动变化灵敏度上的不足,同时保持高特异度和临床易用性。SLE-DAS包含17项临床和实验室指标,例如溶血性贫血、心肺表现和胃肠道受累,这些在SLEDAI-2000中未被涵盖。其评分通过数学公式计算,与PGA和SLEDAI-2000的相关性高(r=0.875、0.943)。在验证中,SLE-DAS对疾病改善和恶化的灵敏度显著优于SLEDAI-2000,预测损伤累积的能力更强。SLE-DAS的计算相对复杂,依赖于公式计算,可依据评分将疾病活动度分为轻度活动(SLE-DAS≤2.08分)、中度活动(2.08<SLE-DAS≤7.64分)和重度活动(SLE-DAS>7.64分)[64]。SLE国际合作组损伤指数(SDI)是唯一国际公认的且已得到验证的SLE器官损害评估标准,该标准对12个器官系统独立进行评分,是临床中有效评价器官损害的工具,为更好地判断SLE患者的预后提供了依据[65]。

对SLE患者疾病活动度的监测频率,目前尚缺乏相关支持证据。英国SLE指南建议,对疾病处于活动期的SLE患者,至少每1~3个月评估1次疾病活动度,而西班牙SLE指南建议,至少在第1年内,每3~4个月评估1次疾病活动度;对处于疾病稳定期或低疾病活动的SLE患者,英国和西班牙SLE指南均建议可每6~12个月评估1次[13, 66]。基于以上国际指南推荐,本指南建议对疾病处于活动期的SLE患者至少1个月评估1次疾病活动度(共识度83.33%),对疾病处于稳定期的患者,每3~6个月评估1次疾病活动度(共识度94.44%)。除此之外,临床监测频率需根据疾病的演变和治疗强度进行调整,如病情出现反复,应按活动性疾病处理,至少每1个月进行一次疾病活动度评估,直至疾病稳定。

临床问题4:如何使用糖皮质激素(以下简称激素)进行治疗?

推荐意见4:激素是治疗SLE的基础用药(1A);应根据疾病活动度及受累器官的类型及其受累严重程度制定个体化的激素治疗方案,应采用能控制疾病所需的最低剂量(1B);对轻度活动的SLE患者,羟氯唑或非甾体抗炎药疗效不佳时,可考虑使用小剂量激素(≤10 mg/d泼尼松或等效剂量的其他激素);对中度活动的SLE患者,可使用激素[0.5~1 mg/(kg·d)泼尼松或等效剂量的其他激素]联合免疫抑制剂进行治疗(2C);对重度活动的SLE

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中华医学杂志 2025 年 6 月 17 日第 105 卷第 23 期 Natl Med J China, June 17, 2025, Vol. 105, No. 23

患者,可使用激素[≥1 mg/(kg·d)泼尼松或等效剂量的其他激素]联合免疫抑制剂进行治疗(2C);对合并狼疮危象的SLE患者,可使用激素冲击联合免疫抑制剂进行治疗(1B);临床医师应密切关注SLE患者的疾病活动度,并酌情调整激素用量。对病情长期稳定的患者,激素维持剂量应减至5 mg/d泼尼松,并在可能的情况下尝试减停(1B)。

证据总结:激素在SLE治疗中发挥着至关重要的作用,是SLE诱导缓解治疗最常用且国内外指南一致推荐的控制SLE病情的基础药物[12-13, 16, 67-68]。对SLE患者,应根据疾病活动度及受累器官的类型及其受累严重程度制定个体化的激素治疗方案,并应根据病情活动度、需治疗时间长短,以及激素的不良反应等情况来调整用药剂量与用法。

轻度活动的SLE患者,当羟氯壅或非甾体抗炎药不能控制病情时,可考虑使用小剂量激素(泼尼松≤10 mg/d或等效剂量的其他激素)来控制疾病[13, 16, 66, 68]。

中度活动的SLE患者,推荐使用中等剂量的激素[0.5~1 mg/(kg·d)泼尼松或等效剂量的其他激素]进行治疗。对中等剂量激素难以快速控制病情的中度SLE患者,建议联合使用免疫抑制剂,以减少激素的累积剂量,降低发生长期不良反应的风险[13, 16]。

重度活动的SLE患者,推荐使用大剂量激素[1mg/(kg·d)泼尼松或等效剂量的其他激素]联合免疫抑制剂进行治疗,待病情稳定后调整激素用量。同时,对病情严重的SLE患者,必要时可使用激素冲击治疗[12, 66, 68]。

对发生狼疮危象的SLE患者,推荐使用激素冲击联合免疫抑制剂进行治疗。激素冲击治疗为静脉滴注甲泼尼龙250~1000 mg/d,通常连续使用3d为1个疗程,病情需要可考虑再次冲击,疗程间隔5~30d。冲击治疗后改口服泼尼松0.5~1 mg/(kg·d)或等效剂量的其他激素,通常治疗时间为4~8周,但具体疗程应视病情而定。与大剂量激素治疗相比,冲击治疗可使疾病快速得到控制,后续口服激素减量能更快,而不良反应发生率并未显著增加。

使用激素时应根据疾病活动度、激素不良反应发生情况对剂量进行调整和确定减、停药的时机, 减量过程必须逐步而缓慢,避免突然停药;对病情稳定的患者,亦应尽早开始激素减量,减量过程必须逐步而缓慢,以避免疾病复发。对病情长期稳定的患者激素维持剂量应减至泼尼松5mg/d或相当

剂量的其他激素,并在可能的情况下停药。真实世界的前瞻性观察研究表明,泼尼松维持剂量<5 mg/d的SLE患者损伤累积更少,而泼尼松剂量从未减至<5 mg/d的SLE患者出现激素相关损害风险增加,且两组患者之间疾病复发风险差异不大[69]。一项全球多中心的前瞻观察性队列研究表明,符合改良血清学活动[抗dsDNA升高和(或)低补体血症]、临床静止(SACQ)定义的SLE患者,激素减量并未增加复发风险,且激素减量对损伤累积具有保护作用[70]。荟萃分析表明,停用激素后SLE复发风险轻度增加,但主要复发风险未增加,且SLICC/ACR损伤指数增加的风险略有减少[71]。

激素相关不良反应的发生率>30%,最常出现的近期不良反应是胃部不适、兴奋、心悸、失眠等,长期不良反应有骨质疏松、股骨头坏死、继发感染、青光眼、白内障等[72]。由于激素的不良反应随剂量的增加而增多,因此临床医师应尽可能采用控制病情所需的最低剂量,同时也应避免激素用药不足或误用引起的风险。

临床问题5:如何使用羟氯喹进行治疗?

推荐意见5:推荐持续使用羟氯喹作为基础治疗(1A);服用羟氯喹患者,建议对其眼部进行相关风险评估:高风险的患者建议每年进行1次眼科检查,低风险的患者建议服药第5年起每年进行1次眼科检查(2C)。

证据总结:羟氯喹是SLE患者的基础治疗药物,长期使用可降低疾病活动度、减少器官损伤和血栓发生风险,改善血脂水平,提高患者生存率[73-75]。推荐剂量为5mg/(kg·d)(真实体重),且不超过400mg/d,具体剂量可根据患者复发风险和视网膜毒性风险进行个体化调整。近期一项基于342例SLE患者的随访研究表明,使用羟氯喹剂量≤5mg/(kg·d)与>5mg/(kg·d)相比,显著增加疾病复发风险(OR=1.98,95%CI:1.03~3.79)[76]。另一项基于SLICC队列的分析发现,SLE患者在减量(HR=1.20,95%CI:1.04~1.38)或停用(HR=1.56,95%CI:1.31~1.86)羟氯喹后复发风险均显著升高[77]。羟氯唑相关视网膜病变的高风险因素包括:长期服用和(或)使用高剂量[>5mg/(kg·d)]羟氯喹、伴有肝肾功能不全、合并使用他莫昔芬、视网膜或黄斑疾病史、年龄超过45岁等[78-30]。在服用羟氯喹剂量≤5mg/(kg·d)的人群中,视网膜毒性的5年发生率不到1%,10年发生率不到2%,而20年发生率则接近20%。然而,对于使用20年后仍未出现毒

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性的患者,其未来发生毒性的风险仅为4%[81]。因此,对于无高风险因素的患者,建议进行基线眼底检查,并在治疗5年后开始年度眼科检查如视野检查和谱域光学相干断层扫描(SD-OCT)检查等,以监测药物相关的视网膜毒性[81-82]。而对于视网膜病变高风险患者,需在服药前及服药期间每年进行一次眼科检查,以便早期发现和干预视网膜病变。

羟氯喹的禁忌证包括对羟氯喹或其类似物过敏,以及既往因类似药引发的视网膜病变。近年研究提示,羟氯喹可能与QT间期延长及心脏传导阻滞相关[83-86],因此对于存在基础相关心脏疾病的患者,或在合并使用特定药物时(如I类和III类抗心律失常药、三环类抗抑郁药、抗精神病药,以及部分抗感染药物,如大环内酯类和氟喹诺酮类),需警惕心律失常的风险[85]。此外,少数病例报告提示长期使用羟氯喹可能与心肌病变相关[86-89],但其明确的因果关系及具体风险因素尚待进一步证实。

临床问题6:如何使用免疫抑制剂和生物制剂治疗SLE?

临床问题6.1:如何使用免疫抑制剂治疗SLE?

