标准与规范丨中国狼疮肾炎诊治和管理指南（2025版）

摘要

自2019年第1版《中国狼疮肾炎诊断和治疗指南》发布以来，国内外在狼疮肾炎诊断、治疗和管理方面取得很多研究进展，获得了大量新的循证医学证据，有必要对该指南进行更新。为此，国家肾脏疾病临床医学研究中心组建由多学科专家组成的指南工作组制订了《中国狼疮肾炎诊治和管理指南（2025版）》，采用推荐意见分级的评估、制订与评价（GRADE）分级对证据质量和推荐意见强度进行分级，以“推荐意见”及“实践建议”的形式来呈现。新版指南重点更新了狼疮肾炎的诱导和维持治疗、特殊类型和难治性狼疮肾炎的治疗，增加了狼疮肾炎患者管理及并发症的评估和治疗，以期为临床医师在治疗决策和疾病管理方面提供指导和参考。 关键词：狼疮肾炎；诊断；治疗；管理；指南 中国狼疮肾炎（LN）诊断和治疗指南编写组于2019年首次发布《中国狼疮肾炎诊断和治疗指南》并得到广泛关注 ［ 1 ］ ，对提高我国LN诊治决策的科学性和规范性起到了重要的推动作用。近5年多来，国内外在系统性红斑狼疮（SLE）及LN的发病机制、诊断和评估、治疗和管理等方面开展了大量的相关研究，获得了更多的循证医学证据 ［ 2-7 ］ ；多种新型免疫抑制药物，尤其是靶向生物制剂获批用于LN ［ 8 ］ ，治疗方案和管理策略不断革新，有效提高了LN的疗效，改善了远期人肾预后。为此，全球改善肾脏预后组织（KDIGO）［ 9 ］、欧洲抗风湿病联盟（EULAR）［ 10 ］相继更新了LN和SLE指南，中华医学会风湿病学分会也对SLE指南进行了更新 ［ 11 ］ 。 LN为高度异质性疾病，我国LN具有与西方国家不同的疾病特点及治疗转归 ［ 12 ］ 。随着多项我国临床试验及全球临床研究中亚洲/中国人群数据的公布，我国临床实践的治疗目标亦随之发生变化，出现了分层达标理念，治疗策略越来越精细；同时，我国对指南制订的理念、方法和技术亦在不断发展和完善 ［ 13 , 14 ］ 。因此，有必要基于最新的研究证据，采用更规范的指南制订方法，对我国LN的实践指南进行更新。由国家肾脏疾病临床医学研究中心组织多学科专家在2019版指南的基础上，不仅更新了诊疗进展，也关注了疾病的全过程及整体管理；以临床问题为导向，实用性更强；以最新的循证医学研究为依据，遵循了明确的证据审查和评价过程；在借鉴现有国内外SLE及LN指南基础上，结合我国临床实践，增加了临床实践要点，重点关注成人LN，制订了《中国狼疮肾炎诊治和管理指南（2025版）》（以下简称“本指南”）。

第一部分 指南制订方法

本指南的设计与制订严格遵循《世界卫生组织指南制订手册》 ［ 15 ］ 和《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022 版）》 ［ 13 ］ ，并参照卫生保健实践指南的报告条目（RIGHT） ［ 16 ］ 及指南研究与评价工具Ⅱ（AGREE Ⅱ） ［ 17 ］ 的相关条目进行。 1. 指南发起机构：本指南由东部战区总医院 国家肾脏疾病临床医学研究中心发起制订并组织撰写，兰州大学健康数据科学研究院提供指南的方法学指导。指南制订工作于2024年1月启动，2025年2月定稿。 2. 指南工作组建立：本指南成立了多学科工作组，由肾脏病学、风湿病学、感染病学、循证医学等领域专家组成。指南工作组包括工作组组长、核心专家组、专家组、证据评价组和秘书组。证据的检索和分级由兰州大学健康数据科学研究院完成。所有工作组成员均填写了利益冲突声明表，经指南工作组判定后，未见与本指南相关的经济和非经济利益冲突。 3. 指南注册与计划书撰写：本指南已在国际实践指南注册与透明化平台（PREPARE， http：//www.guidelines-registry.org）上注册并上传计划书（注册号：PREPARE-2024CN217）。 4. 指南使用者与应用的目标人群：本指南适用于接诊对象包含LN患者的医疗机构，指南的使用人群为临床医师、临床药师和护师。指南的目标人群为成人SLE和LN患者。 5. 临床问题的遴选和确定：首先核心专家组和证据评价组通过系统查阅LN领域已发表的指南和系统评价，在《中国狼疮肾炎诊断和治疗指南》 ［ 1 ］ 的基础上，通过归类、去重、合并，汇总了101个初始问题；结合LN相关领域的专家访谈，重点归纳了38个临床问题，以在线问卷的形式对临床问题的重要性进行调研和评分。重要性评分采用5分制 Likert量表（1~5分：问题重要性递增），同时请临床医师补充其认为重要的临床问题，最终按照重要性排序结果及专家意见，遴选出纳入本指南的13个临床问题。 6. 证据的检索：证据评价与撰写组对最终纳入的临床问题，按照人群、干预、比较和结局（PICO）原则对其进行解构，并根据解构的问题检索PubMed、Embase、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、International Clinical Trial Registry Platform、中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献服务系统等中英文数据库（SinoMed）。同时，在英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）、苏格兰校际指南网络（SIGN）、美国风湿病学会（ACR）、EULAR和亚太抗风湿病联盟（APLAR）等官方网站，检索LN相关指南，并补充检索Google Scholar等其他网站。检索时间为从建库至2024年1月，语言限制为中文或英文，研究类型为系统评价或荟萃分析、随机对照试验（RCT）、队列研究、病例对照研究等，对于纳入的文献进一步追溯其参考文献，并在指南制订过程中进行针对性补充检索，及时纳入最新发表的高质量文献。 7. 证据的评价与分级：证据组运用系统评价偏倚风险评价工具（AMSTAR） ［ 18 ］ 对纳入的系统评价和荟萃分析进行偏倚风险评价，使用Cochrane偏倚风险评价工具 ［ 19 ］ （ROB，针对RCT研究）、诊断准确性研究的质量评价工具 ［ 20 ］ （QUADAS-2，针对诊断准确性试验研究）、纽卡斯尔-渥太华量表 ［ 21 ］ （NOS，针对观察性研究）等对相应类型的原始研究进行方法学质量评价；评价过程由两人独立完成，若存在分歧，则共同讨论或咨询第三方解决。使用推荐意见分级的评估、制订及评价（GRADE）方法 ［ 22 ］ 对证据体和推荐意见进行分级（ 表1 ）。对部分无直接证据支持的临床问题，依据专家临床经验，形成基于专家共识的推荐意见，本文以“实践建议”进行陈述。推荐意见与实践建议汇总见 （附表1，请扫描二维码查看） 。 附表 8. 推荐意见的形成：核心专家组、秘书组基于证据评价组提供的国内外证据汇总表，同时考虑我国患者的偏好与价值观、干预措施的成本和利弊后，提出了符合我国临床诊疗实践的推荐意见，分别于2024年4月24日和9月6日对专家组进行两轮德尔菲法推荐意见调查，共收集到80条反馈建议，于2024年10至12月进行工作组面对面讨论并进一步修改。 9. 指南的外审和批准：推荐意见达成共识后，证据评价组与核心专家组参考RIGHT撰写指南初稿，撰写完成后交由外审专家对指南全文进行审阅并提出反馈意见，根据反馈意见对全文进行修改和完善后形成指南终稿，提交指南工作组组长批准。 10. 指南的传播与实施：指南发布后，工作组将主要通过以下方式对指南进行传播和推广：（1）除正式版指南之外，编写并发表“指南（摘要版）”；（2）在专业期刊、学术会议、医学继续教育平台、微信公众号推文中对本指南进行介绍和解读；（3）有计划地在我国部分省、市组织《中国狼疮肾炎诊治和管理指南（2025版）》推广专场，帮助临床医师及所有与LN患者相关的群体充分了解并正确应用本指南；（4）本指南不具备强制性，不作为医疗事故鉴定和医学责任认定依据。 11. 指南的更新：本指南工作组中将在指南发表后，每年对新发表的证据进行动态追踪与评价，计划在3~5年内对推荐意见进行更新，更新方法参考国际指南更新的方法学 ［ 23 ］ 。

