糖尿病肾脏疾病诊断、预后评估和生物标志物应用专家共识

前 言

糖尿病是严重危害公众健康的常见慢性病。全球范围内约每11 位成年人中即有1 人罹患糖尿病，其中 $90\%$ 为2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）[1]。亚洲为糖尿病发病率增长最快的地区，其中我国现有约1.14 亿糖尿病患者，是患病人数最多的国家[1]。近年一项31 省份75 880例成人的流行病学调查显示，2015—2017 年我国糖尿病的总体患病率已高达 $11.2\%^{[2]}$ 。糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease，DKD）是由糖尿病导致的慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD），在欧美国家 $20\%$ ～ $40\%$ 糖尿病患者会发生 $\mathrm{CKD}^{[3-4]}$ 。1 型糖尿病（type 1 diabetesmellitus，T1DM）中，DKD 多发生于病程5 年以上的患者；T2DM 由于发病隐匿、知晓率偏低，无法准确判断病程，部分患者诊断T2DM 时即已发生DKD[5]。多数西方发达国家

中，DKD 是CKD 和终末期肾病（end ⁃ stage renal disease，ESRD）的首位病因，约占新确诊ESRD 患者的 $40\%^{[6-7]}$ 。在我国，随着糖尿病发病率的急剧升高，DKD 也逐渐成为CKD 和ESRD 的主要原因。我国尚缺乏全国范围的DKD流行病学调查资料。一项大型病例调查数据显示，自2011 年以来DKD 已超过慢性肾小球肾炎成为我国CKD住院患者的第一位病因[8]。在ESRD 维持性透析患者中，DKD 位列病因的第二位，仅次于慢性肾小球肾炎[9]。随着糖尿病患者基数的大幅增加，DKD 在ESRD 病因中的占比将进一步升高。除了导致肾脏不良预后以外，DKD 患者发生心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）和死亡的风险亦显著增加[10]。目前，DKD 防治已成为我国公众健康和医疗卫生体系的重大难题。

DKD 起病隐匿，出现临床症状时多已到达大量白蛋白尿期，进展至ESRD 的速度显著高于其他类型的CKD，

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因此早期诊断对于延缓DKD 进展和提高患者的生存率具有重要意义[11]。目前，我国临床实践中对DKD 早期筛查、诊断和风险评估的认识尚存在不足。美国肾脏病基金会肾脏病预后质量倡议（Kidney Disease Outcome QualityInitiative，KDOQI）[12]、美国糖尿病学会（American DiabetesAssociation，ADA）[13]及中华医学会糖尿病学分会[5]和中华医学会肾脏病学分会[14]等陆续发布了有关DKD 管理的临床实践指南或专家共识，对DKD 的定义、筛查、诊断和治疗提出了明确标准和指导性建议。然而，上述指南和共识比较侧重于糖尿病或DKD 的治疗，在DKD 的诊断和预后评估尤其是生物标志物的应用方面尚有待补充和更新。为此，中华医学会肾脏病学分会组织国内专家制定了本共识，目的是提高相关专业医务人员对DKD 诊断和预后评估的专业水平，增加对生物标志物的认识和促进新型生物标志物的转化和推广应用，从而指导DKD 的管理和治疗，改善疾病预后。

在循证医学证据方面，本共识参考世界卫生组织“推荐分级的评价、制定与评估（Grades of RecommendationsAssessment，Development and Evaluation，GRADE）”工作组制定的GRADE 证据质量分级和推荐强度系统[15]，经过专家讨论和共识，将证据等级分为四级，即：A 级：非常确信效应的估计值接近效应的真实值；B 级：对效应估计值有中等程度的信心，估计值有可能接近真实值，但仍可能存在不同；C 级：对效应估计值的确信程度有限，估计值可能与真实值有很大差别；D 级：对效应估计值几乎没有信心，估计值可能与真实值有极大差别。

DKD 的定义

•DKD 是各种类型的糖尿病导致的CKD，表现为持续的尿白蛋白升高和/或进行性肾小球滤过率下降，持续时间不少于3 个月，并排除其他类型的肾脏疾病。A 级）•糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）特指经肾活检病理确诊的糖尿病性肾小球病变，可伴有肾小管、肾间质病变和血管病变等。（A 级）

DKD 是指糖尿病导致的肾脏损伤，可发生于T1DM、T2DM 或其他类型的糖尿病患者，定义为：尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin to creatinine ratio，UACR）高于 $30~\mathrm{mg/g}$ 和/或估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtrationrate，eGFR）低于 $60~\mathrm{{ml}\cdot\mathrm{{min}^{-1}\bullet(1.73~\mathrm{{m}^{2})^{-1}}}}$ 60 ml·min·(1.73 m)，持续3 个月以上[11]。糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是既往使用的概念，突出了“糖尿病性肾小球硬化”的组织学特征。2007年，KDOQI 指南认为，定期进行UACR 和eGFR 筛查能够在糖尿病中最大程度发现DKD，可以提高DKD 的检出率，更加有利于疾病防治[16]。尽管肾活检病理依然为DKD 诊断的金标准，但为了对无法获得肾活检证据的糖尿病合并CKD 的患者及时诊治，并与CKD 的概念保持一致，KDOQI

指南建议用DKD 取代DN[16]。这一提倡和DKD 的概念现已被KDOQI、ADA 及我国中华医学会内分泌和肾脏病学分会广泛采纳。本共识的后文描述中，我们对这两个概念不进行严格区分，更多采用DKD 的概念，而DN 特指经肾活检确诊的DKD。