推荐意见6.1:激素联合羟氯喹治疗效果不佳的SLE患者,或无法将激素减至维持剂量(≤5mg/d泼尼松或等效剂量的其他激素)者,建议联合使用传统免疫抑制剂治疗(1B);伴有脏器受累者,建议初始治疗时即加用传统免疫抑制剂(2B)。

证据总结:传统免疫抑制剂的使用可降低激素的累积剂量,预防疾病复发[90]。在难治性(经常规疗法治疗不佳)或复发性SLE患者,使用免疫抑制剂可降低激素的使用量,控制疾病活动,提高临床缓解率[91-92]。重要脏器受重度的SLE患者应选择大剂量环磷酰胺(CTX)冲击治疗[12]。

SLE合并活动性皮肤病变对于局部治疗(激素或他克莫司软膏)及羟氯唑疗效不佳时,可加用口服激素联合免疫抑制剂治疗,甲氨蝶呤(MTX)和霉酚酸酯(MMF)疗效相当[93],沙利度胺和来那度胺可用于其他药物应答不佳的患者[94-95]。狼疮肾炎(LN)患者进行初始治疗时(诱导缓解期),相对单用激素而言,联合使用免疫抑制剂可显著提高临床缓解率,降低治疗失败率,因此,初始治疗时即可考虑加用免疫抑制剂或使用多靶点治疗[96-98]。伴有脏器受累的SLE患者,应依据患者的临床表现、生育要求、药物的安全性和成本等因素进行综合考虑,选择恰当的免疫抑制剂(表3)。

西罗莫司 (Sirolimus) 又称雷帕霉素

(Rapamycin), 2006年首次报道经其他传统免疫抑制剂治疗应答不佳的活动性SLE患者,经西罗莫司2 mg/d治疗可改善疾病活动度并实现激素减量[99]。2018年的一项前瞻性、单臂、开放标签的单中心临床试验显示,55%的患者的疾病活动度(SLEDAI、BILAG)明显下降,治疗1年后达到SLE治疗反应指数(SRI)者达66%[100]。我国的单中心前瞻性真实世界研究纳入了49例经标准免疫抑制治疗后疾病仍活动的SLE患者,应用口服西罗莫司治疗后,SLEDAI-2000评分显著下降,泼尼松减量,血清学指标体及抗dsDNA抗体有所改善;其中41.2%的LN患者达到肾脏缓解[101]。基于CSTAR真实世界队列研究显示在活动性SLE患者中,西罗莫司与他克莫司疗效相当[102]。一项荟萃分析显示,活动性SLE患者经西罗莫司治疗后,SLEDAI、BILAG和泼尼松用量下降[103]。另外,一些小样本非随机对照研究显示西罗莫司可用于LN的维持治疗、SLE相关难治性血小板减少和合并抗磷脂综合征(APS)等的治疗[104-108]。

临床问题6.2:如何使用生物制剂治疗SLE?

推荐意见6.2:经激素和传统免疫抑制剂治疗仍不能达标或疾病复发者,可考虑使用生物制剂治疗(1B)。

证据总结:近年来,已有越来越多的生物制剂用于治疗SLE,其中部分药物在我国已获批治疗SLE的适应证。目前,用于治疗SLE的生物制剂包括以B细胞为主要靶点的药物,如贝利尤单抗、泰它西普、利受昔单抗和奥妥珠单抗,以及I型干扰素受体拮抗剂阿尼鲁单抗和C5补体抑制剂依库珠单抗等(表4)。

贝利尤单抗(Belimumab)是一种靶向可溶性B淋巴细胞刺激因子(BLyS)的特异性人IgG1单克隆抗体,通过阻断可溶性BLyS与B细胞上的受体结合抑制B细胞增殖,是全球首个获批用于治疗SLE的生物制剂。贝利尤单抗治疗活动性SLE的3期临床试验BLISS-52和BLISS-76以及在以中国患者为主的东北亚人群的研究均表明,贝利尤单抗治疗可显著增加SLE反应指数4(SRI-4)应答率、减少SLE疾病活动度和严重复发,且总体安全性良好[137-139]。一项国际多中心3期研究(BLISS-LN)表明,活动性LN患者在标准治疗基础上联合贝利尤单抗治疗可显著增加肾脏缓解率,发生肾脏事件或死亡的风险更低[140]。BLISS-LN事后分析显示,标准治疗联合贝利尤单抗可降低LN患者肾脏病变

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表3 不同免疫抑制剂的适应证及优势与主要不良反应

|免疫抑制剂|主要适用人群|优势|主要不良反应| |---|---|---|---| |霉酚酸(MMF)|中重度系统性红斑狼疮(SLE)患者[91]|中重度狼疮肾炎患者,MMF为诱导期和维持期的有效治疗,能降低复发率,可用于轻中度神经性狼疮的诱导期及维持期治疗[109-110]。轻中度、无脏器受累的SLE患者,MMF可减少严重复发及狼疮肾炎的发生[111]|最常见的不良反应为胃肠道不适,一些患者会发生感染、骨髓抑制与肝脏损害[112];由于具有一定的致畸性,因此至少在停用6周后方可尝试妊娠[113]| |环磷酰胺(CTX)|中重度狼疮肾炎、神经性狼疮和SLE伴免疫相关血小板减少症(ITP)患者[90, 97, 114]|中重度狼疮肾炎患者诱导期和维持期治疗均有效,是对神经系统和血液系统受累SLE的有效免疫抑制剂[97, 114]|常见不良反应为胃肠道不适,如恶心、呕吐等,肝脏损害、骨髓抑制是主要的不良反应。具有明确的生殖毒性,增加发生肿瘤的危险[90, 115-116]。谷胱甘肽S-转移酶Pi1(GSTP1)基因多态性(rs1695, 313A>G)对不良反应有一定的预测价值[117]| |来氟米特(LEF)|增生性狼疮肾炎[118-119]|对一些增殖性狼疮肾炎治疗有效,耐受性较好[119]。可用于狼疮肾炎的维持期治疗[120]|LEF会引起肝脏损害、高血压、白细胞减少症、感染和一些并发症。由于有致畸作用,故建议停用24个月后或应用消胆安(口服8g,一日3次,持续11d),如果相隔2周的2次血药浓度检测均<0.02 mg/L则可确认已消除,方可尝试妊娠[121]| |甲氨蝶呤(MTX)|轻中度非肾脏受累的SLE患者[90]|在改善SLE患者皮肤、关节炎症和整体情况方面具有较好的疗效[90, 122-123]|最主要不良反应为胃肠道不适,如恶心、呕吐等,血液系统异常如贫血、白细胞减少与肝脏损害较常见[123-124]| |他克莫司(TAC)|增生性狼疮肾炎、难治性狼疮肾炎和SLE伴ITP 患者[109, 125-127]|狼疮肾炎的诱导期和维持期治疗均有效,能降低复发率[109, 128];可用于治疗难治性狼疮肾炎,尤其是以蛋白尿为表现出表现[125-126];与其他免疫抑制剂或糖皮质激素相比,引起严重感染的风险较低[129],孕期可应用[130-131]|常见不良反应为胃肠道不适,一些患者会出现肾脏、肝脏损害;肝脏功能受损者需降低TAC用量,用药期间应监测肾毒性、血糖、血尿酸和血压[128, 132]| |环孢素(CsA)|狼疮肾炎和SLE伴ITP[133-135]|CsA和其他免疫抑制剂联合可用于治疗对标准治疗无效的狼疮性肾炎,尤其是V型狼疮肾炎[136],可缓解血液系统损害[133, 135],孕期可应用[130-131]|主要不良反应为肾功能损害、肝脏损害、血压升高、胃肠道不适与感染[135]| |硫唑嘌呤(AZA)|中度SLE患者[113]|SLE的维持期治疗。孕期安全性较高,且严重感染发生率较低[113]|主要不良反应为骨髓抑制与肝脏损害[113],需检测硫嘌呤甲基转移酶活性| |西罗莫司|中度SLE患者[101]|标准治疗应答不佳SLE患者可联合应用,改善关节炎、皮疹、血小板减少[100-101],以及狼疮肾炎的维持治疗[104-105]|上呼吸道感染、胃肠反应,月经异常,口腔溃疡、血细胞减少,皮疹、血脂异常等[101, 103]|

复发和估算肾小球滤过率(eGFR)下降的风险[141]。真实世界研究也证实贝利尤单抗可改善包括肾脏、皮肤、关节等在内的多种SLE临床表现并减少激素用量[142-144]。2023 EULAR推荐对羟氯唑(单药或联合激素)无应答或不能将激素减至维持剂量的SLE患者或活动性增殖性LN患者,可联合贝利尤单抗治疗[12]。2024全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南推荐对于肾脏病变反复发作或存在进展为肾功能衰竭高风险的患者,建议使用激素联合MMF和贝利尤单抗进行治疗,或激素联合小剂量CTX和贝利尤单抗三联免疫方案进行治疗,并可继续使用三联免疫抑制方案作为维持治疗[145]。亦有研究显示,贝利尤单抗可有效治疗活动性皮肤病变[12]。

泰它西普(Telitaceipt)是靶向BLyS和增殖诱导配体(APRIL)的双靶点生物制剂,由我国自主研发生产,2021年3月获国家药品监督管理局批准用

于治疗SLE。泰它西普治疗活动性SLE患者的Ⅱb期临床研究表明,泰它西普联合标准治疗可显著增加SRI-4应答率、降低疾病活动度和减少激素用量[146];Ⅲ期临床试验表明,泰它西普联合标准治疗52周,SRI-4应答率可达82.6%[147]。真实世界研究表明,泰它西普治疗45周80%的SLE患者可达到SRI-4,LN患者24h尿蛋白定量显著下降,激素剂量减少,无需使用传统免疫抑制剂治疗的患者比例增加[148]。回顾性研究表明,泰它西普治疗SLE可降低疾病活动度、增加达到LLDAS患者比例、减少激素用量,并改善肾脏和血液检测指标[149-150]。

利妥昔单抗(Rituximab)是一种靶向B细胞表面CD20的单克隆抗体,通过耗竭B细胞发挥治疗作用。尽管利妥昔单抗治疗中重度SLE的EXPLORER试验和治疗LN的LUNAR试验均未达到主要终点[151-152],但多项观察性研究和荟萃分析

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均表明利妥昔单抗对部分重症难治性SLE有效[153-154],并且在ACR和EULAR的SLE诊疗指南中得到推荐。2023 EULAR指南推荐将利妥昔单抗用于治疗难治性LN[12];2024 KDIGO指南推荐将利妥昔单抗用于疾病持续活动或对初始标准治疗反应不佳的活动性LN患者[145]。我国2021年LN诊疗规范推荐利妥昔单抗可用于对激素联合MM或CTX疗效不佳的增生性LN患者[155]。另外,利妥昔单抗可快速改善难治性神经精神狼疮患者的中枢神经系统症状,改善认知障碍、神经症状和癫痫,并改善相关影像学表现[156]。一项系统回顾研究表明,利妥昔单抗治疗神经精神狼疮有效率高达73%~100%[110]。一项多中心回顾性队列研究表明,利妥昔单抗对血液系统受累SLE患者的初始治疗有效率为86%,对免疫性血小板减少、自身免疫性溶血性贫血和Evans综合征的有效率分别为91.0%、87.5%和60.0%[157]。一项荟萃分析表明,利妥昔单抗治疗SLE相关血小板减少的患者获得完全缓解的比例显著高于安慰剂组,且并未增加感染的风险[158],因此,2023 EULAR指南亦推荐将利妥昔单抗用于治疗严重自身免疫性血小板减少[12]。