第二部分 LN的诊断、治疗和管理

一、LN的筛查与评估 推荐意见1：所有SLE患者应定期筛查尿液指标［包括尿试纸条法、尿沉渣检查、尿白蛋白/肌酐比值（ACR）、尿蛋白/肌酐比值（uPCR）］及血清肌酐（SCr）和估算肾小球滤过率（eGFR），以早期识别肾脏是否受累；有明确肾脏损伤时推荐肾活检病理检查。（1C） 早期识别SLE患者的肾脏是否受累有助于及时调整治疗方案，控制病情发展，减轻肾脏损伤。为了更准确地识别肾脏的早期受累情况，国际组织也在持续更新和完善LN早期筛查的生物标志物。常规尿液分析（尿试纸条法、尿沉渣检查）、uPCR、SCr和eGFR被相关指南列为早期筛查指标 ［ 9 ］ 。目前暂无LN指南推荐使用ACR作为LN的筛查指标，但国内外肾病指南已将ACR作为诊断慢性肾脏病（CKD）的标准之一 ［ 24 , 25 ］ ，众多研究亦证实ACR在评估CKD方面具有重要价值 ［ 26 , 27 ］ 。LN作为CKD的病因之一，应将尿白蛋白检测纳入LN患者的评估和管理 ［ 5 ］ 。 首次确诊SLE或SLE复发的患者均应定期检查尿液和肾功能（SCr及eGFR），筛查频次目前尚缺乏相关证据，建议疾病处于活动期或具有较高LN发病倾向（如男性、疾病持续活动、早发SLE及血清学指标活动等）的患者，至少1个月评估1次；疾病处于稳定期的患者，每3~6个月评估1次 ［ 11 ， 28 ］ 。 SLE患者出现以下异常检查结果时，即可诊断为LN：（1）蛋白尿持续>0.5 g/24 h，或随机尿检查尿蛋白阳性（低比重尿1+，任意比重尿≥2+），或uPCR>500 mg/g（50 mg/mmol）；（2）活动性尿沉渣［除外尿路感染后，尿白细胞>5个/高倍视野（HPF），尿红细胞>5个/HPF］，或红细胞管型，或白细胞管型；（3）不明原因eGFR下降 ［ 1 ， 9 ］ 。LN的临床表现与肾组织病理类型间缺乏紧密联系，肾活检对于明确肾脏病理类型，制定后续治疗方案具有重要作用。筛查发现明确肾脏损伤时，推荐肾活检病理检查，进一步明确LN的病理类型及其活动性。考虑到肾活检为侵入性检查，难以频繁用于疾病监测，无明确肾脏损伤时不推荐肾活检。 推荐意见2：LN病理类型推荐2018年修订的国际肾脏病学会/肾脏病理学会（ISN/RPS）分型标准（1C）；建议增加狼疮足细胞病和血栓性微血管病（TMA）两个病理类型，并关注肾小球新月体、足细胞、肾小管-间质和肾血管等特殊病变（2C）。 LN的病理分型目前普遍采用在2003年ISN/RPS分型标准基础上于2018年修订的分型标准（ 附表2，请扫描二维码查看 ）及肾组织活动指数（AI）和慢性指数（CI）（ 附表3，请扫描二维码查看 ） ［ 29 , 30 ］ 。狼疮足细胞病和狼疮TMA这两个病理类型可能会影响患者的治疗和预后，建议增加狼疮足细胞病和狼疮TMA两个特殊病理类型（ 附表4，请扫描二维码查看 ） ［ 1 ］ 。国际上对LN的特殊病理改变给予了高度重视，提出应将影响治疗和预后有价值的病变包括在LN的病理分型中，如肾小球新月体、足细胞病变、TMA、血管炎和肾小管间质病变 ［ 30 ］ 。 二、LN的治疗 （一）治疗原则和目标 推荐意见3：LN患者免疫抑制治疗方案的选择应根据患者的个体特征、肾脏损伤指标、肾外器官损伤及其严重程度、合并症、药物相关并发症、药物可及性、免疫抑制治疗的反应性、药物基因组学等情况进行个体化选择。（1C） LN的免疫抑制治疗方案有多种，包括糖皮质激素（以下简称“激素”）联合环磷酰胺（CYC）或吗替麦考酚酯（MMF）、激素联合MMF和他克莫司（Tac）的多靶点方案，以及激素联合MMF或CYC和贝利尤单抗（Belimumab，BEL）的三联免疫抑制方案等，应综合考虑患者的年龄、生育意愿、肾功能和尿蛋白水平等肾损伤临床指标、肾脏组织学类型及AI和CI等病理特征、肾外器官损伤、合并症、药物相关并发症、免疫炎症水平、营养状态、药物可及性及药物基因组学等因素，以个体化方案平衡疗效与药物不良反应 ［ 31 , 32 ］ 。 LN需要长期治疗，药物不良反应显著影响LN患者的预后和生活质量，特别是影响年轻患者生长发育、生殖功能和骨骼健康等。研究显示，激素和其他免疫抑制药物的累积毒副作用，如激素相关骨质疏松症和高血糖，CYC导致性腺毒性和恶性肿瘤，钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）的肾毒性等，是患者发生不良事件的重要原因 ［ 33-35 ］ 。药物代谢酶基因多态性可影响免疫抑制药物（如Tac）的代谢和药理作用，导致血药浓度的个体差异 ［ 36 ］ 。因此，在治疗过程中需监测药物浓度，并根据血药浓度调整剂量，以提高治疗效果及降低药物不良反应。 推荐意见4：LN的治疗应遵循从诱导到维持长期、连续治疗的原则；诱导治疗的目标是尽快获得肾脏缓解，力求达到完全肾脏缓解（CRR），并争取实现组织学缓解；获得缓解后应继续维持治疗以保持肾脏持续缓解，预防LN复发，并减少药物相关不良反应。（1C） LN是由循环或原位免疫复合物沉积在肾组织中引起的肾损伤，被视为一类CKD，是终末期肾病（ESKD）的病因之一 ［ 37 ］ 。我国一项大样本队列长期随访研究显示，LN患者10年和20年肾存活率仅为87.9%和68.3% ［ 38 ］ 。国内另一项研究显示LN患者的中位生存期仅为17.3年，CKD进展对长期生存构成威胁 ［ 39 ］ 。诱导治疗期，控制肾组织活动性炎症，早期实现CRR的患者通常具有较好的远期肾脏预后 ［ 9 ］ ，6个月内实现CRR的患者更少复发且肾结局更佳，而部分肾脏缓解（PRR）者则复发率较高。因此，应争取在6个月内控制肾组织活动性病变。目前，LN治疗反应的评估主要基于蛋白尿、eGFR等临床指标，以达到临床缓解作为主要目标。但研究发现增生性LN缓解的临床指标与组织学结果并不一致 ［ 40 ］ ，即使治疗达到临床CRR，重复肾活检肾组织病变仍可能活动 ［ 41 ］ 。故本指南建议将肾组织学缓解（即AI=0）作为治疗目标之一，力求达到临床与组织学的双重缓解，以更好地保护肾功能。 我国研究显示，维持治疗不足3年是导致ESKD或死亡的独立危险因素 ［ 34 ］ ，多个指南建议维持治疗至少3年 ［ 1 ， 9 ］ ，但长期使用激素和免疫抑制剂会累积毒副作用，导致感染、心血管并发症等 ［ 42-44 ］ 。免疫抑制剂的联合疗法可减少激素和免疫抑制剂的用量。此外，LN肾损伤进展不仅受疾病活动的影响，治疗药物的累积毒性也是重要因素之一 ［ 45 ］ 。因此，平衡药物的疗效与不良反应成为治疗成功的关键，也是各类指南的核心理念。 推荐意见5：治疗期间需要评估SLE的活动性和器官损害，以低疾病活动度（LLDAS）和（或）缓解为最佳目标。（1C） 在治疗LN的同时关注患者的疾病活动性极为重要。建议使用SLE疾病活动指数（SLEDAI-2K）评估SLE活动度，其评分分级为轻度（SLEDAI-2K≤6分）、中度（SLEDAI-2K 7~12分）和重度（SLEDAI-2K>12分）。对于疾病活动期的SLE患者，建议每个月评估1次活动度，处于稳定期的患者，每3~6个月评估1次，若复发则应按活动性LN处理 ［ 9 ］ 。SLE国际合作组损伤指数（SDI）对12个器官系统独立评分，是国际公认的评估SLE器官慢性损害的有效工具，为判断SLE患者预后提供了依据。研究表明，尽早实现疾病缓解［DORIS（SLE疾病缓解定义标准）缓解的定义 ［ 46 ］ ：（1）疾病活动：医师全面评估（PGA）评分5 mg·kg-1·d-1、HCQ治疗时间超过5年的患者应每年行眼科检查，使用敏感的筛查技术［如频域光学相干断层成像（SD-OCT）和10-2视觉测试］监测视网膜病变。