DKD 的危险因素

•DKD 的发生机制复杂，与遗传、环境和行为等因素有关，高血糖、高血压是可干预的DKD 发生的主要危险因素。（B 级）

•控制血糖、血压达标能够降低DKD 的发生风险。（A 级）

与其他疾病类似，DKD 是遗传和环境因素共同作用的结果。DKD 的发病机制复杂，涉及糖、脂代谢紊乱，血流动力学异常，炎症及遗传和表观遗传等多个方面。DKD 的发生风险很大程度上受遗传因素影响，并与年龄、病程、血压、代谢和环境因素有关，其中高血糖和高血压是DKD 可干预的主要危险因素[17]。研究发现，在T1DM 患者中，将糖化血红蛋白（HbA1C）控制在 $7\%$ 以下，在6.5 年随访期间能够减少 $35\%\sim75\%$ 的微血管损害[18]。同样地，在新诊断的T2DM 患者中，以HbA1C $7\%$ 为目标强化降糖，包括DKD 在内的微血管并发症的发生率减少了 $24\%$ ，且发生肾功能损害的风险降低[19]。高血压是糖尿病患者的常见合并症，导致肾小球内“高压力”、“高滤过”等血流动力学紊乱，是DKD 的重要危险因素。T2DM 患者中，收缩压升高与ESRD 和死亡风险的增加有关[20]。在ADVANCE研究中，对11 140 例患者随访4.3 年后发现，血压降至 $130/80\;\mathrm{mmHg}$ 以下后，肾脏并发症的发生风险下降了 $21\%^{[21]}$ 。一项大型荟萃分析纳入了40 项临床试验，包括100 354 例T2DM 患者，结果发现，收缩压 $\geqslant140\ \mathrm{mmHg}$ 的患者血压每降低 $10\ \mathrm{mmHg}$ ，白蛋白尿的发生风险下降 $17\%^{[22]}$ 。

DKD 的诊断

一、DKD 的临床诊断

通常情况下，DKD 是排除其他类型CKD 后不依赖于肾活检病理做出的临床诊断，主要诊断依据为明确诊断为T2DM，或T1DM 病程 $5\sim10$ 年以上，出现持续性尿白蛋白排泄率升高和/或eGFR 进行性下降，多伴有糖尿病视网膜病变。

• 强烈推荐糖尿病患者出现 $\mathrm{UACR}\!\geqslant\!30\,\mathrm{\mg/g}$ 且在 $3\sim6$ 个月内3 次检查中至少2 次升高为DKD 的诊断标准。（A 级）

• 强烈推荐糖尿病患者出现 $\mathrm{eSFR}<60~\mathrm{ml}\cdot\mathrm{min^{-1}}\ .$ · $(1.73\ \mathrm{m}^{2})^{-1}$ ) 、持续时间3 个月以上为DKD 的主要诊断依据。（A 级）

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•推荐采用慢性肾脏病流行病学协作公式（CKD⁃EPI）或我国的eGFR 协作组制定的MDRD 公式计算eGFR。（B 级）

•胱抑素C预测eGFR可能比血清肌酐更准确。C级）

微量白蛋白尿是DKD 发生的标志性特征。ADA 糖尿病诊疗规范[13]、KDOQI 指南[12]和《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》[14]均建议 $\mathrm{UACR}\!\geqslant\!30\,\mathrm{\mg/g}$ 为尿白蛋白异常升高。由于存在生物学的异质性，须在 $3\sim6$ 个月内收集的3 个随机尿样品中，至少2 个样品UACR 超过基线水平方可认定为白蛋白尿。需要注意的是，UACR 的水平受到多种因素的影响，运动、感染、发热、充血性心力衰竭、血糖和血压的异常升高、妊娠、血尿和月经等均可导致UACR 生理性偏高，影响DKD 的诊断[23]。本共识推荐使用UACR 评估患者有无白蛋白尿，其中UACR $30\sim300~\mathrm{mg/g}$ 定义为微量白蛋白尿，UACR 超过 $300~\mathrm{mg/g}$ 定义为大量白蛋白尿。白蛋白尿诊断DKD 不具有特异性，多种类型的CKD 患者均可以出现微量白蛋白尿，当糖尿病患者合并CKD 时，需要与非糖尿病肾脏疾病（non ⁃ diabetic kidneydisease，NDKD）进行鉴别。

肾小球滤过率（GFR）是评价肾脏滤过功能的最佳指标，准确评估GFR 对于DKD 诊断和分期具有重要意义。通过外源性标志物直接测定GFR 步骤繁琐、不适合临床推广，目前多采用基于血清肌酐的公式法估算，即eGFR。eGFR 计算公式基于常规的生化检测，对设备要求低，费用低廉，可以快速、简便地估算GFR，适合临床应用。本共识推荐使用基于血清肌酐测定的CKD⁃EPI 公式[24]或我国eGFR 协作组制定的适合我国人群的MDRD 公式[25]计算eGFR。参考KDOQI 和ADA 指南[12-13]，推荐将eGFR＜ $60~\mathrm{{ml}\cdot\mathrm{{min}^{-1}\cdot(1.73~\mathrm{{m}^{2})^{-1}}}}$ 60 ml·min·(1.73 m) 作为DKD 诊断的依据。血清肌酐的水平受年龄、肌肉体积和蛋白摄入量等因素影响，eGFR较实测的GFR 存在一定程度的误差。胱抑素C 为内源性小分子蛋白酶抑制剂，可经肾小球自由滤过，且肾小管上皮细胞无分泌，其循环中的浓度主要由GFR 决定，一般不受前述因素的影响。多项研究表明，基于血清胱抑素C免疫比浊法测定的eGFR 在评估肾脏滤过功能方面能够取得与血清肌酐相当[26]或更优[27-29]的价值，在反映早期肾小球滤过功能方面可能更加敏感[30-31]。

糖尿病视网膜病变是糖尿病特有的并发症，在T2DM中常与DKD 并存，二者之间有中等程度的相关性；T1DM患者几乎均有不同程度的视网膜病变，而仅 $30\%$ 左右发生DKD[32]，因此视网膜病变诊断DKD 的敏感性较高，但特异性较低。此外，无论T1DM 还是T2DM，均有部分DKD患者并无视网膜病变。因此糖尿病视网膜病变对于DKD的诊断有重要参考价值，但并非必要条件。

二、DKD 与糖尿病伴NDKD

• 糖尿病伴 NDKD 为糖尿病患者较常见的肾损害类

型。（B 级）

•肾活检病理检查为鉴别DKD 与糖尿病伴NDKD 的有效手段。（B 级）

糖尿病与CKD 均为常见的慢性病，二者同时发生的情况并不少见。当糖尿病合并CKD 且CKD 并非糖尿病所致时，称为糖尿病伴NDKD。在一项纳入40 个临床研究包括5 304 例糖尿病合并CKD 行肾活检的系统综述中发现，DN、糖尿病伴NDKD 和DN 与NDKD 并存的比例分别为 $41.3\%$ 、40.6%和 $18.1\%$ ，其中膜性肾病为亚洲和非洲最常见的NDKD 病理类型，而局灶节段性肾小球硬化为北美洲和澳洲最常见的NDKD 病理类型[33]。