奥妥珠单抗(Obinutuzumab)是全人源化的II型抗CD20单克隆抗体,与利妥昔单抗相比有更强的B细胞杀伤作用。奥妥珠单抗治疗活动性LN的2期NOBILITY试验表明,与安慰剂治疗相比,在第52周时奥妥珠单抗治疗LN的完全肾脏缓解率更高,且肾脏反应改善至少持续到第104周[159]。3期REGENCY 试验也表明,在第76周时奥妥珠单抗联合标准治疗比安慰剂组的完全肾脏缓解率更高,且人组时活动度更高(尿总蛋白肌酐比值≥3g/g,低补体,高滴度抗dsDNA抗体,IV型LN,合并V型LN)的患者,其完全肾脏缓解率更高[160]。奥妥珠单抗对利妥昔单抗继发性无反应的LN和无肾脏受累的SLE患者亦有效,且可降低疾病活动度[161]。

阿尼鲁单抗(Anifrolumab)是Ⅰ型干扰素受体拮抗剂,已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗中重度SLE。IIb期MUSE试验表明,阿尼鲁单抗治疗能提高达到SRI-4患者的比例,减少口服激素剂量,并在基于BILAG的综合狼疮评估(BICLA)反应、改善关节肿痛、皮疹等方面显著优于安慰剂。此外,阿尼鲁单抗治疗组SLE复发率显著降低[162]。MUSE研究的事后分析发现,与安慰剂相比,阿尼鲁单抗治疗的患者实现LLDAS的时间更短且维持时间更久[163]。在3期TULIP-1试验中,

虽然阿尼鲁单抗治疗的患者未达到SRI-4主要终点,但在减少激素剂量、降低CLASI评分、改善关节肿痛和达到BICLA反应等方面均显著优于安慰剂[164]。TULIP-2试验表明,更多SLE患者使用阿尼鲁单抗治疗后达到了BICLA反应,且激素剂量减少至泼尼松≤7.5 mg/d和CLASI评分降低≥50%者均显著优于安慰剂组[165]。TULIP-LN试验表明,阿尼鲁单抗强化治疗可改善活动性III/IV型LN患者的完全肾脏反应等[166]。2023 EULAR推荐对羟氯喹(单药或联合激素)无应答的SLE患者或不能将激素减至维持剂量的SLE患者可考虑联合阿尼鲁单抗治疗~

依库珠单抗(Eculizimab)是一种选择性抑制补偿C5的重组人源化单克隆抗体,可用于治疗成人和儿童阵发性睡眠性血红蛋白尿和非典型溶血尿毒综合征。有个案报道表明,依库珠单抗可用于治疗难治LN、SLE继发血栓性微血管病变或SLE继发APS[167-172]。在一项系统回顾中,93%继发于LN的血栓性微血管病患者对依库珠单抗的治疗反应良好[173]。

临床问题7:SLE患者出现器官和系统受累时,应如何处理?

临床问题7.1:如何治疗LN?

推荐意见7.1: I型及II型LN伴非肾病性蛋白尿者,建议根据肾外表现进行治疗(2C)。II型LN伴肾病性蛋白尿者,建议使用激素和(或)传统免疫抑制剂进行治疗(2B)。活动性III型/IV型,伴或不伴V型LN者的诱导治疗推荐:(1)激素联合MMF或静脉注射CTX(IV-CTX)(1B),可联合贝利尤单抗进行治疗(1B)(2)激素联合钙调磷酸酶抑制剂(CNI)(1C);(3)激素联合MMF与CNI(1C);维持期治疗建议使用MMF或硫唑嘌呤(AZA)进行治疗(1B)。若存在MMF或AZA使用禁忌或不耐受时,可考虑使用CNI或氟米特(1C)。单纯V型LN的诱导治疗应根据尿蛋白水平进行分层治疗(1B)。对初始治疗效果不佳或反复复发的LN患者,可考虑联合使用利妥昔单抗(1B)。

证据总结:LN的治疗原则和目标与SLE的总体治疗原则和目标基本一致,但肾脏病理类型及肾脏病变活动性是制定LN治疗方案的基础。LN的病理分型主要依据2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会工作组(ISN/RPS)的建议[174],及2018年ISN/RPS对LN病理分型和美国国立卫生研究院推荐的LN活动性/慢性指数评分修订版[175]。

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表4 不同生物制剂的适应证及优势与主要不良反应

|生物制剂|主要靶点|FDA或CFDA批准|使用推荐| |---|---|---|---| |贝利尤单抗(Belimumab)|可溶性B淋巴细胞刺激因子 (BLyS)|是(FDA批准, CFDA 批准)|首个获批治疗SLE的生物制剂,显著增加SRI-4应答率,减少疾病活动度与复发,有助于激素及免疫抑制剂减量。推荐用于SLE或LN活动性患者的联合治疗| |泰它西普(Telitacientcept)|BLyS 和增殖诱导配体 (APRIL)|是(CFDA批准)|显著提高SRI-4应答率,改善SLE疾病活动度与LN蛋白尿水平,有助于激素及免疫抑制剂减量| |利妥昔单抗(Rituximab)|B细胞表面CD20|否|对部分重症难治性SLE及LN患者有效,可改善神经精神狼疮及血液系统受累症状。推荐用于初始治疗效果不佳的患者| |奥妥珠单抗(Obinutuzumab)|B细胞表面CD20|否|全人源化CD2靶向抗体,对LN、利妥昔单抗无效的LN和无肾脏受累的SLE患者有效,提高肾脏缓解率与持续性肾脏反应| |阿尼鲁单抗(Anifrolumab)|I型干扰素受体|是(FDA批准)|可用于治疗中重度SLE,改善SRI-4/BICLA应答率,提高活动性III/IV型LN的完全肾脏反应、减少激素用量及复发率,推荐用于激素减量困难患者| |依库珠单抗(Eculizimab)|补体C5|否|部分难治性LN、SLE继发血栓性微血管病变或SLE继发抗磷脂综合征案例中报道有效|

注:FDA为美国食品药品监督管理局;CFDA为中国国家药品监督管理局;SLE为系统性红斑狼疮;SRI为SLE治疗反应指数;LN为狼疮肾炎;BICLA为英岛狼疮评定组复合性狼疮评估

目前LN的初始治疗方案中均有激素。对增生性LN(伴或不伴V型)患者,推荐先行甲泼尼龙250~500 mg/d静脉滴注1~3d,后续口服泼尼松0.5 mg/(kg·d)或以下[12, 145]。如存在严重活动性病变伴急性肾功能损伤,甲泼尼龙冲击剂量可加至500~1000 mg/d,或延长甲泼尼龙疗程。对II型和V型LN,通常使用口服激素治疗,根据蛋白尿、肾功能及肾外损伤严重程度选择合适的激素剂量。对于I型及II型LN伴非肾病性蛋白尿者,因其肾脏损害轻微,因此,建议根据SLE的肾外表现进行治疗即可。

Ⅱ型LN伴肾病性蛋白尿时,需考虑狼疮足细胞病。肾小球病变轻微或系膜增生的狼疮肾足细胞病,激素单药与激素联合免疫抑制剂治疗的缓解率相似;肾小球病变为局灶节段肾小球硬化者,激素单药治疗的完全缓解率仅为16.7%,激素联合传统免疫抑制剂治疗可将缓解率提高至33.3%。由于激素单药治疗的复发率远高于激素联合传统免疫抑制剂治疗(89.5%比35.7%,P<0.001)[176],因此建议激素联合传统免疫抑制剂进行治疗。

Ⅲ型/IV型LN,无论伴或不伴V型LN,均是一种进展性疾病,需及时有效的治疗抑制肾组织的免疫炎性病变。一项荟萃分析显示,增殖性LN在诱导治疗时,MMF与IV-CTX的完全缓解率相似(OR=1.44,95%CI:1.00~2.06),CNI与IV-CTX的完全缓解率亦类似(OR=1.74,95%CI:1.09~2.79);维持治疗时,MMF的复发风险小于AZA(OR=0.53,

95%CI: 0.31~0.90),而CNI(OR=0.64,95%CI: 0.22~1.88)与IV-CTX(OR=1.68,95%CI: 0.51~5.51)治疗的复发风险与AZA相比差异无统计学意义[97]。国内一项多中心前瞻性开放标签研究,纳入270例激素联合IV-CTX诱导治疗缓解的LN患者,随机接受激素联合来氟米特(LEF)20 mg/d或AZA(目标剂量100 mg/d)治疗,36个月时LEF与AZA维持治疗的复发率差异无统计学意义(分别为15.7%和17.8%),两组不良事件发生率亦无差异[120]。

由激素、MMF和CNI组成的三联免疫抑制方案尤其适用于广泛细胞损伤导致大量蛋白尿的LN患者。采用包括固定剂量他克莫司、减量MMF和激素的“多靶点”方案治疗,LN患者的蛋白尿显著减少,肾功能保持稳定。一项多中心RCT纳入了368例LN(血肌酐≤265.2 µmol/L)患者,结果显示多靶点诱导治疗24周LN的累积完全缓解率显著高于IV-CTX(46%比26%, P<0.001),多靶点诱导治疗IV+V型LN的完全缓解率(45%比27%)也显著高于IV-CTX方案,但不良反应发生率无明显差异[177]。另一项研究中对多靶点诱导缓解后继续多靶点维持与IV-CTX诱导缓解后AZA维持的疗效进行了比较,在治疗24个月后,多靶点与AZA维持治疗的肾脏复发率无显著差异(5.47%比7.62%, P=0.74),但AZA维持治疗的不良事件发生率显著高于多靶点治疗者(44.4%比16.4%, P<0.01)[178]。一项纳入8项临床试验共801例LN的荟萃分析显示,多靶点诱导治疗肾脏完全缓解优于