一旦发现视网膜病变，应立即停用HCQ或其他抗疟药。但亦应注意低剂量HCQ（2~3 mg·kg-1·d-1）可能无法达到有效的血药浓度而影响治疗效果［ 65 ］ ，有条件单位可监测HCQ血药浓度以更合理地调整剂量。 （三）不同类型LN的免疫抑制治疗 1.Ⅰ型/Ⅱ型LN 实践建议2：Ⅰ型LN建议以SLE肾外表现指导激素和免疫抑制治疗。 Ⅰ型LN是SLE的早期肾损伤，临床无蛋白尿或其他肾脏损伤的表现。肾组织病理肾小球形态学正常或仅轻微系膜病变，免疫荧光或电镜检查可见肾小球系膜区免疫沉积物。Ⅰ型LN远期预后良好，治疗主要是控制SLE的整体活动和肾脏保护，早期识别和处理任何病情恶化的迹象，以防止病情进展，出现更严重的肾脏损害。 实践建议3：Ⅱ型LN：表现为非肾病性蛋白尿时，建议以SLE肾外表现指导激素和免疫抑制治疗；表现为肾病综合征或肾病性蛋白尿时，需考虑狼疮足细胞病，并参照狼疮足细胞病治疗（参见特殊类型LN治疗）。 Ⅱ型LN临床主要表现为蛋白尿伴或不伴镜下血尿，肾功能正常，少部分表现为单纯镜下血尿，或因急性肾小管间质损伤导致的急性肾损伤（AKI）。Ⅱ型LN的远期肾脏预后并不乐观，10年肾脏存活率仅88.7% ［ 38 ］ 。激素或激素联合免疫抑制剂治疗Ⅱ型LN缓解率高，但复发及复发后LN组织学类型转型的发生率高。2022年一项纳入104例中国Ⅱ型LN患者的研究显示，接受激素或激素联合免疫抑制剂治疗，缓解率100%；中位随访 77.5（ IQR 58~116.5）个月，69例（66.3%）复发，其中肾脏复发37例（35.6%），单用激素治疗的累积复发率远高于激素联合免疫抑制剂治疗（ P\n \n \n 活动性Ⅲ/IV±V型LN,不伴肾脏TMA\n \n \n 糖皮质激素 甲泼尼龙250~500 mg/d 静脉滴注1~3d,随后口服泼尼松 (或等效剂量其他激素)0.5~0.6mg·kg-1·d-1,逐渐减量; 维持期尽快减量并以≤5mg/d维持\n \n \n 联合\n \n \n MMF (1.0~1.5 g/d)\n MMF(1.0 g/d)+ Tac(4 mg/d)\n IV-CYC\n BEL+MMF/IV-CYC\n \n \n (1.0~1.5 g/d)\n MMF(1.0 g/d)+ Tac(4 mg/d)\n ·NIH-CYC方案(0.5~1.0g/m2.BSA, 每月1次，静脉滴注6个月); ·MMF(1.0~2.0g/d) ·小剂量IV-CYC方案(0.5g/2周x6次)\n ·BEL(10 mg/kg,2周1次x3次，后每4周1次); ·MMF(1.0~2.0 g/d) ·小剂量IV-CYC(0.5g/2周x6次)\n \n\n\n 图1 活动性Ⅲ/Ⅳ型（伴或不伴Ⅴ型）狼疮肾炎（LN）的诱导治疗流程图 注：TMA为血栓性微血管病；MMF为吗替麦考酚酯；Tac为他克莫司；IV-CYC为静脉注射环磷酰胺；NIH为美国国立卫生研究院；BSA为体表面积；BEL为贝利尤单抗 （1）激素联合MMF方案 MMF是一种广泛应用于预防器官移植排异反应及治疗自身免疫疾病的免疫抑制剂，是一种“前体药物”，它在体内被代谢转化为麦考酚酸（MPA）而发挥其免疫抑制作用。 比较MMF与IV-CYC治疗LN的国际多中心RCT（ALMS）证实MMF治疗重型LN的疗效不劣于IV-CYC ［ 67 ］ 。该研究纳入370例（其中包括我国在内的亚洲患者共117例）Ⅲ~Ⅴ型LN患者，随机接受激素联合MMF（MMF组）或激素联合IV-CYC（IV-CYC组）治疗。结果显示，治疗24周时，MMF组与IV-CYC组的肾脏应答率［104/185例（56.2%）比98/185例（53.0%）］、CRR率及疾病活动性均无明显差异 。该研究的亚组分析显示MMF的治疗反应存在种族差异：对西班牙裔患者，MMF组的肾脏应答率显著高于IV-CYC组（60.9%比38.8%），对亚洲患者未观察到MMF组的肾脏应答率与IV-CYC组存在差异（53%比69%）。我国早期开展的小样本对照研究显示激素联合MMF治疗增生性LN的缓解率高于IV-CYC ［ 71 , 72 ］ 。2018年Cochrane数据库更新的免疫抑制剂治疗增生性LN的系统评价纳入了74项研究，包括5 171例LN患者，结果显示与IV-CYC相比，MMF可能更能获得CRR（ RR=1.17，95% CI：0.97~1.42） ［ 74 ］ 。 ALMS研究中MMF组和IV-CYC组在不良事件、严重不良事件或感染发生率方面均无明显差异，但MMF组死亡数（9例）高于IV-CYC组（5例）。MMF组死亡的9例患者中7例死于感染，且均为亚洲患者，可能与该研究使用的MMF剂量（3.0 g/d）对亚洲患者而言过高有关 ［ 67 ］ 。因此，MMF在亚洲人群研究中使用的治疗剂量一般不超过2.0 g/d。MMF的主要不良反应是感染和胃肠道反应，如腹痛或腹泻，大多数患者能耐受。起始使用低剂量MMF（如以0.5 g/d使用数日）可提高胃肠道的耐受性，数日后再上调MMF至目标剂量，通常可在几周内达到目标剂量。MMF的血药浓度个体差异大，且其血药浓度与LN的治疗反应和不良反应相关，因此，在治疗初期及治疗反应不理想时建议监测MMF血药浓度，以避免血药浓度过低影响疗效，或浓度过高增加不良反应。一项荟萃分析显示治疗反应组的MPA浓度（MPA血药浓度-时间曲线下面积0~12 h）显著高于治疗无反应组［（51.44±21.73）mg·h/L比（30.30±16.24）mg·h/L，加权平均差（WMD）为16.83 mg·h/L（95% CI：10.59~23.06）， P45 ml·min -1·（1.73 m 2） -1的LN患者。研究显示在第52周时，三联方案治疗组的CRR率显著高于激素联合MMF的二联方案（41%比23%），安全性良好 ［ 81 ］ 。对2项联合VCS三联方案治疗LN的RCT研究（AURA-LV和AURORA 1）共534例LN进行整合分析，结果显示三联方案治疗1年的CRR率显著高于对照组（43.7%比23.3%），两组不良反应相似（91.4%比87.2%） ［ 82 ］ 。 一项纳入4项由激素联合MMF和CNIs方案治疗LN临床试验的荟萃分析（936例LN）的结果显示，MMF联合Tac或VCS诱导治疗的疗效优于MMF或IV-CYC方案，而且MMF联合Tac（多靶点）方案的总体治疗反应最佳［最大累积排名曲线下面积（SUCRA）=0.942］，获得CRR的概率最大；其次是MMF联合VCS（SUCRA=0.558） ［ 83 ］ 。 CNIs具有潜在肾毒性，肾功能严重损伤或重度肾间质纤维化的患者应避免使用Tac。同时，Tac的药代动力学在个体间的差异较大，在治疗过程中需监测Tac谷浓度及SCr和eGFR变化，根据Tac谷浓度和肾功能变化调整Tac剂量。大多数临床试验中Tac谷浓度不超过8~10 ng/ml ［ 68 ， 84 ］ 。CYP3A4酶抑制剂如大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药物、钙离子拮抗剂、中成药［如五味子制剂（如五酯胶囊）、柴胡制剂、丹参酮胶囊、合心爽等］可增加CNIs的血药浓度及肾毒性的风险，Tac治疗时应避免同时使用CYP3A4酶抑制剂 ［ 85 ］ 。 （3）激素联合IV-CYC方案 激素联合IV-CYC方案是最早用于治疗LN的二联免疫抑制治疗方案，是LN常用的标准治疗方案之一，该方案的临床应用显著提高了患者的存活率和肾脏预后。2020年一项荟萃分析纳入18项研究，共1 989例Ⅲ~Ⅴ型LN患者，结果显示对亚洲LN或基线尿蛋白低于4 g/d的患者，IV-CYC方案的疗效优于MMF方案（SMD=0.30 ） ［ 86 ］ 。ALMS 研究中IV-CYC方案组的185例LN患者中有98例（53.0%）获得缓解，缓解率与MMF方案组无显著差异，表明IV-CYC仍是LN有效的治疗方案 ［ 67 ］ 。 