关于DKD 与糖尿病伴NDKD 的鉴别诊断尚缺乏特异性的指标和标准。肾活检病理检查是鉴别二者的有效手段。KDOQI 指南建议，当存在下列情况：无糖尿病视网膜病变、GFR 快速下降、糖尿病病程短但蛋白尿快速增加或肾病范围的蛋白尿、活动性尿沉渣异常、难治性高血压以及其他系统性损害的依据和征象，需要考虑糖尿病伴NDKD 的可能，建议行肾活检病理检查，要排除NDKD 后方可诊断DKD[12]。

三、DKD 的病理诊断

•肾活检病理为DKD 诊断的金标准，当DKD 临床特征不典型、诊断困难时，建议行肾活检病理检查。（B级）

•肾小球基底膜增厚和系膜基质增生为DN 的主要病理改变，其中Kimmelstiel⁃Wilson（K⁃W）结节具有诊断性价值；可同时伴有肾小管、肾间质病变和血管病变。（B 级）

肾活检病理是诊断DKD 的金标准。本共识建议，当病因鉴别困难、不能依据病史和临床特征诊断DKD 或需要与糖尿病伴NDKD 鉴别时，应进行肾活检病理检查。DKD 特征性病理改变包括：肾小球基底膜增厚、系膜外基质沉积增多、结节性肾小球硬化和球性肾小球硬化；不同程度的肾小管萎缩、肾间质炎症细胞浸润和肾纤维化；微血管病变，包括小动脉内膜玻璃样变性和肾小球纤维蛋白帽等。

关于糖尿病肾小球病变的病理分型，推荐使用2010 年肾脏病理学会专家组制定的糖尿病肾小球及肾小管间质病变病理分型标准[34]，该分型系统对T1DM 和T2DM 患者均适用。根据肾脏组织光镜、免疫荧光和电镜的改变，将糖尿病肾小球病变分为Ⅰ型（单纯肾小球基底膜增厚）、Ⅱa 型（轻度系膜增宽）、Ⅱb 型（重度系膜增宽）、Ⅲ型（结节性肾小球硬化或K⁃W 结节）和Ⅳ型（晚期糖尿病肾小球硬化）（表1）；肾小管和间质病变根据肾小管萎缩程度、炎症细胞浸润和肾间质纤维化的范围进行评分；肾血管的损伤根据小血管透明变性和大血管动脉粥样硬化进行评分[34]（表2）。

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表1 糖尿病肾小球病变病理分型标准[34]

|分型|描述|分型标准| |---|---|---| |工型型| 光镜下轻度或无特异性改变；电镜提示肾小球 基底膜增厚 |不符合Ⅱ、Ⅲ或IⅣ型特征。电镜下肾小球基底膜厚度:女性>395 mm,| |||男性>430nm（年龄≥9岁）| |Ⅱa型|轻度系膜增宽|不符合Ⅲ或IV型特征，>25%的肾小球系膜区轻度增宽| |Ⅱb型|重度系膜增宽|不符合Ⅲ或V型特征，>25%的肾小球系膜区重度增宽| |亚墅|结节性硬化(K-W结节)|不符合IV型特征,肾小球系膜区至少可见1个K-W结节| |IV型|晚期糖尿病肾小球硬化|超过50%的肾小球出现球性硬化,可同时存在I～Ⅲ型病理改变|

注：a：肾小球基底膜厚度以电镜下直接测量为准，其他肾小球基底膜测量方法亦可参考本数值

表2 糖尿病肾间质和肾血管损伤评分标准[34]

|病变|判断标准|评分（分）| |---|---|---| |肾间质病变||| |肾小管萎缩和间质纤维化(IFTA)||| ||||

DKD 的预后评估

DKD 为持续进展性疾病，总体预后差，即使积极控制血糖、应用肾素⁃ 血管紧张素⁃ 醛固酮系统（renin ⁃angiotensin⁃aldosterone system，RAAS）抑制剂控制血压、降低尿蛋白，仍有 $20\%\sim30\%$ 的患者肾功能进行性下降，发生ESRD[35]。同时，DKD 患者发生CVD 和全因死亡的风险高于健康人。生物标志物的检测是预测DKD 进展的重要方法，UACR 和eGFR 是目前最常用的预测DKD 进展的标志物。此外，UACR 和eGFR 的改变亦可作为DKD 进展的替代性临床终点。

一、UACR

•推荐UACR 升高作为DKD 患者ESRD、CVD 和全因死亡风险增加的危险因素。（B 级）•GFR 下降的DKD 患者中，UACR 正常者亦可进展为ESRD，其风险低于伴有白蛋白尿的患者。（B 级）•大量白蛋白尿可以作为DKD 疾病进展或药物临床

试验的替代性终点。（B 级）

•部分糖尿病患者的微量白蛋白尿可自发缓解。B级）

除了作为DKD 的诊断依据之外，白蛋白尿在预测疾病进展方面同样具有重要的价值。多项研究表明，白蛋白尿是DKD 进展的不良后果如CVD 和ESRD 的独立危险因素[36-38]。T1DM 患者中，诊断为CKD 3 期之后的前10 年，正常白蛋白尿、微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的eGFR 年平均下降率分别为1.9、2.3 和 $3.3\ \mathrm{M}\cdot\operatorname*{min}^{-1}\bullet(1.73\ \mathrm{m}^{2})^{-1}$ 3.3 ml·min·(1.73 m) ；T2DM 患者分别为1.9、2.1 和 $3.0~\mathrm{{rel}\cdot\mathrm{{min}^{-1}\cdot(1.73~\mathrm{{m}^{2})^{-1[39]}\cdot}}}$ 3.0 ml·min·(1.73 m) 。我国香港地区的一项纳入6 330 例T2DM 患者的平均随访13年的前瞻性研究发现，eGFR 加速下降的患者发生ESRD的风险明显增加，微量白蛋白和视网膜病变是eGFR 加速下降的主要危险因素[40]。ADVANCE⁃ON 研究[41]发现，2 年内UACR 升高 $40\%$ 是ESRD 和全因死亡的危险因素。大量白蛋白尿的患者中，10 年内进展为ESRD 的风险是尿白蛋白正常患者的9.3 倍[42]。在eGFR 下降的DKD 患者中，尿白蛋白正常者发生ESRD 的风险显著低于尿白蛋白升高者[43]，但即使UACR 正常，CKD 3 期糖尿病患者肾功能可

