沙格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病中国专家共识

· 指南与共识 ·

# 沙格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病中国专家共识

《沙格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病中国专家共识》专家组 通信作者:薛耀明,Email:yaomingxue@126.com

【摘要】 2型糖尿病(T2DM)是一种发病机制复杂的慢性代谢性疾病,早期联合治疗使血糖尽早达标,可延缓疾病进展,并降低并发症的发生风险,从而改善预后。沙格列汀联合二甲双胍的治疗方案可覆盖T2DM的多种发病机制,通过发挥互为补充、协同增效的作用机制控制血糖,且体重增加和低血糖风险低,不良反应少。沙格列汀二甲双胍固定剂量复方(FDC)制剂与等剂量的两种药物自由联合治疗方案具有良好的生物等效性和良好的耐受性,且可简化治疗,有助于提高患者用药依从性、克服临床惰性,进而提高疗效。本专家共识综合已发表的临床研究证据、国内外指南共识推荐,同时结合本共识专家组建议,总结并制定沙格列汀联合二甲双胍治疗方案的临床应用规范,为临床医师提供指导,最终提升患者的临床获益。

【关键词】 沙格列汀;二甲双胍;2型糖尿病;固定剂量复方 DOI:10.3760/cma.j.cn121383-20250524-00127

Chinese expert consensus on the treatment of type 2 diabetes mellitus with saxagliptin combined with metformin Expert Group for Chinese Expert Consensus on the Treatment of Type 2 Diabetes mellitus with Saxagliptin Combined with Metformin.

Corresponding author: Xue Yaoming, Email: yaomingxue@126.com

[Abstract] Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a chronic metabolic disease with complex pathogenesis. Early combination therapy can achieve glycemic targets promptly, delay disease progression, and reduce the risk of complications, thereby improving prognosis. The combination of saxagliptin and metformin addresses multiple pathogenic mechanisms of T2DM, effectively controlling blood glucose through complementary and synergistic mechanisms, with low risk of weight gain and hypoglycemia, and fewer adverse reactions. The fixed-dose combination (FDC) of saxagliptin and metformin is bio-equivalent to individual tablets of saxagliptin and metformin of the same strengths and well tolerated, simplifying treatment and enhancing patient adherence, overcoming clinical inertia, and thus improving therapeutic efficacy. This expert consensus synthesizes published clinical study evidence and integrates recommendations from international and domestic guidelines, combined with expert panel insights, to summariz and establish standardized clinical protocols for saxagliptin-metformin combination therapy, providing guidance for clinical physicians, and ultimately enhancing the clinical benefits for patients.

[Keywords] Saxagliptin; Metformin; Type 2 diabetes mellitus; Fixed-dose combination DOI: 10.3760/cma. j.cn121383-20250524-00127

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)发病机制复杂且具有进展性的特征,仅使用单一降糖药物往往难以有效实现或长期维持理想的血糖控制,而单纯通过增加剂量可能增加不良反应风险[1],因而大多数T2DM患者需服用不同作用机制的药物进行联合降糖治疗[2-3]。目前国内外多部指南[2,4-5]推荐,使用单一降糖药物治疗后血糖不达标的患者应使用不同作用机制的药物进行联合治疗;血糖较高的新诊断T2DM患者可起始药物联合治疗,以使血糖尽早达标。我国糖尿病患者达标率较

低,主要原因表现在:未及时进行联合治疗,或因多种药物联合治疗导致患者用药依从性变差[2]。以二甲双胍为基础的固定剂量复方(fixed-dose combination, FDC)制剂可有效控制血糖、提高患者依从性、降低医疗费用,在T2DM管理中发挥重要作用[1]。

目前二联口服降糖药物治疗方案是我国最常用的治疗方案[1],其中二肽基肽酶IV抑制剂(dipeptidyl peptidase IV inhibitor, DPP-4i)与二甲双胍联合治疗方案因覆盖T2DM的多种发病机制,且耐受性

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良好,已成为最主要的二联治疗选择[6-7]。国内上市的DPP-4i中,沙格列汀因其降低餐后血糖(post-prandial glucose, PPG)优于其他DPP-4i的特点[8],获国内外多部指南及共识的[2,4,9]推荐。沙格列汀二甲双胍 FDC 与等剂量药物自由联合具有生物等效性,可兼顾空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)和PPG,且不增加不良反应,同时可降低用药方案的复杂性、减少给药频率、提高患者的依从性,从而更好的控制血糖,将助力提升我国糖尿病患者的血糖达标率[1,10-12]。为指导沙格列汀联合二甲双胍的临床应用规范,特组织相关领域专家结合国内外权威指南共识、最新研究进展和应用现状,对其作用机制优势、有效性、安全性、适用人群、治疗优势及使用注意事项等进行讨论,编写了本共识,为临床医生合理使用该联合治疗方案提供参考。主要推荐使用指导意见详见表1。