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IV-CTX (RR=1.94, 95%CI: 1.61~2.33, P<0.001);与IV-CTX相比,多靶点治疗方案在IV型(RR=1.52,95%CI: 1.10~2.08,P=0.01)、V型(RR=4.24,95%CI: 1.30~13.88,P=0.02)和V+IV型(RR=2.29,95%CI: 1.45~3.62,P=0.0004)LN诱导治疗的肾脏完全缓解上更具优势。与IV-CTX相比,多靶点治疗的胃肠道症状、肝功能异常、白细胞减少症和月经不规律的发生率显著降低,但新发高血压的发生率更高。值得注意的是,对重度慢性肾脏损伤的患者,建议慎用CNI[179]。

BLISS-LN 研究纳入448例在标准治疗(MMF或CTX序贯AZA)基础上随机联合贝利尤单抗或安慰剂治疗的LN患者,在第104周时贝利尤单抗治疗组的主要肾脏反应(43%比32%,OR=1.6,95%CI:1.0~2.3,P=0.03)和完全肾脏反应(30%比20%,OR=1.7,95%CI:1.1~2.7,P=0.02)均显著高于安慰剂组[140]。BLISS-LN东亚人群亚组研究纳入的142例患者,在治疗104周时,贝利尤单抗组的主要肾脏反应(53%比37%)和完全肾脏反应(35%比25%)均高于安慰剂组,第52周时,贝利尤单抗组的主要肾脏反应(62%比37%,OR=2.74,95%CI:1.33~5.64)亦显著高于安慰剂组[180]。BLISS-LN事后分析发现贝利尤单抗治疗对新诊断或复发的LN均能提高疗效[181],显著降低所有LN的肾脏相关事件或死亡及LN复发的风险,在尿蛋白/肌酐比值低于3g/g的增殖性LN患者中的疗效最佳[141]。Ⅲ/IV+V型LN患者诱导治疗阶段对贝利尤单抗有效的患者维持期可继续联用贝利尤单抗治疗[145]。

V型LN也称膜性LN。V型LN初始治疗取决于蛋白尿的严重程度,对于蛋白尿<1g/24h者,通常预后良好,不需要针对肾脏受累进行特定的免疫抑制治疗,建议根据肾外表现进行治疗,可使用一般性措施保护肾脏,包括使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(RAASi)、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂[182];持续大量蛋白尿是V型LN发生终末期肾病(ESKD)、心血管疾病和血栓事件的高危因素,需要使用传统免疫抑制治疗控制蛋白尿。因此,对于24h尿蛋白1.0~3.5g者,建议使用激素联合传统免疫抑制剂治疗;24h尿蛋白>3.5g者,建议优选激素联合MMF+CNI方案。维持期建议使用MMF、CNI、CNI+MMF、AZA或雷公藤多苷制剂。国内多中心多靶点亚组分析发现,多靶点对提高V型(33%比8%,P=0.01)LN的完全缓解率较IV-CTX更为显著,而不良反应发生率与对照组无差异[177]。

利妥昔单抗能够有效清除B细胞,控制疾病活动,可作为难治性LN的重要治疗手段。一项荟萃分析纳入了31项研究,共1112例SLE/LN患者,研究显示,联合利妥昔单抗治疗后LN的总体、完全和部分缓解率分别为72%、46%和32%,疾病活动度评分降低,并能减少激素剂量[154]。奥妥珠单抗能够更加有效清除B细胞,显著提高完全肾脏缓解率,且对利妥昔单抗继发性无反应的LN患者仍然有效[160-161]。

LN的治疗除了优化免疫抑制治疗外,还应加强LN进展的非免疫驱动因素的管理,包括低盐饮食(盐摄入量<5 g/d)、避免高蛋白摄入、戒烟和适度运动、减重(体质指数≤25 kg/m$^{2}$)、首选RAASi 控制血压达标[<120/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]、减少蛋白尿,延缓CKD进展等[183]。

临床问题7.2:如何治疗SLE合并严重血小板减少症?

推荐意见 7.2:SLE合并严重免疫相关血小板减少症(ITP)的治疗目标是减少出血事件。急性期可考虑使用大剂量激素(包括甲泼尼龙冲击)或静脉注射人免疫球蛋白(IVIG)治疗(1A);经上述治疗效果不佳者,可使用激素联合利妥音单抗或传统免疫抑制剂治疗(2B)。促血小板生成药物可用于发生危及生命的出血事件或急症手术时的紧急治疗(1A)。

证据总结:ITP是SLE患者常见的血液系统损害,连续2次血常规检查血小板计数少于100×10⁹/L即可诊断[34]。但需排除其他可能的原因,包括EB病毒(EBV)和巨细胞病毒(CMV)等病毒感染、血栓事件、脾功能亢进、肝素使用等药物相关血小板减少,以及血栓性微血管病等。

ITP的严重度分级需结合血小板计数及出血症状进行评分[184-185]。SLE相关血小板减少的治疗目标是维持安全水平的血小板计数以防止发生出血事件,而非使血小板计数恢复正常,通常血小板计数>50×10°/L时,出血风险相对较低。血小板计数≤30×10°/L和(或)出血症状评分≥2分,需积极治疗以降低出血风险。对于血小板计数<10×10°/L或出血症状评分>5分的重度血小板减少,应迅速提升血小板计数至安全水平(Z[186]。目前SLE相关血小板减少症的治疗策略尚缺乏高质量循证医学证据及公认的专家共识/指南,临床中主要参考原发ITP的诊治指南。

一项回顾性队列研究纳入18例ANA阳性的ITP患者,单独使用激素治疗的完全缓解率为

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22.2%, 累计无复发持续时间为3.4个月[187]。国内一项前瞻性、多中心、随机试验纳入了195例成人ITP患者,分别接受地塞米松40 mg/d(HD-DXM组)连续4 d或泼尼松1 mg/kg持续4周逐渐减量(PDN组),结果显示HD-DXM组的初始应答率(82.1%比67.4%, P=0.044)和完全缓解率(50.5%比26.8%, P=0.001)更高[188]。

一项系统评价纳入了22项RCT及3项队列研究,共纳入1989例患者,比较了低剂量及高剂量IVIG对于儿童ITP的治疗效果,结果显示,两组在有效率(血小板≥50×10$^{9}$/L)(RR=0.99,95%CI: 0.96~1.02)和持久缓解率(患者血小板维持在正常范围内至少3个月,且未出现复发和接受药物治疗)(RR=0.97,95%CI:0.89~1.07)上无显著差异,在血小板计数开始上升的时间以及止血时间方面,两组亦相似,与激素(地塞米松或甲泼尼龙)联合使用可提高疗效[189]。

对于大剂量激素和(或)IVIG疗效不佳者,可考虑使用利妥昔单抗进行治疗。一项多中心回顾性队列研究纳入了71例SLE合并免疫性血细胞减少症的患者,在接受利妥昔单抗之前,使用过(3.1±1.3)种治疗,包括激素(100%)和羟氯喹(88.5%)。其中44例合并ITP者在继续激素联合传统免疫抑制剂基础上加用利妥昔单抗治疗,患者的总体缓解率(完全缓解率+部分缓解率)为91%[157]。

激素联合传统免疫抑制剂可延长患者的无复发生存期。一项回顾性队列研究纳入了47例SLE合并ITP的患者,在使用激素1mg/(kg·d)的急性期治疗后,分别联合CTX、AZA及利妥昔单抗作为诱导治疗。CTX诱导治疗与利妥昔单抗相比,无复发生存期较低(43.6周比51.8周,P=0.040);与AZ相比,无复发生存期也较低(43.6周比51.2周,P=0.024)[190]。一项纳入ANA阳性ITP患者的回顾性队列研究结果显示,激素联合AZA治疗组的完全缓解率(60.0%比22.2%)显著提高(P=0.038),而总体缓解率(86.7%比55.6%)仅显示出上升趋势(P=0.070),激素联合AZA治疗组的累积无复发生存期显著延长(中位数:7.8比3.4个月,P=0.038)。多变量分析还表明,激素联合AZA与更长的累积无复发生存期独立相关[187]。

一项多中心开放标签RCT中,纳入120例ITP患者,最长随访时间2年。与单用激素相比,激素联合MMF治疗的失败率较低(RR=0.41,95%CI: 0.21~0.80,P=0.008),且完全缓解率较高(91.5%比

63.9%, P<0.001), 两组之间在发生出血、治疗不良反应(包括感染)等方面无差异[191]。

一项回顾性研究纳入了20例使用激素联合他克莫司1mg每天2次治疗SLE合并ITP患者。治疗1个月后,3例(15%)达到完全缓解,14例(75%)获部分缓解,其余3例(15%)无应答;3个月后,所有患者的血小板计数均显著改善,完全缓解率提高至25%(5例患者),14例患者(75%)获得部分缓解;6个月后,完全缓解率提高至75%,所有患者均达到部分缓解或完全缓解且无复发[127]。

一项回顾性研究纳入了初始激素或其他传统免疫抑制剂治疗失败后接受利妥昔单抗或环孢素治疗的43例为SLE-ITP患者,随访至少6个月。结果显示,对于治疗失败的患者,环孢素治疗仍可缓解,但缓解率低于利妥昔单抗治疗者[192]。

我国的一项单臂、开放标签临床研究纳入了14例SLE合并难治性血小板减少症的患者,接受西罗莫司治疗6个月,总体缓解率为71.4%,完全缓解率为64.3%[106]。

对于以上药物治疗反应不佳,或需要迅速提升血小板的紧急情况,如出现危及生命的出血事件或需急症手术时,可予促血小板生成药物治疗,包括重组人血小板生成素(rhTPO)和血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)等。但在SLE相关血小板减少症患者群体尚缺乏高质量循证医学证据,主要参考ITP治疗方案。国内开展的一项多中心、开放标签、随机研究比较了利妥昔单抗联合 rhTPO与单独使用利妥昔单抗在对激素无反应或复发的免疫性血小板减少症患者中的疗效和安全性。结果提示,联合治疗的总体反应率(OR)及完全反应率(CR)均优于单药治疗(OR:79.2%比71.1%, P=0.36; CR:45.4%比23.7%, P=0.026)[193]。包括艾曲波帕、罗米司亭等TPO-RA已经获批用于治疗难治ITP,具有较好的安全性和有效性,并在ITP国际及国内诊治指南中推荐作为二线治疗方案。经激素和上述治疗均无法有效控制或持续复发的SLE合并ITP患者,可考虑脾切除治疗,但脾切除后仍可出现血小板减少复发[194]。