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不依赖于白蛋白尿而进行性下降，从而发生ESRD[39]。

美国国家肾脏基金会（National Kidney Foundation，NKF）与食品和药物管理局（food and drugs administration，FDA）启动的研究显示，糖尿病出现 $\mathrm{UACR}>300~\mathrm{mg/g}$ 时，绝大部分患者白蛋白尿不能自行逆转，eGFR 下降的风险明显增加；建议将大量白蛋白尿下降至正常白蛋白尿或将正常白蛋白尿进展为大量白蛋白尿作为DKD 药物临床试验或疾病进展的替代性临床终点[44-45]。然而，微量白蛋白尿对DKD 的诊断和预警价值尚不够稳定，无论是T1DM还是T2DM，较长期的观察性研究发现，微量白蛋白尿的DKD 患者在10 年中仅有 $30\%\sim45\%$ 转变为大量白蛋白尿，有 $30\%$ 白蛋白尿转阴[46]。对我国367 例T2DM 患者随访5.2 年后发现，微量白蛋白尿不能准确预测ESRD 的发生风险[47]。此外，多项横断面研究显示，部分糖尿病患者虽无尿白蛋白排泄异常，但已经发生肾组织病理损伤[48]和eGFR 下降[49-50]，提示尿白蛋白水平正常者也可能发生DKD。因此，糖尿病患者尿微量白蛋白的水平需要长期随访、多次检测。

二、eGFR 基线值和下降速率

•低eGFR 基线值为DKD 疾病进展的危险因素。（B 级）•eGFR 下降大于 $30\%$ 可以作为DKD 短期进展的替 代性观察终点。（B 级）•eGFR 快速下降为DKD 进展的危险因素。（B 级）

基线eGFR 水平是临床实践和临床研究中评估DKD预后最常用的生物标志物，是DKD 进展的独立预测因素[39 ，51]。对我国香港地区4 421 例T2DM 患者随访39.4 个月后发现，校正白蛋白尿等影响因素后，较低的eGFR 水平与发生全因死亡、CVD 和ESRD 的风险密切相关[51]。另一项前瞻性研究发现，与eGFR 水平正常者相比，eGFR 15 $15\sim29~\mathrm{{ml}}\cdot\mathrm{{min}^{-1}}\cdot(1.73~\mathrm{{m}^{2}})^{-1}$ 29 ml·min·(1.73 m) 的糖尿病患者10.2 年内发生ESRD 的风险增加80.9倍[42]。在多项临床预测模型中，基线eGFR 水平均被证明是 $3\sim10$ 年内发生ESRD 的预测因子[52-54]。基于血清胱抑素C 的eGFR 同样具有预测DKD进展的价值，多项研究表明，血清胱抑素C 浓度或基于胱

抑素C 的基线eGFR水平是预测DKD患者发生CVD[55]、心血管死亡[56]和全因死亡[57]的预测因素。

近年来，eGFR 下降斜率或下降轨迹逐渐受到重视，一般认为DKD 患者的eGFR 呈线性下降，快速下降定义为eGFR 每年降低 $5~\mathrm{{rel}\cdot\mathrm{min}^{-1}\cdot(1.73~\mathrm{{m}^{2})^{-1}}}$ 5 ml·min·(1.73 m) 以上[40]。多项研究表明，eGFR 的快速下降与发生ESRD 和全因死亡率增加相关[40，58]。日本糖尿病肾病队列研究（JDNCS）发现，伴有大量白蛋白尿的DKD 患者 $1\sim2$ 年内eGFR 下降 $30\%$ 能够较好地预测ESRD的发生[59]。美国NKF与FDA将eGFR下降 $30\%$ 作为DKD 疾病进展的替代性临床终点[45]。ADVANCE⁃ON研究[60]发现，与eGFR 稳定的患者相比，eGFR 快速下降（每年下降幅度大于 $25\%$ ）者发生主要临床终点的风险增加，eGFR 下降的斜率可以作为替代性的临床终点及CVD 和全因死亡的主要预测因素。在T1DM 患者中的研究同样发现，当肾功能在正常范围时，早期eGFR 的下降斜率比基线的糖化血红蛋白、血压或UACR 更能准确预测随访期间发生ESRD 的风险[61]。

总之，白蛋白尿和eGFR 仍然为DKD 的主要诊断依据和预测疾病进展的因素。多项研究提示，UACR 升高和eGFR 降低为ESRD 发生的危险因素[41-42，62-64]，联合使用UACR 和eGFR 能够更好地预测DKD 进展。ADA 指南[13]及《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》[5]均建议根据eGFR和UACR 对DKD 患者进行疾病分期和预后风险分层，见表3。

DKD 新型生物标志物

2001 年，美国FDA 提出了生物标志物的定义，即“能够被客观地检测和评估，反映正常生物学过程、病理改变或治疗干预的药理学反应的指标”[15]。根据用途不同，生物标志物可应用于疾病诊断、预测疾病进展和判断预后、反映药效以及作为临床观察终点的替代指标等。生物标志物的种类很多，包括蛋白质、核酸、脂质、基因组或蛋白质组模式、生物图像、电信号以及体液中的细胞等[65]。生物标志物需要具备易检测、可重复、敏感性高、经济有效和方便解读等特点，且样本获取多为非侵袭性，如血液、

表3 基于UACR 和eGFR 的DKD 分期和风险分层[5，13]

| 基于eGFR的CKD分期 基于UACR的白蛋白尿分期 [eGFR单位:ml·min-'·(1.73m²)-] A1(UACR |||| |---|---|---|---| | 基于eGFR的CKD分期 基于UACR的白蛋白尿分期 [eGFR单位:ml·min-'·(1.73m²)-] A1(UACR ||||