国际上IV-CYC方案有大剂量IV-CYC即美国国立卫生研究院（NIH）-CYC方案（CYC 0.5~1.0 g/m 2体表面积，静脉滴注，每个月1次，6个月后改为每3个月1次，疗程12个月）及小剂量IV-CYC即Euro-CYC方案（CYC每半个月0.5 g，静脉滴注，共6次）。小剂量IV-CYC治疗LN的研究主要来自白种人及轻中度LN，研究证实小剂量IV-CYC治疗LN的疗效与NIH-CYC方案相当，但不良事件的风险降低 ［ 87 ］ 。我国的临床试验常采用大剂量IV-CYC方案 ［ 68 ， 84 ］ ，缺乏小剂量IV-CYC方案的临床研究，近年有短间隔低剂量（SILD）-CYC方案（即400 mg/2周，静脉注射，6个月后改每个月1次，共6个月）的前瞻性研究 ［ 88 , 89 ］ ，发现采用SILD-CYC方案与大剂量IV-CYC方案的疗效相当［CRR率：28%（30/107）比32.7%（35/107），PRR率：51.4%（55/107）比45.8%（49/107）］，不良反应包括月经紊乱、胃肠道反应、白细胞减少和感染的发生率显著降低。但小剂量-CYC方案和SILD-CYC方案研究纳入的患者病情相对较轻，对伴有严重肾功能不全，或伴严重肾外器官损伤的重症LN患者，仍应优先选择大剂量IV-CYC方案。 （4）激素联合MMF或IV-CYC和BEL方案 BEL是一种针对B细胞活化因子（BAFF）的人源化IgG2λ单克隆抗体。BAFF是B细胞成熟和增殖中必不可少的细胞因子，刺激自身抗体的产生，还增强B细胞呈递抗原的能力。BEL阻断BAFF可以减轻自身免疫反应，而不干扰宿主的固有防御 ［ 90 ］ 。临床试验证明在激素和MMF或CYC-硫唑嘌呤（AZA）（小剂量IV-CYC治疗后口服AZA）SOC基础上联合BEL可进一步提高肾脏应答率，成为增生性LN有效的治疗新方案。BEL治疗LN的国际多中心RCT（BLISS-LN）纳入448例Ⅲ/Ⅳ型（伴或不伴Ⅴ型）和Ⅴ型LN患者，随机接受SOC联合BEL或安慰剂治疗。在第104周时，联合BEL组的主要疗效肾脏应答［PERR，定义为uPCR500例）最长13年治疗中（中国SLE患者最长治疗6年）安全性与标准治疗相当，且随着治疗时间延长，不良事件年发生率保持稳定或呈下降趋势，但仍需关注BEL更长期的安全性 ［ 98-103 ］ 。 实践建议7：对有生育计划的患者，诱导治疗避免使用影响生育能力的免疫抑制剂。 LN高发于育龄期女性，应重视患者生育功能的保护，在初始治疗时要尽可能避免使用影响生育的免疫抑制药物，尤其CYC和雷公藤制剂的高剂量暴露。一项系统评价和荟萃分析纳入46项研究，共4 704例SLE患者［年龄（31.5±3.7）岁］，结果显示CYC治疗及其累积剂量是影响生育的相关因素。发生卵巢早衰患者的CYC累积剂量显著高于无卵巢早衰患者，CYC累积剂量>10 g是卵巢早衰的独立危险因素（ HR=17.0， P=0.01） ［ 104 ］ 。我国一项研究纳入121例SLE患者，54例使用CYC，67例未使用CYC，发现使用CYC的患者卵巢功能受损，且与CYC累积剂量相关 ［ 105 ］ 。儿童患者如暴露于CYC，导致生育功能障碍的风险更高，暴露剂量越大，不孕风险越高 ［ 106 ］ 。男性患者接受CYC治疗也可导致无精或少精症 ［ 107 ］ 。雷公藤制剂可导致闭经，卵巢功能损害 ［ 108 ］ 。 接受MMF治疗患者月经异常的风险低 ［ 86 ］ 。一项系统评价及荟萃分析纳入24项研究，结果显示Tac和MMF较CYC闭经或卵巢衰竭的发生率更低 ［ 109 ］ 。另一项网状荟萃分析显示，与IV-CYC方案比较，MMF+CNIs（ OR=0.25）、CNIs（ OR=0.31）、AZA（ OR=0.44）和MMF（ OR=0.71）方案发生卵巢衰竭的风险更低，口服CYC方案发生卵巢衰竭的风险最高（ OR=7.79） ［ 73 ］ 。但有研究发现，对于男性器官移植患者，Tac可减少精子数量并降低其生育能力 ［ 110 ］ 。目前尚无证据显示生物制剂影响生育能力。2024年一项研究显示泰它西普或RTX对育龄期SLE患者卵巢功能无影响 ［ 111 ］ ，BEL或VCS对卵巢功能的影响尚不明确。 3.Ⅲ/Ⅳ型，伴或不伴Ⅴ型LN的维持治疗 推荐意见9：Ⅲ型/Ⅳ型（伴或不伴Ⅴ型）LN诱导治疗获得肾脏缓解后推荐MMF维持。（1B） 高达50%的局灶性或弥漫性LN患者会在免疫抑制治疗减量或停药后复发，因此在诱导治疗获得缓解后需要继续免疫抑制维持治疗。在MMF应用于LN治疗前，AZA是最常用于维持治疗的免疫抑制剂，但AZA维持治疗的复发率和不良反应发生率高。与AZA相比，MMF维持可降低LN复发风险和不良事件的发生率。无论MMF诱导，还是IV-CYC诱导后均推荐MMF维持方案。 ALMS维持期研究中227例经MMF或IV-CYC方案诱导6个月获得治疗反应的患者被随机分配至MMF组（ n=116）和AZA组（ n=111），两组使用相同的激素治疗方案。结果显示，MMF组患者在主要终点到治疗失败的时间（ HR=0.44， P=0.003），以及到肾脏复发的时间和补救治疗的时间等指标均优于AZA组，MMF组治疗失败率低于AZA组［16.4%（19/116）比32.4%（36/111）］，两组严重不良事件发生率无明显差异（23.5%比33.3%），但MMF组因不良事件停药率显著低于AZA组（25.2%比39.6%， P=0.02）。因此，对诱导治疗反应良好的LN患者，MMF在维持肾脏缓解和预防复发方面均优于AZA ［ 112 ］ 。一项研究总结了23项荟萃及网状荟萃分析，结果显示，与AZA相比，激素联合MMF方案维持治疗可以降低LN的复发、死亡、感染和进展为ESKD的风险 ［ 113 ］ 。在一项纳入53项RCT研究的网状荟萃分析中，共纳入4 222例增生性LN，维持治疗时间25个月（ IQR 12~48个月），结果显示在预防LN复发方面，MMF优于AZA，而CNIs与MMF无显著差异，且未显著优于AZA。可见MMF是目前LN维持治疗最有效且安全的免疫抑制剂 ［ 73 ］ 。 推荐意见10：采用MMF联合Tac（多靶点方案），或 MMF联合BEL诱导获得缓解者，应继续原方案维持；使用IV-CYC联合BEL方案诱导获得缓解后使用 MMF联合BEL方案维持治疗。（1B） 多靶点RCT研究中对多靶点诱导-多靶点维持与IV-CYC诱导-AZA维持治疗LN的疗效进行了比较。治疗24个月，多靶点与AZA维持治疗的肾脏复发率无显著差异（5.47%比7.62%， P=0.74），但多靶点维持治疗的不良事件发生率（16.4%比44.4%， P3.5 g/24 h或表现为肾病综合征：建议优先选择激素联合MMF和Tac（多靶点方案），或初始治疗采用激素联合一种其他免疫抑制剂（如CNIs、MMF或IV-CYC）；如治疗反应不理想可切换为多靶点方案，或联合RTX。 Ⅴ型LN也称膜性LN，常表现为肾病综合征；光镜和免疫荧光或电镜检查显示弥漫或节段上皮侧免疫沉积物，伴或不伴系膜病变。作为一种比例相对较低的LN类型，目前治疗的循证证据有限，最佳治疗方法尚未确定 ［ 120 ］ 。多个指南均建议对Ⅴ型LN初始治疗根据蛋白尿的严重程度进行分层治疗 ［ 1 ， 9 ， 121 ］ 。 对于蛋白尿3.5 g/24 h者，建议优选激素联合MMF和Tac方案。 一项纳入42例膜性LN治疗的RCT研究显示，激素联合CsA或IV-CYC方案诱导治疗12个月的缓解率分别为60%和83%，均高于单独使用激素者（缓解率仅为27%），提示激素联合免疫抑制剂较单用激素治疗更有效 ［ 123 ］ 。纳入2项RCT，共84例Ⅴ型LN患者的汇总分析显示，MMF与IV-CYC诱导治疗方案在改善蛋白尿和稳定血清SCr方面同样安全有效，这一结论在针对肾病范围蛋白尿患者的亚组分析中亦得到验证 ［ 124 ］ 。