临床问题7.3：如何诊治SLE合并APS？

推荐意见 7.3: 建议参照 2023 年 ACR/EULAR 制定的 APS分类标准进行诊断(1A)。SLE 合并血栓性 APS患者,在首次出现动脉或者无诱因静脉血栓事件后,建议接受长期口服维生素K拮抗剂抗凝治疗(1A)。抗磷脂抗体(APLs)持续阳性但无血栓

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事件者,可考虑口服低剂量阿司匹林(75~100 mg/d)进行一级预防治疗(2B)。APLs持续阳性的妊娠患者,推荐使用低剂量阿司匹林和(或)低分子肝素治疗,但需根据既往有无病理妊娠史、血栓史及APLs抗体类型进行分层治疗(2B)。

证据总结:被列入APS分类标准的APLs主要包括抗心磷脂抗体(ACL)、抗β2糖蛋白1抗体和狼疮抗凝物(LA)。包括CSTAR在内多个中心大样本前瞻性队列研究显示,有30%~45%的SLE患者合并APLs阳性。APLs可影响血管内皮细胞功能、活化血小板、激活补体系统、促进炎症及氧化应激、促进凝血及干扰纤溶系统、最终导致SLE患者出现动、静脉血栓事件、微血管病变、病理妊娠、心脏瓣膜损害等多种临床表现。2023年ACR/EULAR发布的最新APS分类标准[195],经多个队列研究均证实本分类标准具有极高的特异度(95%~99%),建议参照该分类标准,结合患者的临床表现对SLE合并APS患者做出诊断。但该分类标准的敏感度仅有81%~84%[196-197],因此,在临床实践中需充分考虑患者的整体临床表现和实验室检查结果来做出SLE合并APS的诊断。

长期充分抗凝仍是血栓性APS治疗的关键。2003年发表的一项纳入114例血栓性APS患者的随机双盲对照研究证实,以国际标准化比值(INR)目标值为2.0~3.0的长期口服华法林抗凝治疗与高强度华法林抗凝(INR 3.1~4.0)相比,在血栓事件复发率方面疗效相当,出血事件亦大致相同[198]。对于发生血栓性APS高风险的患者,特别是合并动脉血栓事件者,建议使用华法林而非新型口服抗凝药物(DOACs)治疗。2018年发表的一项开放性随机对照研究比较了利伐沙班(20 mg/d)与华法林(INR 2.0~3.0)治疗血栓性APS高风险患者的血栓事件复发率,该研究在国际上首次证实利伐沙班治疗组血栓事件复发率显著高于华法林治疗组,利伐沙班治疗组有12%的患者出现血栓事件,包括4例缺血性卒中和3例心肌梗死[199]。2023年发表的一项关于DOACs治疗血栓性APS的荟萃分析结果显示,使用DOACs与后续动脉血栓事件增加相关(OR=5.43),特别是脑卒中(OR=10.74),以及动脉或静脉血栓事件的综合发生率增加(OR=4.46)[200]。APLs持续阳性但未曾发生过血栓事件的SLE患者,在合并高风险APLs谱型[包括LA阳性,或两种(LA、ACL或抗β2糖蛋白I抗体任意组合)或3种APLs(所有3种APLs)]时,建议考虑使用小量阿司匹林

(75-100 mg/d)进行血栓一级预防。

少数APS患者可在1周内出现多个(3个及以上)器官血栓形成,累及脑、肾、肝或心脏等重要脏器造成器官功能衰竭和死亡,并有病理证实小血管内血栓形成,称为灾难性APS(CAPS),其发生率约为1.0%,但病死率高达50%~70%。其可能的发病机制与短期内形成的血栓风暴及炎症风暴有关。目前尚缺乏SLE合并CAPS治疗的高质量循证医学证据,但早期诊断和积极治疗是治疗CAPS的关键[201-202]。早期积极治疗感染、尽量避免中断抗凝治疗或者减低抗凝治疗强度有助于预防CAPS发生。CAPS的一线治疗方案为肝素抗凝,联合激素及血浆置换和(或)静脉应用丙种球蛋白三联治疗[203],同时积极寻找并控制诱因,明确有无感染源及筛查恶性肿瘤。个案报道及小样本研究证实,难治性CAPS者可考虑应用利妥昔单抗清除B细胞及使用依库单抗阻断补体活化通路来治疗,但尚缺乏大型对照研究[204]。

APLs 阳性是SLE患者发生病理妊娠的独立危险因素[205]。多项关于APS相关妊娠转归的队列研究均证实,APLs 持续阳性者妊娠期各类并发症如反复孕早期流产、胎死宫内、胎死宫内、于痫/于痫前期、妊娠高血压、胎儿宫内发育迟缓以及早产等发生率均显著升高。APLs持续阳性的SLE患者在围妊娠期间,应根据其既往有无血栓病史、病理妊娠史及APLs抗体类型进行分层,制订个体化治疗方案,推荐使用低剂量阿司匹林和(或)低分子肝素进行治疗。一项系统性分析纳入了11项共1672例持续APLs 阳性的女性患者,其中包括9项RCT和2项类RCT,结果显示,妊娠期接受阿司匹林和肝素(普通肝素、低分子肝素)治疗与安慰剂或单用阿司匹林治疗相比,能显著提高活产率(RR=1.27,95%CI:1.09~1.49),且未出现严重不良反应及致畸作用[206]。SLE合并APLs 阳性的治疗推荐意见见表5。

临床问题 7.4: 如何治疗神经精神狼疮 (NPSLE)?

推荐意见 7.4: 对于已确诊的活动性 NPSLE 推荐使用激素联合免疫抑制剂治疗(1B)。合并 APLs 阳性或脑血管病变时,需考虑联合抗血小板和(或)抗凝治疗(2B)。

证据总结:NPSLE的治疗原则和目标应遵从SLE的总体治疗原则和目标。治疗方案包括激素联合免疫抑制剂、抗血小板/抗凝治疗以及对症治疗。活动性NPSLE的诱导治疗目前推荐激素联合

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表5 系统性红斑狼疮(SLE)合并抗磷脂抗体(APLs)阳性的治疗推荐

|患者|推荐|证据等级|推荐等级| |---|---|---|---| |血栓事件治疗方案|||| |APLs阳性、无相关症状的SLE患者|阿司匹林(75~100 mg/d)一级预防|2a|B| |无诱因的首次静脉血栓事件|长期抗凝治疗,口服维生素K拮抗剂,国际标准化比值(INR)目标为2.0~3.0|2b|B| |确诊抗磷脂综合征(APS)者首次出现动脉血栓事件|口服维生素K拮抗剂优于单用阿司匹林,根据个体出血与血栓复发风险设定 INR 目标值为2.0~3.0或3.0~4.0;亦可考虑华法林标准抗凝联合阿司匹林治疗|2b|C| |三种APLs阳性且出现血栓事件者|不推荐应用利伐沙班|1b|B| |病理妊娠治疗方案|||| |APLs持续阳性、无既往血栓事件及病理妊娠史的SLE患者|阿司匹林(75~100 mg/d)|1b|B| |APLs持续阳性合并既往血栓事件的SLE患者|阿司匹林(75~100 mg/d)联合治疗剂量低分子肝素|1b|B| |APLs阳性合并符合APS分类标准的妊娠早际司匹林(75~100 mg/d)联合治疗剂量低分子肝素|阿司匹林(75~100 mg/d)联合治疗剂量低分子肝素|2b|B| |APLs阳性合并符合APS分类标准的晚期流产、胎盘功能不全相关病理妊娠的SLE患者|阿司匹林(75~100 mg/d)联合治疗剂量低分子肝素|2b|B|

免疫抑制剂[12]。轻、中度NPSLE患者(如轻度认知功能障碍、头痛等无明确神经系统器质性损伤),激素推荐剂量为泼尼松0.5~1.0 mg/kg或相当剂量的其他类型的激素。对于重度NPSLE炎症表现(如脊髓病、急性意识混乱、癫痫持续状态等),推荐早期大剂量甲泼尼龙冲击治疗(250~1000 mg/d静脉滴注,3~5 d)[207]。

一项系统综述报道可用于治疗NPSLE的免疫抑制剂包括CTX、MMF及AZA[110]。重度NPSLE患者,大剂量甲泼尼龙冲击治疗联合IV-CTX可改善其精神症状,疗效优于单用甲泼尼龙冲击治疗,其总改善率分别为94.7%和46.2%[208]。一项比较非肾脏受累SLE患者应用MMF和IV-CTX的RCT事后亚组分析显示,两者均可达到NPSLE缓解,差异无统计学意义[209]。当NPSLE病情达到缓解后,可采用维持剂量激素(≤5mg/d泼尼松或相当剂量的其他类型激素)联合MMF或AZA治疗[210]。

多项临床研究及系统综述均报道,利妥昔单抗单药或联合CTX 治疗难治 NPSLE 有效[156, 211-212]。两项贝利尤单抗3期研究事后分析纳入了45例轻度 NPSLE患者,贝利尤单抗可改善患者的头痛症状[213],但是综合分析5项贝利尤单抗的临床研究提示其对NPSLE复发无明确保护作用[214],泰它西普和阿尼鲁单抗在NPSLE中的治疗作用尚缺乏确切的证据。

观察性研究发现抗疟药是NPSLE,尤其是癫痫发作的保护性因素[215]。鞘内注射地塞米松和MTX治疗 NPSLE,与较高的生存率和无疾病复发率相关,在脑脊液蛋白水平升高的NPSLE患者亚组中,

鞘内注射地塞米松联合MTX可改善其预后(P<0.001)[216],但仍需关注MTX对于敏感个体的神经毒性。系统综述显示,IVIG及血浆置换对诱导NPSLE临床缓解可能有效[110]。

对于合并APLS持续阳性的NPSLE患者,国内外指南均推荐将抗血小板治疗作为降低血栓事件的一级预防治疗[217]。当合并血栓性脑血管疾病相关表现时,则应启动标准强度的维生素K拮抗剂(目标INR 2.0~3.0)作为二级预防治疗。当NPSLE患者合并癫痫时,应采用丙戊酸、拉莫三嗪或左乙拉西坦治疗,终止癫痫持续状态首选地西泮[218]。抗焦虑、抑郁以及心理干预等治疗措施可有效改善NPSLE患者的精神症状[219]。同时还应预防及鉴别神经系统感染,关注血压管理及代谢因素。

临床问题8:还有哪些其他措施可用于治疗SLE?