注：UACR：尿白蛋白/肌酐比值；eGFR：估算肾小球滤过率；CKD：慢性肾脏病；DKD：糖尿病肾脏疾病

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尿液。对于DKD 而言，理想的生物标志物应该能够反映损伤的具体部位（如肾小球、肾间质或肾小管）、疾病的发病机制（如炎症、纤维化）、疾病的进展过程（如GFR 下降或尿白蛋白升高）以及并发症的风险（如CVD、ESRD 或死亡）等。

近年来，越来越多的研究发现，多种新型生物标志物可以帮助识别早期DKD 患者，并对进展为ESRD 的风险进行分层，指导个体化治疗。DKD 是复杂的多因素疾病，涉及多个不同的致病机制，包括炎症、纤维化、肾小球损伤和肾小管损伤等[10]，基于发病机制开发的新型生物标志物具有一定的临床转化前景。此外，高通量组学生物标志物的筛选和验证也显示出潜在的应用价值[66-67]。基于近年的DKD 生物标志物研究进展和专家讨论意见，本共识列举了具有预后评估价值和转化潜能的DKD 新型生物标志物（表4），这些标志物的临床应用价值值得关注。

一、炎性生物标志物

肾间质炎症和纤维化是DKD进展的重要病理生理学机制[82]，涉及炎症细胞浸润、成纤维细胞的增殖活化和细胞外基质成分沉积等多种机制。在DKD 中，免疫和炎症通路的激活被认为是肾脏损害发生和进展的关键介质。炎性细胞因子或其受体以及与肾间质纤维化相关的分子在DKD 患者的血液或尿液中异常表达，能够预测DKD 的疾病进展，其中研究证据较充分的生物标志物包括肿瘤坏死因子

受体（tumor necrosis factor receptor，TNFR）⁃1/2、单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemoattractant protein⁃1，MCP⁃1）、表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）⁃23 和FGF⁃21 等。

1. 血TNFR⁃1、TNFR⁃2：

•T1DM 和T2DM 患者中，血浆TNFR⁃1、TNFR⁃2 升高可以作为eGFR 下降、进展为ESRD 和全因死亡率增加的危险因素。（B 级）•校正eGFR 和UACR 后，TNFR⁃1、TNFR⁃2 升高能够作为DKD 进展的独立危险因素。（B 级）•TNFR⁃1、TNFR⁃2 可以联合已知的DKD 进展的临床危险因素或生物标志物用于DKD 进展预测模型的构建。（B 级）

肿瘤坏死因子 $\upalpha$ （tumor necrosis factor⁃ $\cdot\upalpha$ ，TNF⁃α）是主要由单核巨噬细胞分泌的炎性细胞因子，参与DKD 的发生和发展。TNFR⁃1和TNFR⁃2能够与TNF⁃ $\cdot\upalpha$ 结合，被TNF⁃ $\cdot\upalpha$ 裂解酶裂解后，脱落到细胞外进入血液循环成为可溶性的TNFR[83]。TNFR⁃1 和TNFR⁃2 是慢性炎症重要的循环性标志物。大量临床研究证实，在T1DM[68-69，84-86]和T2DM[70，86-88]患者中，TNFR⁃1 和TNFR⁃2 是早期DKD 进展为CKD 3 期、DKD 进展为ESRD 及全因死亡率增加较为稳定的生物标志物。在无蛋白尿的DKD 患者[68，87]以及在校正白蛋白尿和eGFR 等已知的危险因素后[89-91]，这种预测作用依然存

表4 可用于DKD 进展预测的新型生物标志物及部分代表性临床研究

|文南犬| 发表 年份 |病因|样本量| 生物标志物 类型 |研究类型|随访时间|观察终点|OR/HR(95%CI)| |---|---|---|---|---|---|---|---|---| |Gohda等[68]|201２|T1DM|628| 血浆TNFR-1、 TNFR-2 |前瞻性研究|12年|CKD≥3期|TNFR-1 HR 6.42(3.90~10.6);| |Baker等[69]|2018|T1DM|1411| 血浆TNFR-1、 TNFR-2 |前瞻性研究|10年|CKD≥3期|TNFR-2 HR 7.16(4.31~11.9)| |Saulnier等[70]|　2014|T2DM|Ｓ２２||||| TNFR-1 HR 1.36(1.23~1.49); TNFR-2 HR 1.63(1.47~1.82) | |Titan等[71]|||| 血浆TNFR-1、 TNFR-2 |前瞻性研究|||HR 2.98(1.70~5.23)| |Satirapo 等[72]|2012|T2DM|S6|尿液MCP-1|前瞻性研究||或死亡|OR 11.0(1.60~76.4)| ||2018|T2DM|¥83|尿液MCP-1|前瞻性研究||23个月eGFR下降≥25%|HR 1.03(1.01~1.05)| | Nowak等[73] Wu等[74] |2018|T2DM|1032|尿液EGF/MCP-1回顾性研究|||5~12年eGFR下降≥30%|OR 0.58(0.46~0.74)| ||2020|T2DM|208|尿液EGF/MCP-1前瞻性研究||| 17个月eGFR下降≥30% 或ESRD |HR 0.79(0.68~0.91)| |Titan等[75]|2011|T2DM|SS|血清FGF-23|前瞻性研究||30.3个月血肌酐翻倍或ESRD|HR 1.09(1.01~1.16)| |Agarwal等[7]|2014|T2DM|6|血浆FGF-23|前瞻性研究||2~6年死亡或ESRD|OR3.0795%CI未提供| |Lee等[77]|2015|T2DM|1071|血浆FGF-21|前瞻性研究|4年|eGFR下降≥25%|HR 1.21(1.21~1.43)| |looker等[78]|2015|T2DM|307|血浆FGF-21|巢式病例对照研究|3.5年|eGFR下降≥40%|OR 1.69(1.06~2.75)| |Zurbig等[79]|2019|T1DM/T2DM|1014|尿液“CKD273”|前瞻性研究|6年|CKD≥3期|HR 2.60(1.80~3.70)| |Tofte等[$0]|2020|T2DM|1775|尿液“CKD273”||2.51年|发生微量白蛋白尿|HR 2.48(1.80~2.42)| |Currie等[s1]|2018|T2DM|¥88|尿液“CKD273”|前瞻性病例对照研究|3年|蛋白尿进展|OR 1.35(1.02~1.79)|