# 一、沙格列汀联合二甲双胍的作用机制

血糖的调节涉及多个组织器官及多种激素,目前已广泛认可的T2DM的发病机制至少有8种[13-14]。沙格列汀联合二甲双胍治疗可同时覆盖T2DM的多种不同发病机制,发挥互为补充、协同增效的降糖作用[7,10,12]。

(一)作用靶点广泛,互为补充,协同增效

沙格列汀可抑制二肽基肽酶-4,从而提高内源性胰高糖素样肽-1 (glucagon-like peptide 1, GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gluose-dependent

insulinotropic polypeptide, GIP)的水平,以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌并抑制胰高糖素分泌[10,12,15]。二甲双胍主要通过减少肝糖原分解和糖异生进而减少肝糖输出,并提高外周组织(肌肉、脂肪)对胰岛素的敏感性,从而发挥降糖作用[10,12,15]。沙格列汀联合二甲双胍可针对T2DM不同的病理生理机制,促进胰岛素分泌,同时又改善胰岛素敏感性,并协同减少肝糖输出;二者联合还可发挥 GLP-1 通路配体/受体双促进的协同作用,增强肠促胰素效应[7,16]。沙格列汀与二甲双胍联合从机制上互为补充、协同增效,全面控制血糖。

(二) 低血糖和体重增加风险较低

沙格列汀通过葡萄糖浓度依赖的方式调节胰岛素分泌,在低血糖时不刺激胰岛素分泌,可有效避免低血糖风险[17];二甲双胍主要通过抑制肝糖输出降糖,低血糖风险较低[15]。同时沙格列汀对体重的影响为中性,二甲双胍可轻度减轻体重。从机制上看,沙格列汀联合二甲双胍的低血糖和体重增加风险较低[10,12]。

# 二、沙格列汀联合二甲双胍治疗 T2DM 的疗效

沙格列汀联合二甲双胍可有效降低新诊断的T2DM 患者糖化血红蛋白 A1c (glycated hemoglobin A1c, HbA1c)、FPG 和 PPG 水平。对二甲双胍血糖控制不佳的患者加用沙格列汀可有效降低 HbA1c、FPG 和 PPG 水平(表2)。

表1 主要推荐使用指导意见

|意见内容|推荐级别| |---|---| |1. 沙格列汀联合二甲双胍可有效降低 T2DM 患者 HbA1c、FPG、PPG, 同时低血糖风险小, 对体重的影响为中性或可轻度减轻体重, 胩道不良反应少|A| |2. 沙格列汀联合二甲双胍或沙格列汀二甲双胍 FDC 适用于体重正常、超重或肥胖的 T2DM 患者|A| |3. 对于新诊断 T2DM 患者, 如 HbA1c≥7.5%或 HbA1c 水平高于个体化目标 1.5%~2.0%, 可起始沙格列汀联合二甲双胍或沙格列汀二甲双胍 FDC|A| |4. 经 DPP-4i 或二甲双胍单药治疗 3 个月后未达到个体化血糖控制目标的 T2DM 患者, 可选择沙格列汀联合二甲双胍或沙格列汀二甲双胍 FDC; 正在使用沙格列汀联合二甲双胍的患者, 可转换为等效剂量的沙格列汀二甲双胍 FDC|A| |5. 经其他种类降糖药物单药治疗 3 个月后未达到个体化血糖控制目标的 T2DM 患者, 可以考虑更换降糖方案, 推荐沙格列汀联合二甲双胍或沙格列汀二甲双胍 FDC|A| |6. 对于经短期胰岛素强化治疗后未能诱导长期缓解的新诊断 T2DM 患者或病程短、体重指数高、胰岛功能尚好的已诊断 T2DM 患者, 可选用沙格列汀联合二甲双胍或沙格列汀二甲双胍 FDC|B| |7. 对于合并 ASCVD 或其高危因素、慢性心力衰竭或 CKD 的 T2DM 患者(尤其是老年患者), 若对 SGLT2i 和 GLP-1RA 不耐受, 且评估单药难以控制血糖, 排除禁忌证或不适用情况, 可选择沙格列汀联合二甲双胍或沙格列汀二甲双胍 FDC|B| |8. 经其他种类降糖药物单药或联合治疗后发生严重药物不良反应的 T2DM 患者(尤其是老年 T2DM 患者), 应考虑调整降糖方案, 可选择沙格列汀联合二甲双胍或沙格列汀二甲双胍 FDC|B| |9. 沙格列汀二甲双胍 FDC 每日仅需服药 1 次, 有助于提高 T2DM 患者用药依从性。若当前联合方案虽可有效控制血糖, 但每天服药次数过多 (≥3次), 可考虑选择沙格列汀二甲双胍 FDC 以减少服药次数|A|