推荐意见8:对于重度或难治性SLE患者,可考虑使用血浆置换或免疫吸附辅助治疗(2C);难治性或合并感染的SLE患者,可考虑在原治疗基础上加用IVIG(2D)。

证据总结:血浆置换和免疫吸附(吸附免疫球蛋白和免疫复合物)可短期改善重度或难治性SLE患者的临床症状,可作为一线治疗的辅助措施[110, 220]。一项真实世界回顾性观察研究提出,对于合并难治性严重自身免疫性溶血性贫血的患者,全血置换疗法有助于更快速提高血红蛋白水平[221]。一项荟萃分析评估了免疫吸附疗法(IAS组)与非IAS组在中国SLE患者中的疗效和安全性。该研究纳入了1990至2020年2月发表的18项

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RCT,共包括457例患者;结果显示,相对于非IAS组,IAS联合药物治疗后,血免疫球蛋白IgG、肌酐、ANA、尿蛋白及肿瘤坏死因子-α水平降低,而补体C3和C4水平高于非IAS组。需注意IAS组发热或寒战、低血压及出血风险发生率较高[222]。

难治性或合并感染的SLE患者IVIG可改善其临床结局[223]。对于一线治疗诱导失败的LN,IVIG的有效率可达60%~70%(V型LN除外)[224]。

Janus激酶(JAK)抑制剂通过阻断JAK-信号传导和转录激活蛋白(STAT)信号通路,影响细胞因子的信号传递,从而减轻炎症和免疫异常,被认为在SLE的治疗中具有较大潜力,特别是那些对传统疗法反应不佳的患者。一项关于JAK抑制剂治疗SLE的荟萃分析显示,JAK抑制剂治疗SLE的疗效优于安慰剂,特别是在治疗肌肉骨骼和皮肤黏膜损害方面。JAK抑制剂治疗者在达到SRI-4(RR=1.18,95%CI:1.07~1.31,P=0.001)、BICLA反应率(RR=1.16,95%CI:1.02~1.31,P=0.02)、LLDAS(RR=1.28,95%CI:1.07~1.54,P=0.008),以及SLEDAI-2000中关节炎或皮疹的缓解率(RR=1.09,95%CI:1.00~1.18,P=0.04)方面均优于安慰剂,而JAK抑制剂和安慰剂治疗组的不良事件发生率相似(RR=1.01,95%CI:0.97~1.04,P=0.65)[225]。一项巴瑞替尼(Baricitinib)治疗SLE的II期RCT(BRAVEI)研究结果显示,治疗第24周、104例接受巴瑞替尼4mg治疗的患者中有70例(67%)的SLEDAI-2000关节炎或皮疹得到缓解(与安慰剂相比OR=1.8,95%CI:1.0~3.3,P=0.0414),显著改善了在标准治疗下仍未得到充分控制的活动性SLE患者的症状和体征,而2mg剂量则没有明显改善。2023年Lancet发表的巴瑞替尼治疗SLE的III期RCT(SLE-BRAVE-I)同样显示巴瑞替尼4mg治疗组达到SRI-4反应率优于安慰剂组(P=0.016)[226];然而2023年Lancet发表的另一项巴瑞替尼治疗SLE的III期RCT(BRAVE II)并没有重复出该结果[227]。同时一些关于JAK抑制剂治疗SLE的个案报道和病例系列结果均显示,托法替布对于SLE的皮肤损害、脱发和关节炎均有较好的疗效[228-230];巴瑞替尼对于SLE的皮肤损害和脱发有较好疗效[231-233]。此外展望新型JAK抑制剂如德克伐替尼(Deucraviticitib)[234]、菲戈替尼(Filgotinib)[235]等对于SLE患者亦有较好疗效,有望未来在临床中应用。综上所述,JAK抑制剂可能是治疗SLE的潜在选择,特别是用于治疗SLE患者伴发的皮肤和肌肉

骨骼病变。

另外有研究显示,雷公藤制剂联合常规治疗比单用常规治疗有助于降低狼疮活动性和提高OR[236]。但使用雷公藤多苷的患者,总的生殖毒性发生率为17.9%(95%CI:14.1%~22.5%),在临床应用中应加以注意[237]。

近年来,以嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)为代表的基于基因工程技术的精准靶向细胞疗法在难治性SLE领域取得初步进展。病例报告及系列研究均表明,在难治性LN中,靶向CD19的自体CAR-T细胞能有效清除致病性自身抗体,显著降低蛋白尿水平并改善肾功能,从而实现低疾病活动度或临床缓解[238-240]。在难治性SLE相关血小板减少症中,CAR-T细胞能够显著提升血小板数量,实现激素和免疫抑制剂减停[241]。CD19和B细胞成熟抗原(BCMA)双靶向的自体CAR-T细胞治疗难治性SLE的I期研究同样获得较好的疗效和安全性[242]。但由于其制备工艺复杂、治疗成本高昂,CAR-T细胞治疗SLE的长期疗效、安全性及最佳治疗方案仍待高质量的临床研究。

临床问题9:如何选用非药物治疗对SLE患者进行治疗?

推荐意见9:SLE患者的非药物治疗旨在改善患者的健康相关生活质量,应遵循:(1)适度运动;(2)必要的社会心理干预;(3)避免接触常见的危险物质;(4)防晒;(5)戒烟;(6)补充维生素D(1C)。

证据总结:SLE的非药物治疗旨在改善患者的健康相关生活质量。接受运动干预的患者,可降低抑郁(SMD=-0.40,95%CI:-0.71~-0.09),减轻疲劳(MD=-0.52,95%CI:-0.91~-0.13)[243-244]。心理干预可降低焦虑(SMD=-0.95,95%CI:-1.57~-0.34)、精神压力(SMD=-0.63,95%CI:-1.02~-0.23)和抑郁(SMD=-1.14,95%CI:-1.84~-0.44)的发生,有助于控制疾病活动(SMD=-0.34,95%CI:-0.57~-0.11)[245]。皮肤是SLE最常受累的器官,某些化妆品中含有可能诱发红斑狼疮加重病情的物质[246]。此外,SLE患者应避免接触染发剂和纹眉剂等[247-248]。紫外线照射可诱发SLE,防晒(如防晒霜)可避免紫外线对SLE患者皮肤的刺激,减轻患者的皮肤炎症[249-251],减少疾病复发。吸烟者与不吸烟的SLE者相比,其发病风险增加(OR=1.49,95%CI:1.06~2.08)、SLEDAI更高[(15.6±7.8)比(9.0±5.8)分]、对药物治疗应答更差(OR=0.53,95%CI:0.31~0.93)[252-253]。骨质疏松是SLE患者主要的共患疾

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病, SLE患者的血清维生素D水平明显低于健康人群,因此,补充维生素D可减轻SLE患者的炎症和疾病活动度[254-255]。

临床问题10: 如何预防和控制SLE患者合并的感染?

推荐意见10:应及时评估SLE患者的感染风险,及时预防、识别和控制感染(1B)。

证据总结:我国SLE患者因感染导致死亡的比例呈逐年上升趋势,目前感染已成为我国SLE患者死亡的首位病因,超过50%的患者死于感染[256]。甲泼尼龙冲击治疗(HR=1.5,95%CI:1.1~2.1)、等效泼尼松剂量超过7.5 mg/d (OR=2.7,95%CI:1.3~5.3)、疾病活动(HR=1.0,95%CI:1.0~1.0)、长病程(HR=1.2,95%CI:1.1~1.3)、血液系统受累(OR=2.5,95%CI:1.3~4.9)以及浆膜炎(OR=2.8,95%CI:1.3~5.7)等,是SLE患者合并感染的主要危险因素,羟氯唑可降低严重感染的风险(HR=0.7,95%CI:0.5~1.0)[129, 257]。当患者血清C反应蛋白≥46.8 mg/L、降钙素原≥0.53 µg/L、淋巴细胞计数≤1.0×10°/L,均需高度警惕感染可能性[258-259],应及时评估患者的感染风险,及时识别并给予积极治疗,同时,应采取相应措施预防感染的发生。

临床问题11:围妊娠期SLE患者如何进行管理?

推荐意见11:SLE患者应在符合妊娠条件且完成孕前咨询与风险评估后,按计划备孕。SLE病情稳定≥6个月、口服泼尼松≤15 mg/d(或等效剂量的不含氟类激素)、停用可能致畸药物至所需时间、24 h尿蛋白定量≤0.5 g且无重要脏器损害者,方可考虑妊娠(2B);对于妊娠的SLE患者,应由风湿免疫科、产科等相关科室医师共同根据患者的个体情况制订随诊计划,密切监测患者病情变化及胎儿生长、发育情况(1C);若无禁忌,推荐妊娠期全程服用羟氯喹(1B)。

证据总结:为减少育龄期女性SLE患者的妊娠并发症,获得良好的妊娠结局,需在受孕前做好充分准备,并在妊娠期间对疾病进行严密监控。器官功能严重受损和(或)存在严重器官损害的SLE女性,应告知其妊娠相关的风险[260-261]。活动性LN患者与非活动性LN患者相比,妊娠期间病情恶化(OR=2.04,95%CI:1.21~3.45)、子痫前期(OR=2.62,95%CI:1.36~5.05)、胎儿丢失(OR=4.90,95%CI:1.54~15.59)、早产(OR=4.26,95%CI:2.19~8.31)等不良妊娠的发生率均明显升高[262]。妊娠前SLE缓

解6个月以上,蛋白尿<0.5 g/d,无肾功能衰竭,停用可致畸的免疫抑制剂>1年的患者,相较于妊娠前6个月处于疾病活动状态的患者,足月分娩率(76.47%比23.08%)和婴儿活产率(80.39%比30.77%)均明显升高,发生妊娠高血压(17.65%比23.08%)和子孙前期或子痫(9.80%比15.38%)的风险显著降低[263]。

SLE患者孕前咨询对于成功妊娠至关重要,有计划的妊娠相对于意外妊娠可显著降低妊娠期间疾病复发与发生不良妊娠结局的风险[264-265]。SLE本身会显著增加发生不良妊娠结局的风险[266],因此妊娠前应严格控制病情,由多学科团队(至少包括风湿免疫科医师和妇产科医师)对患者进行孕前评估,严格把握妊娠适应证,在整个妊娠期间对病情进行严格监控以实现改善孕产妇和胎儿预后的目标[267-268]。风湿免疫科专家和产科医师对SLE妊娠患者进行多学科管理的具体措施,可参见《2022中国系统性红斑狼疮患者生殖与妊娠管理指南》[269]。