注：DKD：糖尿病肾脏疾病；T1DM：1 型糖尿病；T2DM：2 型糖尿病；TNFR：肿瘤坏死因子受体；MCP⁃1：单核细胞趋化蛋白1；EGF：表皮生长因子；FGF：成纤维细胞生成因子；CKD：慢性肾脏病；ESRD：终末期肾病；OR：优势比；HR：风险比；CI：置信区间

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在。此外，TNFR⁃1、TNFR⁃2 能够联合已知的DKD 进展的危险因素或标志物如糖化血红蛋白[84-85]、eGFR 和UACR[86]以及肾小管损伤标志物[73，88]等，构建DKD 进展的临床预测模型。一项荟萃分析结果显示，在6 526 例检测TNFR⁃1和5 385 例检测TNFR⁃2 的T2DM 患者中，TNFR 水平的升高与DKD 进展之间存在显著的相关性[92]。目前，TNFR⁃1、TNFR⁃2 已被证明是预测DKD 肾功能下降和进展为ESRD较为理想的生物标志物，值得临床重视。目前不同实验室之间TNFR 的检测方法不同，参考值范围尚未统一，需要今后临床进一步研究。

2. 尿MCP⁃1 和EGF/MCP⁃1：

•尿MCP⁃1 升高能够作为DKD 患者eGFR 下降的独立危险因素。（C 级）

•尿EGF/MCP⁃1 升高是DKD 患者疾病进展的保护性因素。（B 级）

炎症细胞浸润是DKD 疾病进展的组织学特征之一，MCP⁃1 是肾损伤中研究最广泛的趋化因子，在急性和慢性炎性反应过程中，具有招募单核细胞和T 淋巴细胞的趋化作用[74，93]。在实验性DKD 动物模型和DKD 患者中研究发现，尿MCP⁃1 较正常对照组升高，且与蛋白尿和肾间质炎症细胞浸润有关[74，94-98]。在评估DKD 预后价值方面，ACCORD 研究队列发现，在肾功能正常的T2DM 患者中，尿MCP⁃1 升高与肾功能的持续下降密切相关[99]。在大量白蛋白尿的DKD 患者中，尿MCP⁃1 水平高于正常人或微量白蛋白尿的DKD 患者，6 年的随访发现尿MCP⁃1 升高与肾功能恶化显著相关[100]；另有研究发现，在校正了eGFR 基线水平、蛋白尿和血压等危险因素后，尿MCP⁃1升高依然可以作为DKD 进展的独立危险因素[71-73，101]。

EGF是一种具有肾脏保护作用的肾小管特异性蛋白，在包括DKD 在内的多种肾脏疾病中，尿EGF 水平下降。低水平的尿EGF 和MCP⁃1 比值（EGF/MCP⁃1）与DKD 的蛋白尿和小管间质损伤程度之间具有相关性。在一项由83 例T2DM 患者组成的队列研究中，随访23 个月后发现，尿EGF/MCP⁃1 与eGFR 的下降幅度呈负相关，而不受传统危险因素的影响[71]。在Joslin 肾脏研究纳入的1 032 例T2DM患者中发现，在5～12 年随访期间，高水平尿EGF/MCP⁃1是肾功能早期下降的独立保护因素[73]。基于我国人群的两个临床队列中，横断面研究发现尿EGF/MCP⁃1 与DKD的发生呈负相关；208 例DKD 患者随访17 个月后发现，尿EGF/MCP⁃1 升高是eGFR 下降或ESRD 发生的保护性因素，与尿EGF 或尿MCP⁃1 相比，尿EGF/MCP⁃1 预测终点发生的能力更强[74]。

3. FGF⁃23、FGF⁃21：

•血浆和尿液FGF⁃23 升高能够作为DKD 患者发生ESRD、CVD 等临床终点的危险因素。（B 级）

•血清FGF⁃21 升高能够作为DKD 患者eGFR 下降的预测因子。（C 级）

FGF⁃23 是一种由骨细胞分泌的内分泌激素，通过减少近端肾小管对磷的重吸收，进而减少活性维生素D 的合成和抑制甲状旁腺素分泌，是血磷调节的重要因子。血浆FGF⁃23 被认为与CKD 患者的肾功能进展、CVD 和透析前死亡之间存在显著的相关性。研究发现，55 例合并大量白蛋白尿的DKD 患者随访30.7 个月后发现，校正eGFR 和甲状旁腺素的影响之后，血浆FGF⁃23 升高是血清肌酐翻倍、ESRD 和CVD 等复合性终点事件的独立危险因素[75]。另有研究发现，尿FGF⁃23 升高是DKD 患者eGFR下降的预测因子，而血浆FGF⁃23 升高与CVD 和全因死亡的风险相关[76，102-103]。

FGF⁃21 是一种主要由肝脏分泌的细胞因子，能够刺激脂肪组织对葡萄糖的摄取，在糖脂代谢的调节中发挥重要作用。一项横断面研究发现，T2DM 患者血清FGF⁃21的水平高于正常对照组，且与尿蛋白的水平呈正相关[104]。前瞻性研究发现，血清FGF⁃21 水平升高可能是预测肾脏疾病进展的有价值的生物标志物，特别是在DKD 的早期阶段[77]。在一项巢式病例对照研究中发现，包括FGF⁃21 在内的14 种血清标志物与eGFR 下降 $40\%$ 的临床观察终点相关[78]。

二、肾小管损伤标志物

•DKD 患者的血、尿液肾小管标志物的水平能够反映肾小管间质损伤。（B 级）•肾小管损伤性标志物的升高与早期微量白蛋白的程度呈正相关。（C 级）•血浆肾损伤分子1（kidney injury molecule⁃1，KIM⁃1），尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophilgelatinase associated lipocalin，NGAL）、胱抑素C 和肝型脂肪酸结合蛋白（liver fatty acid binding proteins，L⁃FABP）的升高有预警DKD 发生的作用。（B 级）•血浆和尿KIM⁃1，尿NGAL、胱抑素C 和L⁃FABP 的升高能够预测DKD 的疾病进展。（C 级）