对多靶点RCT研究中的亚组分析发现，多靶点方案治疗Ⅴ型LN的CRR率（33%比8%， P=0.01）显著高于IV-CYC方案，而不良反应发生率与对照组无明显差异 ［ 68 ］ 。 RTX是难治性Ⅴ型LN可选择的治疗。2017年一项回顾性研究纳入了来自27个法国医疗中心、10年间经肾活检确诊的15例Ⅴ型LN，uPCR≥2 g/g，采用小剂量激素（≤20 mg/d）和HCQ联合RTX治疗（9例接受RTX 1 g×2次，6例接受RTX每周375 mg/m 2×4周）。结果显示13例（87%）达到缓解，其中8例CRR，中位缓解时间为5个月。所有患者的肾功能保持稳定，未发生严重不良事件，但3例患者分别在随访12、29和34个月时蛋白尿复发 ［ 125 ］ ，提示RTX是Ⅴ型LN的有效治疗方法，但需要RTX或其他免疫抑制剂的维持。 实践建议10：Ⅴ型LN可采用MMF、CNIs、MMF+CNIs或AZA维持。 目前缺乏Ⅴ型LN维持治疗的循证证据。一些研究中包含小样本的Ⅴ型LN，涉及的维持期方案包括MMF、CNIs（包括Tac和CsA）、MMF+CNIs或AZA，但均未对Ⅴ型LN进行亚组分析 ［ 98 ， 112 ， 114 ］ 。基于这些治疗方案对总体LN患者维持治疗有效，建议Ⅴ型LN在维持期可延续诱导期有效的治疗方案。对IV-CYC诱导获得缓解的患者应切换为MMF维持。 （四）特殊类型LN的治疗 实践建议11：狼疮足细胞病的诱导治疗可考虑单用激素，或激素联合MMF或Tac；维持方案采用低剂量激素联合MMF或Tac，反复复发者建议联合RTX。 狼疮足细胞病，或足细胞病型LN，是SLE通过非免疫复合物沉积途径介导，以足细胞广泛损伤为特征的一类与SLE相关的肾小球疾病。患者临床表现为肾病综合征，形态学特征为足细胞广泛足突融合，系膜区无或仅少量免疫沉积物，无内皮下或上皮侧电子致密物沉积 ［ 126 ］ 。狼疮足细胞病患者对激素治疗敏感，虽然缺乏RCT研究，但观察数据显示，超过90%接受激素单药治疗的患者在中位治疗时间4周内实现CRR ［ 32 ， 126 , 127 ］ 。肾小球病变轻微或系膜增生的狼疮足细胞病，激素单药与激素联合MMF或Tac治疗获得的缓解率相似，但局灶节段性肾小球硬化（FSGS）的患者需要激素联合其他免疫抑制剂治疗以提高缓解率 ［ 1 ］ 。狼疮足细胞患者获得缓解后的复发率高，维持期使用低剂量激素联合MMF或Tac等免疫抑制剂可降低肾脏复发率 ［ 126 , 127 ］ 。对反复复发患者考虑联合CD20单抗 ［ 1 ， 128 ］ 。 推荐意见11：LN伴TMA 提示肾脏预后不良，应根据TMA的病因采用大剂量激素联合血浆置换、RTX，或补体抑制剂。（1C） 在3.5%~24.3%的LN肾活检标本中发现肾脏TMA，主要见于增生性和混合型LN，少数SLE患者的肾脏损伤可仅有肾脏TMA，不伴免疫复合物性LN或仅有系膜增生性LN ［ 129 ］ 。LN伴TMA可造成严重肾脏或伴其他器官（包括心脏、肺动脉、中枢神经系统等）损伤，是影响肾脏预后和患者生存的主要危险因素 ［ 129 , 130 ］ 。SLE相关TMA的发病机制不明，存在多种病因，包括：（1）血管性血友病因子裂解蛋白酶13（ADAMTS13）活性缺乏（ADAMTS13基因缺陷或其抑制物）导致的血栓性血小板减少性紫癜（TTP）；（2）补体基因缺陷或补体因子的自身抗体（如抗H因子抗体）介导的TMA［补体介导的TMA（CM-TMA）或非典型溶血尿毒综合征（aHUS）］；（3）抗磷脂抗体（aPLs）综合征（APS）相关TMA等 ［ 1 ， 9 ， 131 ］ 。SLE患者可能存在TMA相关的基因缺陷，在疾病活动或受到感染、药物等诱因刺激时，可能诱发TMA的发作。 LN伴肾脏TMA需要临床早期识别，在病因未明前，对存在严重器官损伤的患者通常先行激素联合血浆置换（PE）和（或）CYC等免疫抑制治疗。病因明确后，根据不同病因调整治疗（ 图2 ）。 图2 狼疮肾炎伴TMA的诊疗路径 ［ 9 ］ 注：TMA为血栓性微血管病；TTP为血栓性血小板减少性紫癜；SLE为系统性红斑狼疮；PE为血浆置换；RTX为利妥昔单抗 1. SLE相关TTP：SLE合并TTP的患者如果治疗不及时病死率可高达90%，自PE技术被广泛应用以来，患者生存率已提高至80%~90%。SLE相关TTP患者的治疗可参见TTP相关指南 ［ 132 , 133 ］ ，应尽早启动PE及大剂量激素或联合RTX和（或）卡帕珠单抗治疗。Li等 ［ 134 ］ 报道了25例SLE合并TTP的患者资料，其中13例患者接受了激素联合免疫抑制剂治疗，10例患者接受了激素和免疫抑制剂联合PE治疗，除1例患者因肺部感染死亡外，其他患者病情缓解。此外，有研究表明，RTX可以抑制ADAMTS13抑制物产生，改善TTP患者的临床预后 ［ 135 ］ 。 2. CM-TMA：补体抑制剂如依库珠单抗（ECU）是CM-TMA患者最佳的治疗选择，尤其在激素、PE和免疫抑制剂治疗应答不理想的情况下应及时使用ECU。 2017年一篇病例报告及系统评价结果显示，20例SLE伴TMA的患者使用ECU治疗后，肾病恢复率为85% ［ 136 ］ 。另一项回顾性研究报道了29例接受ECU治疗的继发性aHUS患者（包括3例SLE）资料，主要结局为TMA消退；结果显示，20例患者的TMA快速缓解，其中15例在最后一次随访时血清SCr降低≥50% ［ 137 ］ 。一项ECU治疗SLE相关TMA的系统评价结果显示，93%的患者对ECU治疗反应良好，其中46%的患者在中位随访7个月期间成功停止治疗且症状未复发，提示ECU可有效治疗LN合并CM-TMA ［ 138 ］ 。此外，ECU对有补体因子CFHR1-CFHR3基因杂合缺失的SLE相关TMA也具有疗效 ［ 136 ］ 。 ECU治疗SLE相关TMA的最佳剂量和疗程仍未确定，应根据病因、是否有基因缺陷或相关自身抗体［如补体因子H（CFH）抗体］、治疗反应等情况个体化应用。国内有研究采用“小剂量、短疗程”的ECU治疗方案，发现能够有效改善患者的肾功能 ［ 139 ］ ，但尚需更多研究的支持。 3. APS：约30%的SLE患者aPLs阳性。aPLs与静脉和（或）动脉血栓、微血管病变、血小板减少、不良妊娠结局和中枢神经系统损伤有关。对APS相关或aPLs阳性TMA，尤其是灾难性APS（CAPS）患者应进行抗凝治疗，难治性病例也可考虑联合ECU。 在2019年的一项多中心队列研究中，纳入97例LN伴TMA患者，发现61例（62.9%）aPLs阳性，38.1%狼疮抗凝物阳性，13.4%有明确APS。在进行12个月免疫抑制治疗后，CRR率和PRR率分别为38.1%和22.6%。在61例aPLs阳性患者中，37例接受了华法林和（或）肝素抗凝治疗。与未接受抗凝治疗的患者相比，接受抗凝治疗患者的CRR率显著较高（59.5%比30.8%），PRR率分别为18.9%和26.9%。多因素分析显示，急性TMA病变及使用华法林/肝素抗凝治疗与临床缓解显著相关（ OR=2.1， P=0.046） ［ 140 ］ 。另一项研究报道了ECU治疗9例SLE和（或）APS伴TMA患者的疗效，结果显示接受ECU治疗4周后半数患者的肾功能改善≥25%，其中3例需肾脏替代治疗的患者中2例停止了透析 ［ 141 ］ 。 对APS相关肾血管血栓的抗凝治疗参见相关指南 ［ 141 ］ 。 （五）LN伴狼疮危象的治疗 实践建议12：狼疮危象指SLE活动导致器官功能衰竭或危及生命的疾病状态，需要早期识别，多学科协作紧急处理。 活动性LN患者常伴有SLE相关的其他器官损伤，严重者导致器官功能衰竭，甚至危及生命，称为“organ-threatening or life-threatening disease” ［ 3 ， 10 ］ ，国内多使用“狼疮危象（lupus crisis）”。