密切监测妊娠期SLE患者的疾病活动性与胎儿生长发育情况对于母体和胎儿的转归至关重要,妊娠前应对与妊娠期间并发症相关的危险因素进行筛查与检测,如APLs等,妊娠期间应对患者的病情活动性、胎盘功能与胎儿的生长发育情况进行严密监测[268, 270-274]。

羟氯喹可降低SLE孕妇的早产率、减少疾病复发、减轻病情,同时降低发生胎儿不良结局的风险,持续的羟氯喹治疗可降低妊娠期间和产后SLE复发,如无禁忌,建议在整个妊娠期间持续使用。

临床问题12:SLE患者如何进行疫苗接种？

推荐意见12:疫苗接种是预防SLE患者感染的有效措施之一,SLE成人患者需根据疾病活动度、当前用药情况、接种疫苗种类、患者的接种意愿,综合判断疫苗接种的可行性与时机(2D)。

证据总结:感染仍然是SLE患者死亡的主要原因之一。激素和细胞毒类免疫抑制剂均会降低患者对病毒和细菌等病原体的免疫应答,增加发生感染的风险。现有证据表明,SLE患者对疫苗的有效性和耐受性良好,可一定程度地降低患者因感染所致急诊就诊率、住院率以及侵袭性感染发生率,且目前没有证据显示疫苗接种有显著增加疾病复发的风险,因此国际多项指南均推荐由风湿科医师每年对SLE患者疫苗接种状况和指征进行全面评估[275-276]。SLE患者的疫苗接种计划需基于当前SLE疾病活动度、当前激素应用剂量、是否应用免

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疫抑制剂以及生物制剂,特别是B细胞清除治疗,以及患者的意愿决定疫苗接种方案。总体来说,即使接受激素和免疫抑制剂的SLE患者亦可接种灭活疫苗,但不建议接种减毒活疫苗。

目前国际上推荐SLE患者可接种的疫苗包括流感病毒疫苗、肺炎链球菌疫苗、乙型肝炎疫苗、人乳头瘤状病毒疫苗、带状疱疹病毒疫苗等,上述疫苗在我国上市的剂型均为灭活或多糖/重组蛋白疫苗。具体疫苗接种适应证以及免疫抑制药物调整方案详见表6。

本指南仅作为学术指导和建议,不具备法律效力,随着临床研究及医疗措施的不断进步,未来有更高水平证据以进一步更新本指南。

本指南制订专家委员会成员名单

牵头专家:曾小峰(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科);李梦涛(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科)

首席方法学家:陈耀龙(中国医学科学院循证评价与指南研究创新单元兰州大学基础医学院循证医学中心)

指导委员会:曾小峰(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科);李梦涛(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科);陈耀龙(中国医学科学院循证评价与指南研究创新单元兰州大学基础医学院北京协和医学院北京协和医院北京协和医院风湿免疫科);田新平(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科);赵久良(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科)

主要执笔人:田新平(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科);赵久良(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科);陈樱花(东部战区总医院肾内科);周中央(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科);刘婷婷(上海交通大学医学院附属瑞金医院风湿免疫科);张上康(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科);张婷(浙江大学医学院附属第二医院风湿免疫科);赵萌萌(中国医科大学

附属第一医院风湿免疫科);李懿莎(中南大学湘雅医院风湿免疫科)

证据评价组:王玲(北京协和医学院群医学及公共卫生学院);姚媛媛(兰州大学基础医学院);王晔(兰州大学公共卫生学院);李哲玮(兰州大学公共卫生学院);王冰怡(兰州大学基础医学院)

共识专家组(按姓氏汉语拼音排序):池淑红(宁夏医科大学总医院风湿免疫科);达展云(南通大学附属医院风湿免疫科);戴生明(上海市第六人民医院风湿免疫科);段新旺(南昌大学第二附属医院风湿免疫科);董凌莉(华中科技大学同济医学院附属同济医院风湿免疫科);冯学兵(南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科);高劲松(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科);何岚(西安交通大学第一附属医院风湿免疫科);黄文辉(广州医科大学附属第二医院风湿免疫科);姜林娣(复旦大学附属中山医院风湿免疫科);姜振宇(吉林大学第一医院风湿免疫科);晋红中(中国医学科学院北京协和医院北京协和医院皮肤科);李彩凤(首都医科大学附属北京儿童医院风湿免疫科);李芬(中南大学湘雅二院风湿免疫科);李鸿斌(内蒙古医科大学附属医院风湿免疫科);李梦涛(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科);厉小梅(中国科学技术大学附属第一医院风湿免疫科);林进(浙江大学医学院附属第一医院风湿免疫科);林书典(海南省人民医院风湿免疫科);林顺平(福建医科大学附属协和医院风湿免疫科);林智明(中山大学附属第三医院风湿免疫科);刘冬舟(深圳市人民医院风湿免疫科);刘升云(郑州大学第一附属医院风湿免疫科);刘毅(四川大学华西医院风湿免疫科);罗卉(中南大学湘雅医院风湿免疫科);吕良敬(上海交通大学医学院附属仁济医院风湿免疫科);莫汉有(广西医科大学第一附属医院医院风湿免疫科);黄文辉(兰州大学第二医院风湿免疫科);史晓飞(河南科技大学第一附属医院风湿免疫科);舒强(山东大学齐鲁医院风湿科);宋亦军(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科);苏茵(北京大学人民医院风湿免疫科);张婷(浙江大学孙凌云(南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科);谈文峰(南京医科大学第一附属医院

附属医院风湿免疫科);高劲松(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科);何岚(西安交通大学第一附属医院风湿免疫科);黄文辉(广州医科大学附属第二医院风湿免疫科);姜林娣(复旦大学附属中山医院风湿免疫科);姜振宇(吉林大学第一医院风湿免疫科);晋红中(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院皮肤科);李彩凤(首都医科大学附属北京儿童医院风湿免疫科);李芬(中南大学湘雅二院风湿免疫科);李鸿斌(内蒙古医科大学附属医院风湿免疫科);李梦涛(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科);厉小梅(中国科学技术大学附属第一医院风湿免疫科);林进(浙江大学医学院附属第一医院风湿免疫科);林书典(海南省人民医院风湿免疫科);林顺平(福建医科大学附属协和医院风湿免疫科);林智明(中山大学附属第三医院风湿免疫科);刘冬舟(深圳市人民医院风湿免疫科);刘升云(郑州大学第一附属医院风湿免疫科);刘毅(四川大学华西医院风湿免疫科);罗卉(中南大学湘雅医院风湿免疫科);吕良敬(上海交通大学医学院附属仁济医院风湿免疫科);莫汉有(广西医科大学第一附属医院风湿免疫科);沈海丽(兰州大学第二医院风湿免疫科);史晓飞(河南科技大学第一附属医院风湿免疫科);舒强(山东大学齐鲁医院风湿科);宋亦军(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科);苏茵(北京大学人民医院风湿免疫科);孙凌云(南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科);谈文峰(南京医科大学第一附属医院

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表1 本指南中证据质量与推荐强度分级
项目	内容
证据质量分级
高(A)	非常有把握:观察值接近真实值
中(B)	对观察值有中等把握:观察值有可能接近真实值,但也有可能差别很大
低(C)	对观察值的把握有限:观察值可能与真实值有很大差别
极低(D)	对观察值几乎没有把握:观察值与真实值可能有极大差别
推荐强度分级
强(1)	明确显示干预措施利大于弊或弊大于利
弱(2)	利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当

表2 系统性红斑狼疮(SLE)临床缓解和低疾病活动度定义(DORIS工作组)
治疗目标	临床缓解[43]	低疾病活动度[44]
目标定义	(1)cSLEDAI为0分;(2)医师全局评估(PGA)≤0.5分;(3)治疗方案可包括抗疟药(羟氯喹等)、低剂量糖皮质激素(泼尼松≤5mg/d),和/或稳定剂量的免疫抑制剂/生物制剂	(1)SLEDAI-2000≤4分;(2)PGA≤1分;(3)治疗方案可包括抗疟药(羟氯喹等)、低剂量糖皮质激素(泼尼松≤7.5mg/d),和/或稳定剂量的免疫抑制剂/生物制剂

表3 不同免疫抑制剂的适应证及优势与主要不良反应
免疫抑制剂	主要适用人群	优势	主要不良反应
霉酚酸(MMF)	中重度系统性红斑狼疮(SLE)患者[91]	中重度狼疮肾炎患者,MMF为诱导期和维持期的有效治疗,能降低复发率,可用于轻中度神经性狼疮的诱导期及维持期治疗[109-110]。轻中度、无脏器受累的SLE患者,MMF可减少严重复发及狼疮肾炎的发生[111]	最常见的不良反应为胃肠道不适,一些患者会发生感染、骨髓抑制与肝脏损害[112];由于具有一定的致畸性,因此至少在停用6周后方可尝试妊娠[113]
环磷酰胺(CTX)	中重度狼疮肾炎、神经性狼疮和SLE伴免疫相关血小板减少症(ITP)患者[90, 97, 114]	中重度狼疮肾炎患者诱导期和维持期治疗均有效,是对神经系统和血液系统受累SLE的有效免疫抑制剂[97, 114]	常见不良反应为胃肠道不适,如恶心、呕吐等,肝脏损害、骨髓抑制是主要的不良反应。具有明确的生殖毒性,增加发生肿瘤的危险[90, 115-116]。谷胱甘肽S-转移酶Pi1(GSTP1)基因多态性(rs1695, 313A>G)对不良反应有一定的预测价值[117]
来氟米特(LEF)	增生性狼疮肾炎[118-119]	对一些增殖性狼疮肾炎治疗有效,耐受性较好[119]。可用于狼疮肾炎的维持期治疗[120]	LEF会引起肝脏损害、高血压、白细胞减少症、感染和一些并发症。由于有致畸作用,故建议停用24个月后或应用消胆安(口服8g,一日3次,持续11d),如果相隔2周的2次血药浓度检测均<0.02 mg/L则可确认已消除,方可尝试妊娠[121]
甲氨蝶呤(MTX)	轻中度非肾脏受累的SLE患者[90]	在改善SLE患者皮肤、关节炎症和整体情况方面具有较好的疗效[90, 122-123]	最主要不良反应为胃肠道不适,如恶心、呕吐等,血液系统异常如贫血、白细胞减少与肝脏损害较常见[123-124]
他克莫司(TAC)	增生性狼疮肾炎、难治性狼疮肾炎和SLE伴ITP 患者[109, 125-127]	狼疮肾炎的诱导期和维持期治疗均有效,能降低复发率[109, 128];可用于治疗难治性狼疮肾炎,尤其是以蛋白尿为表现出表现[125-126];与其他免疫抑制剂或糖皮质激素相比,引起严重感染的风险较低[129],孕期可应用[130-131]	常见不良反应为胃肠道不适,一些患者会出现肾脏、肝脏损害;肝脏功能受损者需降低TAC用量,用药期间应监测肾毒性、血糖、血尿酸和血压[128, 132]
环孢素(CsA)	狼疮肾炎和SLE伴ITP[133-135]	CsA和其他免疫抑制剂联合可用于治疗对标准治疗无效的狼疮性肾炎,尤其是V型狼疮肾炎[136],可缓解血液系统损害[133, 135],孕期可应用[130-131]	主要不良反应为肾功能损害、肝脏损害、血压升高、胃肠道不适与感染[135]
硫唑嘌呤(AZA)	中度SLE患者[113]	SLE的维持期治疗。孕期安全性较高,且严重感染发生率较低[113]	主要不良反应为骨髓抑制与肝脏损害[113],需检测硫嘌呤甲基转移酶活性
西罗莫司	中度SLE患者[101]	标准治疗应答不佳SLE患者可联合应用,改善关节炎、皮疹、血小板减少[100-101],以及狼疮肾炎的维持治疗[104-105]	上呼吸道感染、胃肠反应,月经异常,口腔溃疡、血细胞减少,皮疹、血脂异常等[101, 103]