肾小管间质损伤是DKD 早期的重要病理改变，肾小管损伤性标志物在DKD 患者中具有一定的诊断和预后评估的价值，如KIM⁃1、NGAL、胱抑素C 和L⁃FABP 等。

KIM⁃1 为分子量 $90\ \mathrm{kDa}$ 的Ⅰ型跨膜糖蛋白，在近端肾小管上皮细胞中表达，当发生肾小管损伤时，其细胞外结构域在管腔中被分裂、释放至血液或尿液中。前瞻性研究发现，低水平的尿KIM⁃1 被证明与T1DM 患者微量白蛋白尿的好转有关[105]。尿KIM⁃1 的升高可能是eGFR 早期下降[73]和不依赖eGFR 和蛋白尿的CVD 相关死亡的危险因素[106]。在早期DKD 预警的ACCORD 研究和预测DKD进展的VA⁃NEPHRON⁃D 研究[88]中发现，进展为CKD 3 期和发生ESRD 的患者血浆KIM⁃1 水平较高。NGAL 在肾小管上皮中表达，尿液NGAL 的升高提示肾小管损伤。DKD患者尿NGAL 高于正常人，且与eGFR 和UACR 存在显著

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的相关性[107]；在T1DM 患者中，尿NGAL 的升高可出现于微量白蛋白尿之前，能够预警DKD 发生[108]。前瞻性研究发现，尿液NGAL 水平的升高与进展为ESRD 的风险有关[109-110]。胱抑素C 被肾小球滤过并由近端小管重吸收分解，在肾小管上皮细胞损伤时，尿液中浓度升高。早期DKD 患者的尿胱抑素C 水平较无肾损伤的患者增加，与UACR 呈正相关[111]。前瞻性研究发现，与eGFR 稳定的患者相比，快速进展的DKD 患者（eGFR 下降 $\geqslant\!25\%/$ 年）尿胱抑素C 水平显著升高，能够较好地预测eGFR 的下降[109]。L⁃FABP 能够在肾小球中滤过，并被近端小管细胞重吸收。在糖尿病患者中，尿L⁃FABP 能够反映早期肾损伤，可作为预警DKD 的指标之一[112-113]。在正常白蛋白尿、微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的T2DM 患者中，尿L⁃FABP水平逐渐升高，随访4 年后发现，较高的尿L⁃FABP 与白蛋白尿的增加和进展为ESRD 有关[114]。我国288 例T2DM 患者随访2 年后发现，尿L⁃FABP 水平与蛋白尿的程度和eGFR 的下降有关，动态监测尿L⁃FABP 可早期预测DKD的疾病进展[115]。另一项前瞻性研究发现，尿L⁃FABP 能够预测T2DM 患者eGFR 下降和CVD 的发生[116]。

上述多项前瞻性研究证明了肾小管损伤标志物在预警DKD 和预测DKD 进展中的重要价值。然而，亦有少数研究发现胱抑素 $\mathrm{C}^{[117]}$ C 、KIM⁃1[118]等标志物的预测效能依赖已知的危险因素如eGFR 和UACR 等，对于其独立预测DKD 进展的价值尚需要更大样本的前瞻性研究证实。

三、组学生物标志物

•蛋白组学分类器“CKD273”能够预警T2DM 患者发生DKD。（C 级）

•“CKD273”分类器可以预测DKD 患者蛋白尿的增加和ESRD 的发生。（B 级）

相比于单一的指标而言，高通量组学技术可以通过无假设的筛查和验证，将若干差异性的指标联合使用，通过数学模型解释结果，有望取得更好的诊断和预测效能。在一项利用毛细管电泳⁃质谱分析的蛋白质组学研究中，研究者开发出包括65 个尿液多肽的组合，在T1DM患者中诊断DKD 的敏感性和特异性均达到 $97\%$ ，且在鉴别DKD 和其他类型CKD 方面的敏感性和特异性可以分别达到 $81\%$ 和 $91\%^{[119]}$ ；该组合在T2DM 患者中，诊断DKD 的敏感性和特异性可以分别达到 $93.8\%$ 和 $91.4\%$ ，ROC 曲线下面积可以达到 $0.948^{[120]}$ 。Good 等[79，121-122]采用毛细管电泳和质谱分析，对230 位CKD 患者和379 位健康受试者的尿液进行蛋白组学检测，运用支持向量机算法构建了273 个已知序列的分类器，称为“CKD273”，能够预警糖尿病患者发生DKD，可早于微量白蛋白尿1.5 年发现DKD。PRIORITY 研究[80]发现，通过“CKD273”分类器将多中心募集的1 775 例T2DM 患者分为低危组和高危组，随访2.51 年后发现，CKD273”高危组患者发生微量白蛋白尿和肾功

能下降的风险较高。此外，CKD273”亦能够预测T2DM患者蛋白尿的进展[123]和全因死亡[81]的发生。

在转录组生物标志物研究方面，多项横断面研究表明，DKD 患者尿液足细胞标志分子mRNA 的表达水平升高[124-125]，且与疾病的分期、血清肌酐和尿白蛋白的浓度相关[126]。另有研究发现，尿液中肾小管上皮细胞相关分子[127]和间质转分化分子[128]的mRNA 水平在DKD 中表达升高。微RNA（microRNA）是基因转录后调控的重要方式，microRNA⁃21 被发现在DKD 中表达升高，且与DKD 患者蛋白尿的程度[129]及eGFR 的进展相关[130]。在209 例肾活检确诊的DN 中随访54 个月后发现，尿液microRNA⁃196a 升高是发生ESRD 的独立危险因素[131]。代谢组学方面，研究发现DKD 患者血液[132]或尿液代谢物[133-134]可用于eGFR 下降或进展为ESRD 的预测。近年来，尿液外泌体在DKD 诊断方面的研究逐渐受到重视，如尿调节素mRNA、尿CCL21 mRNA 在DKD 尿液外泌体中的表达水平显著升高，且与蛋白尿的程度和肾间质炎症相关[135-136]。