本指南所指“狼疮危象”是指SLE患者因免疫系统过度激活导致1个或多个器官（包括肾脏、中枢神经系统、血液系统、心脏、肺、肠道等）功能衰竭或危及生命的危重病情 ［ 1 ， 142 , 143 ］ ，需要及早识别，多学科协作紧急干预，降低病死率及慢性器官功能障碍。LN患者合并严重心脏损伤伴心功能不全（心肾综合征）或伴有狼疮肠炎时加重肾损伤，增加肾脏不良结局风险 ［ 144 , 145 ］ 。对我国多中心SLE队列（10个中心，29 510例住院患者）中360例死亡患者的死因分析发现，除感染是最常见的死因外，疾病活动导致的严重器官损伤［包括严重神经精神狼疮（NPSLE）、严重LN、血液系统疾病、狼疮性肺炎等］是第二大死亡原因 ［ 146 ］ 。 推荐意见12：LN伴狼疮危象时，应使用大剂量激素静脉冲击联合IV-CYC、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、PE/免疫吸附等治疗，并加强器官功能支持和积极对症治疗；难治性病例考虑联合RTX。（1C） LN合并狼疮危象时通常采用大剂量激素静脉冲击治疗（甲泼尼龙250~1 000 mg/d，静脉滴注，3~5 d）联合IV-CYC，可使疾病活动得到快速控制，有效改善受累脏器的功能 ［ 11 ， 147 , 148 ］ 。控制狼疮危象的IV-CYC首选NIH-CYC方案，也有学者认为可用小剂量Euro-CYC方案 ［ 149 ］ 。治疗性PE或免疫吸附通过快速去除循环中的致病性自身抗体和免疫复合物，减少细胞因子的产生，抑制免疫炎症风暴，从而减轻组织损伤，是治疗狼疮危象的良好选择，尤其用于合并严重弥漫性肺泡出血综合征（DAH）、NPSLE、巨噬细胞活化综合征（MAS）、CAPS或伴TMA的重症LN ［ 150-152 ］ 。 IVIG可以中和致病性自身抗体，抑制1型干扰素（IFNα）介导的信号传导，进而抑制B细胞的活化，已被用于对激素和IV-CYC治疗反应不佳的严重NPSLE、免疫性血小板减少症（ITP）或自身免疫性溶血性贫血（AIHA）等难治性患者的救治 ［ 10 ， 149 ］ 。对难治性自身免疫性血细胞减少（包括ITP、AIHA、MAS）的患者可考虑联合RTX ［ 153-155 ］ 。有研究显示RTX治疗SLE合并ITP的缓解率可达87.8% ［ 156 ］ ，低剂量RTX（每周100 mg静脉滴注，共4次）治疗SLE合并重度难治性血小板减少症的缓解率也达80% ［ 157 ］ 。 对病死率高达50%~70%的CAPS（指APS患者在1周内出现3个或 3个以上器官的血栓形成，造成脑、肾、肝或心脏等多脏器功能衰竭） ［ 158 , 159 ］ ，相关管理指南或共识建议将大剂量激素、肝素和PE或IVIG的联合治疗作为CAPS患者的一线治疗，同时治疗CAPS的诱发因素（如感染、坏疽或恶性肿瘤）。对于难治性CAPS，可考虑使用B细胞耗竭疗法（如RTX）或ECU治疗 ［ 160 , 161 ］ 。 狼疮危象的处理除了上述免疫抑制和抗炎治疗外，需要多学科协作，加强器官功能支持治疗，如肾脏替代治疗、抗癫痫、纠正心力衰竭、呼吸支持、营养治疗、输注血浆等，同时根据患者的病情特点给予镇静、抗凝或抗血栓、预防性抗感染、防治消化道出血等对症治疗，帮助患者度过危险期，降低患者的病死率。 （六）治疗反应评估及难治性LN的治疗 1. 治疗反应的评估 实践建议13：在启动诱导治疗后每个月对LN患者的治疗反应进行评估，达到肾脏缓解后根据患者的个体情况每3~4个月进行一次评估。 评估LN患者的治疗反应是疾病管理的一项重要工作 ［ 1 ， 9 , 10 ］ 。由于基线临床、肾组织学特征和免疫标志物不能很好地预测肾脏的治疗反应和远期肾功能；同时，LN是一种高度异质性疾病，不同个体对治疗的应答存在很大差异，需要在治疗过程中根据尿蛋白和肾功能指标的变化进行动态评估。因此，在诱导治疗开始即应定期评估患者对治疗的反应 ［ 9 ， 131 ］ ，判断可能的应答轨迹和获得肾脏缓解的概率 ［ 162 ］ 。结合临床实际，本指南建议在启动诱导治疗后6~12个月内每个月评估治疗反应，获得良好治疗反应后可根据患者的个体情况每3~4个月评估一次。 有效的免疫抑制治疗减轻肾组织活动性病变，带来蛋白尿下降和肾功能稳定或改善，并在一定的治疗时间达到CRR、PRR或PERR ［ 50 ］ ，药物临床试验常将获得CRR或PERR标准的受试者比例作为主要疗效指标。但评估肾脏治疗反应的标准和时间国际上并不统一，不同临床试验采用不同的评估标准（ 附表6，请扫描二维码查看 ）［ 9 ， 50 ， 67 , 68 ， 81 ， 131 ， 163 ］ 。 我国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）2023年制定的《狼疮肾炎治疗药物临床试验技术指导原则》以CRR率作为主要疗效指标，PRR率作为次要疗效指标 ［ 164 ］ 。CRR需同时满足以下两个条件：（1）尿蛋白定量\n \n 表2 LN复发的危险因素\n \n \n 项目\n 危险因素\n 江桑普考令\n \n \n 基线特征\n (1)年龄3年);(3)LN延迟发病(确诊SLE至少1年后LN发病);(4)SLEDAI>6分;(5)增生型、IV+ V型LN、TMA患者;(6)AI评分高\n \n \n \n 治疗应答和用药\n (1)治疗6个月未达到完全缓解;(2)维持期单用激素治疗;(3)未达到完全缓解时停止免疫抑制治疗;(4)患者依从性差\n \n \n \n 生物标志物\n 临床缓解,但血清学活动:(1)抗ds-DNA阳性;(2)抗C1q抗体阳性;(3)补体C3、C4水平低\n \n \n \n 注:LN为狼疮肾炎;SLE为系统性红斑狼疮;SLEDAI为SLE疾病活动指数;TMA为血栓性微血管病;AI为肾组织活动指数;ds-DNA为双链 DNA\n \n\n\n 实践建议15：LN复发时可以再次使用原初始治疗方案，或推荐的其他一线疗法。对反复复发者，建议使用标准治疗方案联合BEL或其他生物制剂（如RTX）。 目前已达成共识的是LN复发时可以再次使用原初始治疗有效的方案，或推荐的其他一线疗法。但要考虑患者的特殊性，如妊娠、CYC的累积剂量对卵巢功能的影响及致肿瘤风险 ［ 205 ］ 、药物不良反应及合并高血压、糖尿病、心血管疾病和骨代谢异常等疾病，以及患者对初始方案的偏好和耐受程度等因素优化选择新的治疗方案。 对复发LN患者，建议使用SOC联合BEL或其他生物制剂（如RTX）。BLISS-LN研究的事后分析发现，联合BEL治疗可以提高复发LN的肾脏缓解率。相较于新诊断LN，联合BEL治疗对复发LN患者获得的PERR（36.0%比22.7%）比对照组升高更明显，并且降低了肾脏相关事件或死亡风险及LN复发风险 ［ 91 ］ 。国内学者进行的一项系统综述和荟萃分析纳入6项RCT共2 960例LN，结果显示采用SOC联合BEL治疗LN患者的复发率显著降低（ P3年、抗疟药维持治疗、停药年龄大显著降低停药后疾病复发风险 ［ 209 ］ 。 由于LN的临床缓解与组织学缓解间存在差异，基于重复肾活检指导免疫抑制剂停药是一种策略。在220例肾活检证实为Ⅲ/Ⅳ型的LN队列中，对75例治疗42个月、临床缓解12个月以上的患者进行重复肾活检，如重复肾活检显示肾组织无活动的患者停用免疫抑制剂，对仍有肾组织活动的患者继续给予24个月的免疫抑制治疗，然后再次重复肾活检，根据肾组织是否有炎症活动决定继续或停用免疫抑制剂。结果发现，在中位随访96个月后，75例患者中仅7例（9%）LN复发，显著低于仅根据临床缓解指标而停用免疫抑制治疗患者的复发率（23%~29%） ［ 212 ］ 。 三、LN相关CKD（LN-CKD）的管理和治疗 实践建议17：在LN患者的全病程中应加强LN-CKD的评估和管理，干预LN-CKD进展的非免疫因素，降低CKD进展和心血管疾病的发生风险。 