表4 不同生物制剂的适应证及优势与主要不良反应
生物制剂	主要靶点	FDA或CFDA批准	使用推荐
贝利尤单抗(Belimumab)	可溶性B淋巴细胞刺激因子 (BLyS)	是(FDA批准, CFDA 批准)	首个获批治疗SLE的生物制剂,显著增加SRI-4应答率,减少疾病活动度与复发,有助于激素及免疫抑制剂减量。推荐用于SLE或LN活动性患者的联合治疗
泰它西普(Telitacientcept)	BLyS 和增殖诱导配体 (APRIL)	是(CFDA批准)	显著提高SRI-4应答率,改善SLE疾病活动度与LN蛋白尿水平,有助于激素及免疫抑制剂减量
利妥昔单抗(Rituximab)	B细胞表面CD20	否	对部分重症难治性SLE及LN患者有效,可改善神经精神狼疮及血液系统受累症状。推荐用于初始治疗效果不佳的患者
奥妥珠单抗(Obinutuzumab)	B细胞表面CD20	否	全人源化CD2靶向抗体,对LN、利妥昔单抗无效的LN和无肾脏受累的SLE患者有效,提高肾脏缓解率与持续性肾脏反应
阿尼鲁单抗(Anifrolumab)	I型干扰素受体	是(FDA批准)	可用于治疗中重度SLE,改善SRI-4/BICLA应答率,提高活动性III/IV型LN的完全肾脏反应、减少激素用量及复发率,推荐用于激素减量困难患者
依库珠单抗(Eculizimab)	补体C5	否	部分难治性LN、SLE继发血栓性微血管病变或SLE继发抗磷脂综合征案例中报道有效

表5 系统性红斑狼疮(SLE)合并抗磷脂抗体(APLs)阳性的治疗推荐
患者	推荐	证据等级	推荐等级
血栓事件治疗方案
APLs阳性、无相关症状的SLE患者	阿司匹林(75~100 mg/d)一级预防	2a	B
无诱因的首次静脉血栓事件	长期抗凝治疗,口服维生素K拮抗剂,国际标准化比值(INR)目标为2.0~3.0	2b	B
确诊抗磷脂综合征(APS)者首次出现动脉血栓事件	口服维生素K拮抗剂优于单用阿司匹林,根据个体出血与血栓复发风险设定 INR 目标值为2.0~3.0或3.0~4.0;亦可考虑华法林标准抗凝联合阿司匹林治疗	2b	C
三种APLs阳性且出现血栓事件者	不推荐应用利伐沙班	1b	B
病理妊娠治疗方案
APLs持续阳性、无既往血栓事件及病理妊娠史的SLE患者	阿司匹林(75~100 mg/d)	1b	B
APLs持续阳性合并既往血栓事件的SLE患者	阿司匹林(75~100 mg/d)联合治疗剂量低分子肝素	1b	B
APLs阳性合并符合APS分类标准的妊娠早际司匹林(75~100 mg/d)联合治疗剂量低分子肝素	阿司匹林(75~100 mg/d)联合治疗剂量低分子肝素	2b	B
APLs阳性合并符合APS分类标准的晚期流产、胎盘功能不全相关病理妊娠的SLE患者	阿司匹林(75~100 mg/d)联合治疗剂量低分子肝素	2b	B

表6 系统性红斑狼疮(SLE)患者疫苗接种注意事项
疫苗	接种人群	免疫抑制药物调整方案
流感疫苗	年龄≥65岁患者,以及年龄在18~65岁并接受免疫抑制治疗患者	接种后暂停应用MTX2周
肺炎链球菌疫苗	年龄<65岁并接受免疫抑制治疗患者	(1)在激素(等效泼尼松剂量≥20 mg/d)情况下,建议延迟至等效泼尼松减量至<20 mg/d后;(2)疫苗接种后需延迟2周应用利妥昔单抗
乙型肝炎疫苗	乙型肝炎病毒易感者
人乳头瘤病毒(HPV)疫苗	年龄在9~45岁且接受免疫抑制治疗,同时此前未曾接种过HPV疫苗者
重组带状疱疹病毒疫苗	年龄>18岁且接受免疫抑制治疗患者

#	推荐意见	证据等级	出处
1	推荐使用2012年国际狼疮研究临床协作组(SLICC)或2019年EULAR/ACR制定的SLE分类标准对疑似SLE者进行诊断(1B);对临床表现不典型或诊断有困难者,建议由风湿免疫科专科医师诊断,或转诊至风湿免疫专科(2C)。	1B	二、具体临床问题与推荐意见
2	SLE的治疗原则是早期干预和达标治疗(1C)。SLE治疗的短期目标是控制疾病活动,尽快达到临床缓解或至少达到低疾病活动度状态(1C);长期目标是维持病情持续缓解,预防和减少复发,减少药物不限反应,预防和减少器官损害,提高生活质量,最终降低病死率(1C)。	1C	二、具体临床问题与推荐意见
3	建议采用SLE疾病活动指数(SLEDAI-2000)评分标准,并结合临床医师的综合判断对SLE进行疾病活动度评估(2C);对疾病活动期的SLE患者,建议至少每1个月评估1次疾病活动度(2D),对疾病稳定期的SLE患者,建议每3~6个月评估1次疾病活动度。出现疾病复发时应按照疾病活动来处理(2D)。	2C	二、具体临床问题与推荐意见
4	激素是治疗SLE的基础用药(1A);应根据疾病活动度及受累器官的类型及其受累严重程度制定个体化的激素治疗方案,应采用能控制疾病所需的最低剂量(1B);对轻度活动的SLE患者,羟氯唑或非甾体抗炎药疗效不佳时,可考虑使用小剂量激素(≤10 mg/d泼尼松或等效剂量的其他激素);对中度活动的SLE患者,可使用激素[0.5~1 mg/(kg·d)泼尼松或等效剂量的其他激素]联合免疫抑制剂进行治疗(2C);对重度活动的SLE	1A	二、具体临床问题与推荐意见
5	推荐持续使用羟氯喹作为基础治疗(1A);服用羟氯喹患者,建议对其眼部进行相关风险评估:高风险的患者建议每年进行1次眼科检查,低风险的患者建议服药第5年起每年进行1次眼科检查(2C)。	1A	二、具体临床问题与推荐意见
8	对于重度或难治性SLE患者,可考虑使用血浆置换或免疫吸附辅助治疗(2C);难治性或合并感染的SLE患者,可考虑在原治疗基础上加用IVIG(2D)。	2C	二、具体临床问题与推荐意见
9	SLE患者的非药物治疗旨在改善患者的健康相关生活质量,应遵循:(1)适度运动;(2)必要的社会心理干预;(3)避免接触常见的危险物质;(4)防晒;(5)戒烟;(6)补充维生素D(1C)。	1C	二、具体临床问题与推荐意见
10	应及时评估SLE患者的感染风险,及时预防、识别和控制感染(1B)。	1B	二、具体临床问题与推荐意见
11	SLE患者应在符合妊娠条件且完成孕前咨询与风险评估后,按计划备孕。SLE病情稳定≥6个月、口服泼尼松≤15 mg/d(或等效剂量的不含氟类激素)、停用可能致畸药物至所需时间、24 h尿蛋白定量≤0.5 g且无重要脏器损害者,方可考虑妊娠(2B);对于妊娠的SLE患者,应由风湿免疫科、产科等相关科室医师共同根据患者的个体情况制订随诊计划,密切监测患者病情变化及胎儿生长、发育情况(1C);若无禁忌,推荐妊娠期全程服用羟氯喹(1B)。	2B	二、具体临床问题与推荐意见
12	疫苗接种是预防SLE患者感染的有效措施之一,SLE成人患者需根据疾病活动度、当前用药情况、接种疫苗种类、患者的接种意愿,综合判断疫苗接种的可行性与时机(2D)。	2D	二、具体临床问题与推荐意见

引用 / 出处

中华医学会风湿病学分会. 中国系统性红斑狼疮诊疗指南（2025版）[J]. 中华医学杂志, 2025.

中国系统性红斑狼疮诊疗指南（2025版）

·标准与规范·

一、本指南制订方法

(一) 指南发起机构与专家组成员

(二) 指南工作组

(三)指南注册与计划书撰写

(四)指南使用者与应用的目标人群

(五)临床问题的遴选和确定

(六) 证据的检索

(七)证据的评价与分级

(八)推荐意见的形成

(九) 指南的更新

二、具体临床问题与推荐意见

本指南制订专家委员会成员名单

参考文献

推荐意见与 GRADE 证据分级

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