总之，目前研究证明“CKD273”虽可用于DKD 的早期诊断和风险分层，但由于费用昂贵、需依赖特殊检测设备，加之其敏感性、特异性有待大量的临床循证医学证明，因此临床尚未得到推广应用。尿液mRNA、microRNA和尿液外泌体标志物检测在DKD 诊断和风险评估中具有一定价值，然而仍处于实验研究阶段，同时还需要更大样本、较长的随访期进行前瞻性研究，以评估其对主要临床观察终点（如ESRD、CVD 和全因死亡等）的预测价值。

建议和展望

目前，DKD 的临床诊断和预后评估仍然主要依据UACR 和eGFR 的筛查和动态监测，但这些传统的手段仍存在不少局限性，需要结合患者的临床危险因素进行系统性评估，以更好地实现DKD 分期、风险分层和精准治疗。近年来多种涉及病理生理机制的新型生物标志物如TNFR 和肾小管损伤标志物已被证实在预测DKD 早期损伤、疾病进展和临床终点方面具有重要的临床价值，而基于高通量技术、无假设的筛查和验证开发出的包括若干指标组合的生物标志物（如“CKD273”等）也为生物标志物研究和应用开辟了新的方向。同时，进一步加强尿液中包括细胞外囊泡在内的各种生物信息学分析，有可能为DKD 早期精准诊断和预后预测提供新的手段。

DKD 生物标志物的开发面临的主要挑战是候选标志物的发现、试验设计和验证，这是一个艰巨的任务和艰难的过程，须经历：（1）无偏倚的探索性研究发现潜在的生物标志物；（2）开发与之相应的分析方法；（3）验证在回顾性研究中的价值；（4）验证在前瞻性研究中的价值；（5）在临床实践中持续评估生物标志物的效能等5 个阶段[137]。鉴于DKD 患者的血液和尿液标本较容易获取，可通过高通量组学研究无偏倚地寻找在DKD 中差异表达的生物分

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子，包括蛋白质、核酸或代谢物等；在此基础上，开发针对候选生物标志物的检测和分析方法，评估其准确度、敏感性和特异性等指标，并进行性能优化和重复性评估等；在回顾性研究和前瞻性研究中，构建临床队列确定生物标志物的参考值范围；评估诊断效能须以肾活检病理诊断为金标准，DKD 预警和疾病进展的评估需要根据随访周期设置合理的终点事件或替代性观察终点。未来，随着大样本、多中心临床研究的开展和新技术的应用，DKD 新型生物标志物有望实现临床转化和推广应用，有助于更早、更精确地诊断疾病和评估预后，以改善DKD 的防治现状。利益冲突 所有作者声明无利益冲突

中华医学会肾脏病学分会专家组

顾问：余学清（广东省人民医院/中山大学附属第一医院）

组长：陈江华（浙江大学医学院附属第一医院）

专家组成员（按姓名汉语拼音排序）：

蔡广研（解放军总医院第一医学中心）、陈江华（浙江大学医学院附属第一医院）、陈莉明（天津医科大学朱宪彝纪念医院）、陈崴（中山大学附属第一医院）、陈文（海南省肿瘤医院）、党宗辉（西藏自治区人民医院）、丁小强（复旦大学附属中山医院）、傅君舟（广州市第一人民医院）、付平（四川大学华西医院）、郭志勇（海军军医大学附属长海医院）、韩飞（浙江大学医学院附属第一医院）、郝传明（复旦大学附属华山医院）、何娅妮（陆军特色医学中心）、胡伟新（东部战区总医院）、胡文博（青海省人民医院）、胡昭（山东大学齐鲁医院）、贾强（首都医科大学宣武医院）、蒋更如（上海交通大学医学院附属新华医院）、蒋红利（西安交通大学第一附属医院）、焦军东（哈尔滨医科大学附属第二医院）、李德天（中国医科大学附属盛京医院）、李贵森（四川省人民医院）、李冀军（解放军总医院第四医学中心）、李荣山（山西省人民医院）、李文歌（中日友好医院）、李雪梅（中国医学科学院北京协和医院）、李赟（江西省人民医院）、梁敏（南方医科大学南方医院）、梁馨苓（广东省人民医院）、廖蕴华（广西医科大学第一附属医院）、林洪丽（大连医科大学附属第一医院）、林珊（天津医科大学总医院）、刘必成（东南大学附属中大医院）、刘加明（石河子市人民医院）、刘章锁（郑州大学第一附属医院）、陆晨（新疆医科大学第一附属医院）、伦立德（中国人民解放军空军特色医学中心）、吕继成（北京大学第一医院）、毛永辉（北京医院）、倪兆慧（上海交通大学医学院附属仁济医院）、孙脊峰（空军军医大学第二附属医院）、孙晶（山东省立医院）、孙林（中南大学湘雅二医院）、童俊容（中国人民解放军南部战区总医院）、万建新（福建医科大学附属第一医院）、王彩丽（内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院）、王俭勤（兰州大学第二医院）、王晋文（昆明市延安医院）、汪年松（上海交通大学附属第六人民医院）、吴广礼（中国人民解放军联勤保障部队第九八〇医院）、吴永贵（安徽医科大学第一附属医院）、邢昌赢（南京医科大学第一附属医院）、徐钢（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、许钟镐（吉林大学第一医院）、闫铁昆（天津医科大学总医院）、杨向东（山东大学齐鲁医院）、姚丽（中国医科大学附属第一医院）、余学清（广东省人民医院/中山大学附属第一医院）、查艳（贵州大学人民医院）、张春（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、张景红（海军第九〇五医院）、张克勤（重庆医科大学附属第二医院）、赵明辉（北京大学第一医院）、周巧玲（中南大学

湘雅医院）、周晓玲（宁夏医科大学总医院）、庄永泽（中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院）、邹洪斌（吉林大学第二医院）

执笔人：刘必成\*、孙林、陈莉明、吕继成

\*为牵头执笔人

参 考 文 献

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（收稿日期：2022⁃01⁃06）（本文编辑：杨克魁）

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