LN意味着肾脏结构和功能的持续异常，包括肾组织学异常、蛋白尿、肾小球血尿或eGFR降低，符合CKD诊断，因此，所有LN患者均应视作CKD（LN-CKD）。LN的远期肾存活率并不理想，我国2015年报道的一项回顾性LN长期随访队列研究中，10年和20年肾存活率仅分别为87.9%和68.3% ［ 38 ］ 。虽然近20多年来，随着多种免疫抑制治疗方案（如MMF、Tac、MMF+Tac等）的临床应用，肾脏缓解率得到了明显提高，肾复发率明显降低，5年肾存活率得到改善，但远期肾存活的数据有待积累 ［ 213 ］ 。美国的研究数据显示LN-ESKD的发生在过去10年趋于稳定 ［ 214 ］ 。对绝大多数年轻LN患者而言，需要追求更远期（如20、30年，甚至更长时间）的肾脏存活。因此，LN的治疗除了优化免疫抑制治疗外，应加强LN-CKD的管理，通过eGFR和uACR评估LN-CKD的严重程度和CKD进展风险，制定相应的干预措施 ［ 24 ］ 。 LN-CKD进展中存在多种非免疫驱动因素 ［ 4 ］ ，包括肾脏超负荷（如超重和肥胖、2型糖尿病、高血压、高蛋白饮食、妊娠）、药物相关肾损伤（如CNIs、非甾体抗炎药、质子泵抑制剂、抗生素、对比剂）及吸烟等（ 图3 ），需要临床评估和干预。 图3 狼疮肾炎的免疫抑制和非免疫抑制治疗路径 ［ 4 ］ 注：CKD为慢性肾脏病；SLE为系统性红斑狼疮；MMF为吗替麦考酚酯；CNIs为钙调神经磷酸酶抑制剂；Tac为他克莫司；CsA为环孢素A；VCS为伏环孢素；CYC为环磷酰胺；AZA为硫唑嘌呤；BMI为体质指数；SBP为收缩压；RAASi为肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂；SGLT2i为钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂；GLP1a为胰高血糖素样肽-1激动剂；MRA为盐皮质激素受体拮抗剂；ERA为内皮素受体拮抗剂；NSAIDs为非甾体抗炎药；PPI为质子泵抑制剂；1 mmHg=0.133 kPa 管理LN-CKD进展的危险因素有助于减缓患者的eGFR损失及降低心血管疾病（CVD）和继发性免疫缺陷的风险。通过改变生活方式［如低盐饮食（盐摄入量6个月者妊娠结局良好，孕期LN复发率较低 ［ 224 ， 232 , 233 , 234 ］ ，因此，多个指南均建议肾脏缓解至少6个月［尿蛋白定量≤0.5 g/24 h、eGFR≥60 ml·min -1·（1.73 m 2） -1］，且无其他重要脏器损害（如严重肺动脉高压、肺纤维化、心肌病或瓣膜病，或有CAPS病史），并停用妊娠期禁用的药物［如MMF或MPA、CYC、LFM、甲氨蝶呤（MTX）、雷公藤等］至足够安全的时间且病情持续稳定方可考虑妊娠 ［ 9 ， 225 ］ 。肾脏持续CRR超过18个月的患者妊娠有更好的妊娠结局和更低的复发风险 ［ 233 ］ 。 应检查计划妊娠患者的所有用药，备孕前调整好药物的使用 ［ 8 ， 225 ， 229 ， 235 , 236 ］ ，并监测调整用药期间的病情。接受CYC治疗的患者，备孕期应停用CYC至少6个月 ［ 9 ， 237 ］ 。妊娠期间使用MMF或MPA会增加外耳、腭裂和嘴唇畸形等面部畸形及妊娠早期流产的风险，备孕前应停用至少3个月 ［ 238 , 239 ］ 。MTX可能导致胎儿先天畸形、骨髓抑制、免疫系统发育不全、甲状腺功能减退或肺动脉高压等，孕前应停用1~3个月 ［ 239 ］ 。动物实验发现LFM可导致胎儿无眼、小眼、脑积水、体重降低、骨骼和内脏畸形等 ［ 240 ］ 。雷公藤制剂可导致女性月经紊乱、经量减少甚至闭经、性欲减退及不孕等，生殖系统损伤与药物累积量有关，计划生育的患者在LN诱导和维持期均应避免使用雷公藤制剂 ［ 108 ］ 。生物制剂在妊娠患者中的数据有限，可能存在潜在致畸风险，备孕前生物制剂也需要相应调整，如RTX、BEL、泰它西普等需停用3~6个月 ［ 241 ］ 。 男性LN患者在备孕期可以使用的药物包括HCQ、AZA、MTX、MMF、柳氮磺吡啶、LFM、CNIs和非甾体抗炎药。备孕前CYC至少停用12周，沙利度胺至少停用4周。RTX、BEL、泰它西普、阿尼鲁单抗等生物制剂在男性生殖方面缺乏相关安全性数据，在临床医师权衡利弊下可考虑继续使用 ［ 225 ， 241 ］ 。 推荐意见17：妊娠期可使用的免疫抑制药物包括糖皮质激素、AZA、Tac和CsA（2D）；若无禁忌或不耐受，推荐妊娠期全程服用HCQ（1C）。 LN患者在备孕期和妊娠期需要安全的药物维持疾病稳定。糖皮质激素是控制LN病情的基础药物，妊娠期使用安全的非含氟类糖皮质激素对患者和胎儿的良好妊娠结局至关重要。胎盘中11β-羟类固醇脱氢酶可降解不含氟的糖皮质激素，泼尼松剂量 妊娠期LN复发需要及时处理，并根据器官受累及其严重程度采取不同的治疗策略 ［ 253 ］ 。对于轻-中度复发（如关节、皮肤黏膜、血液系统等肾外复发）者，推荐使用中等剂量的非含氟类糖皮质激素治疗，或小剂量非含氟类糖皮质激素（泼尼松≤20 mg/d）联用免疫抑制剂，以减少激素在妊娠期的累积使用剂量。对于重度复发（如LN复发，或心包炎、严重血液损伤、肺部疾病、CAPS或并发TMA）者，建议使用大剂量非含氟类糖皮质激素（包括甲泼尼龙静脉冲击），同时可联合其他免疫抑制治疗，如Tac、IVIG或PE、生物制剂 ［ 9 ， 225 ， 253 ］ 。 五、终末期LN的管理 实践建议19：终末期LN（LN-ESKD）患者仍有可能出现肾外狼疮活动，需定期随访，根据临床表现、疾病活动评分及血清学标志物等评估狼疮活动性。 LN-ESKD是不同类型LN肾脏损害进展的最终结局，组织学上显示至少90%肾小球硬化和间质纤维化 ［ 29 ， 121 ］ 。LN进展至ESKD过程中疾病活动度逐渐降低 ［ 256 , 257 ］ ，但仍会出现与疾病活动相关的肾外症状（如黏膜、肌肉骨骼、血液学和血清学表现），尤其在透析治疗的第1年 ［ 256 ， 258 ］ 。因此，LN-ESKD患者在透析期间仍有肾外狼疮活动复发的风险，需要定期评估疾病活动性 ［ 256 ］ 。 LN-ESKD患者疾病活动的评估主要涉及以下三方面：（1）评估工具：多采用除外肾脏变量的SLEDAI（nrSLEDAI），也有学者使用BILAG评分；（2）临床活动：主要表现为皮疹、口腔溃疡、脱发、关节炎、肌炎、心包炎、血细胞减少等；（3）血清学活动：监测抗ds-DNA抗体，血清总补体活性（CH50）和补体C3。 透析治疗会显著降低患者的免疫反应和疾病复发风险，对LN-ESKD透析患者，如无肾外疾病活动，建议免疫抑制剂逐渐减量并停用。 实践建议20：尚无确切证据表明一种透析方式优于另一种透析方式，建议根据LN-ESKD患者的个体情况选择透析模式。 肾脏替代治疗方式主要有血液透析（HD）、腹膜透析（PD）及肾移植，选择合适的透析模式对于ESKD患者的生存率及生活质量至关重要 ［ 259 ］ 。但目前针对LN-ESKD患者，尚缺乏循证医学证据支持某种透析方式具有明确优势 ［ 9 ］ 。 多项研究比较了LN-ESKD患者接受HD和PD治疗的生存率，发现两者并无差异 ［ 121 ， 131 ， 260 , 261 ］ 。一项荟萃分析评价了LN患者透析模式与病死率的相关性，共纳入5篇队列研究4 223例患者。结果显示，PD与HD比较，在全因病死率方面差异无统计学意义；PD的感染死亡率低于HD ［ 259 ］ 。另一项系统综述和荟萃分析发现除了在全因心血管事件方面PD优于HD外，两种透析治疗方式均能提供相似的临床效果 ［ 262 ］ 。但LN-PD患者的技术生存率明显低于非LN-PD患者，且至首次腹膜炎发生的时间更短 ［ 263 , 264 ］ 。因此，LN-ESKD患者接受PD治疗时应积极预防腹膜炎，改善患者的长期预后。 实践建议21：LN-ESKD患者接受肾移植较其他肾脏替代治疗的长期预后更好，如无禁忌证，建议所有LN-ESKD患者列入肾移植候选名单，并在肾外活动停止3~6个月后尽早进行肾移植；如无疾病活动，可进行抢先肾移植。 LN-ESKD的患者应尽早转诊接受肾移植，因为与透析相比，肾移植的存活率更高、死亡率更低（尤其是心血管和感染死亡率）、生活质量更高，中长期医疗费用更低 ［ 9 ， 121 ， 265 ］ 。建议无疾病活动的LN-ESKD患者无须等待即可接受移植，甚至可以抢先移植，但有肾移植禁忌证的患者除外 ［ 121 ］ 。 关于肾移植的时机，既往认为在疾病活动处于低水平并已透析3~6个月 ［ 121 ， 266 ］ ，将移植时机延迟至开始透析后3个月与更高的肾移植失败风险相关 ［ 267 ］ 。而且透析时间过长（>24个月）与移植物存活率较低有关 ［ 268 ］ 。一项基于4 743例LN-ESKD首次接受肾移植患者的随访研究发现，较长的移植等待时间可能增加移植失败风险。与透析36个月时接受肾移植的 HR为1.98 ［ 269 ］ 。肾移植后LN复发的风险因素并非移植时疾病的活动度，而是非洲裔、年轻和女性患者 ［ 270 ］ 。 推荐意见19：LN-ESKD患者移植前应检测抗磷脂抗体谱（aPLs，包括抗心磷脂抗体、抗 β2-糖蛋白-1抗体、狼疮抗凝物、抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体等）并评估APS。建议使用维生素K拮抗剂预防APS或aPLs阳性患者移植肾血管血栓形成，并根据肾移植后初期血栓形成/出血风险进行调整。（2B） 移植前有APS病史或aPLs阳性LN患者接受肾移植后发生移植肾血栓形成的风险增加，需要预防性抗凝治疗，常用药物包括UFH、LMWH和维生素K拮抗剂（如华法林） ［ 9 ， 271 ］ ，但应根据移植后初期血栓形成/出血的个体风险进行治疗。 一项荟萃分析显示，与aPLs阴性肾移植受者相比，aPLs阳性受者移植肾血栓形成和TMA的发生率显著增加（分别为10.4%比1.7%和10.2%比0），并与较高的肾外血栓形成率和较低的移植存活率有关 ［ 272 ］ 。APS患者如不进行抗凝治疗，移植肾丢失率为100% ［ 273 ］ 。鉴于APS对肾移植预后的影响，对LN-ESKD肾移植受者术前应筛查aPLs，并结合是否有动静脉血栓形成病史、自然流产史和血小板减少症来评估患者是否存在APS ［ 274 ］ 。口服维生素K拮抗剂可有效预防aPLs阳性受者的移植肾血栓形成 ［ 272 ］ 。 六、LN并发症的管理 实践建议22：LN患者面临感染高风险，应通过感染筛查［如乙型肝炎病毒（HBV）、结核分枝杆菌感染等］、感染风险评估和疫苗接种（如带状疱疹病毒疫苗、人乳头瘤病毒（HPV）疫苗、流感病毒疫苗、肺炎球菌疫苗）等措施预防感染；对肺孢子菌肺炎感染高危患者，建议预防性使用甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（TMP-SMX）。 LN患者的并发症中感染最常见，约55%患者经历过感染，主要涉及呼吸道、皮肤、泌尿道和胃肠道等部位感染，常见病原体包括病毒、细菌、真菌和寄生虫 ［ 275 , 276 ］ 。感染导致LN患者疾病损伤加重、住院率和医疗费用增加、影响治疗正常进行、增加死亡风险。亚洲LN患者感染相关死亡率更高 ，是造成患者死亡的最常见原因 ［ 276 , 277 ］ 。活动性LN、伴有特殊疾病表现（如淋巴细胞减少、血小板减少、贫血、浆膜炎和低补体血症），及接受免疫抑制治疗均增加感染风险。在强化免疫抑制治疗的初始阶段感染风险更高。因此，需要采取多种措施降低LN患者感染风险，包括筛查潜在感染（如HBV、结核分枝杆菌感染等）、治疗前评估感染风险、接种疫苗和预防性抗生素治疗、个体化制定免疫抑制治疗方案、纠正营养不良、加强随访和监测（如血药浓度、CD4 +T淋巴细胞数量及其功能、IgG水平）等，达到免疫抑制治疗与感染控制之间保持平衡 ［ 9 , 10 ， 278 ］ 。 一项纳入56项研究的系统评价和荟萃分析显示LN诱导治疗阶段的总感染率和严重感染率均高于维持阶段，诱导和维持阶段的严重感染率分别为（8.2~50.0）/100患者年和3.5/100患者年 ［ 277 ］ 。另一项系统综述纳入32项RCT，共2 611例LN患者，比较了激素和多种免疫抑制剂治疗LN发生严重感染的风险，结果显示Tac治疗患者发生严重感染的风险显著低于激素、CYC、MMF和AZA。与Tac比较，低剂量CYC、高剂量CYC或高剂量激素严重感染的风险更高。先使用MMF后使用AZA（MMF-AZA）的严重感染风险均显著低于低剂量CYC、高剂量CYC、CYC-AZA或高剂量激素。因此，Tac和MMF-AZA较高剂量激素或其他免疫抑制药物治疗LN的严重感染风险低 ［ 279 ］ 。口服CYC、RTX增加LN患者的感染风险 ［ 280 , 281 ］ 。 需关注生物制剂治疗LN的特殊感染。接受ECU和阿尼鲁单抗治疗的LN患者流行性脑脊髓膜炎（流脑）和带状疱疹感染发生率高，建议治疗前接种相应的疫苗。一项系统综述纳入14项研究评估了生物制剂治疗活动性LN的安全性，结果显示与BEL相比，阿尼鲁单抗和RTX增加LN患者带状疱疹的发生风险，阿尼鲁单抗也增加了流感感染率 ［ 236 ］ ，RTX治疗LN的感染发生率约为15.8% ［ 282 ］ 。ECU治疗会导致脑膜炎球菌病的发病率增加1 000~2 000 倍，因此建议接受ECU治疗的患者在开始治疗前接种脑膜炎球菌疫苗 ［ 283 ］ 。BEL为B细胞刺激因子的抑制剂，不直接抑制B细胞，BEL联合SOC诱导治疗LN不增加严重感染风险 ［ 116 ］ 。 SLE患者接种疫苗对多种病毒及细菌感染均有较好的预防效果 ［ 284 , 285 ］ 。在各种尝试降低SLE患者感染风险的策略中，接种疫苗被认为是最好的选择。对于正在接受免疫抑制治疗的SLE患者，灭活疫苗是安全的，尽管暴露于大剂量激素或免疫抑制剂的患者对疫苗的应答降低。此外，接种疫苗可能引发疾病复发，但目前没有证据表明疫苗接种有显著增加疾病复发的风险，疫苗接种后诱导产生的自身抗体通常是短暂的且临床意义不大 ［ 286 ］ 。鉴于SLE/LN患者感染风险高，权衡风险获益，建议患者接种带状疱疹病毒、HPV、HBV、流感病毒和肺炎球菌等疫苗。在其他工艺疫苗可获得的情况下，不建议接种减毒活疫苗 ［ 9 ］ ，尤其免疫抑制剂治疗的患者应避免接种活疫苗。建议在疾病稳定期进行预防接种。如有可能，在免疫抑制治疗开始前2~4周接种相关疫苗。在免疫抑制剂治疗前要进行潜在感染筛查，尤其是HBV、结核分枝杆菌感染 ［ 10 ， 284 , 285 ］ 。 肺孢子菌肺炎是免疫抑制治疗患者的严重并发症，可导致患者死亡。对肺孢子菌肺炎感染高危的LN患者，建议在免疫抑制治疗的同时预防性使用TMP-SMX。回顾性研究显示，预防使用TMP-SMX的SLE患者严重感染发生率显著低于未预防使用的患者（1.25/100人年比11.20/100人年， P 长按识别二维码，访问官网，免费下载 主管：中国科学技术协会 主办：中华医学会 编辑：中华医学杂志编辑委员会 地址：100052，北京市西城区东河沿街69号正弘大厦 网址：http://www.nmjc.net.cn 总编辑：曹雪涛 编辑部主任：吕相征 本刊微信：nmjc1915 新浪微博：中华医学杂志 官方网站：http://nmjc.net.cn 想分享到“朋友圈”？请点击右上角“…”按钮； 有话对我们说？请直接点击文章右下方“写留言” 发送吧！ 封面图来源于AI合成，如有侵权请联系删除

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