注:T2DM:2型糖尿病;HbA1c:糖化血红蛋白A1c;FPG:空腹血糖;PPG:餐后血糖;FDC:固定剂量复方;DPP-4i:二肽基肽酶IV抑制剂;ASCVD:动脉粥样硬化性心血管疾病;CKD:慢性肾脏病;SGLT2i:钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂;GLP-1RA:胰高糖素样肽-1受体激动剂;A:推荐,证据有效(证据等级为1级);B:可推荐,证据有效(证据等级为2级和3级),可能会在将来出现更高质量的新证据后而改变

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|研究|治疗方案|患者数 (例)|研究时间 (周)|ΔHbA1c (%)|达标率 (%)$^{a}$|ΔFPG (mmol/L)|Δ2 h-PPG (mmol/L)| |---|---|---|---|---|---|---|---| |START 研究$^{[18]}$|沙格列汀5 mg+二甲双胍500~2 000 mg|630|24|-3.0|81.8|-3.25|-7.1| |START 研究$^{[18]}$|沙格列汀5 mg+安慰剂|630|24|-2.1|44.3|-1.86|-4.1| |START 研究$^{[18]}$|二甲双胍500~2 000 mg+安慰剂|||-2.8|71.1|-2.94|-6.0| |START 研究$^{[18]}$|沙格列汀5 mg+二甲双胍1 000~2 000 mg|||-2.9|84.9|-3.2|-7.1| |SUCCESS 研究$^{[19]}$|沙格列汀5 mg+阿卡波糖100~300 mg|648|24|-2.6|74.7|-2.5|-6.1| |SUCCESS 研究$^{[19]}$|沙格列汀5 mg+格列美脲30~120 mg|||-2.8|80.3|-3.0|-5.3| |Yang 等$^{[20]}$|沙格列汀5 mg+二甲双胍1 500~3 000 mg|570|24|-0.78|46.5|-1.14|—| |Yang 等$^{[20]}$|二甲双胍1 500~3 000 mg|||-0.37|30.5|-0.58|—| |Fonseca 等$^{[21]}$|沙格列汀5 mg+二甲双胍1 500 mg|282|18|-0.88|37.2|-1.11|-1.75| |Fonseca 等$^{[21]}$|二甲双胍500~2 000 mg|||-0.35|26.1|-0.38|-0.46| |SPECIFY 研究$^{[22]}$|沙格列汀5 mg+二甲双胍1 500 mg|388|48|-0.94|50.6|—|—| |SPECIFY 研究$^{[22]}$|格列美脲1~6 mg+二甲双胍1 500 mg|||-0.98|52.0|—|—|

注:T2DM:2型糖尿病;HbA1c:糖化血红蛋白A1c;FPG:空腹血糖;2h-PPG:餐后2h血糖;a达标率:HbA1c<7%的患者比例

三、格列汀联合二甲双胍病的安全性

沙格列汀作为单药治疗或联合治疗对T2DM患者的耐受性良好,大多数不良事件均与治疗无关;二甲双胍最常见的不良反应为胃肠道相关不良反应,但多发生在治疗早期,为一过性,大多数患者可自行缓解[15];沙格列汀联合二甲双胍不额外增加低血糖风险甚至低血糖风险更低[18],对体重的影响为中性或轻度减轻体重[19,22],胃肠道不良反应与单用二甲双胍相似或更少,与单独增加二甲双胍剂量相比胃肠道不良反应更少[21,23-24]。尽管目前尚无专门针对沙格列汀联合二甲双胍心血管结局的研究,但是心血管结局评价研究(SAVOR)显示,与安慰剂相比,沙格列汀不增加T2DM患者非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中或心血管死亡的风险,具有良好的心血管安全性[25]。

四、沙格列汀二甲双胍 FDC 降糖治疗的优势

将作用机制不同的降糖药物制成 FDC 已成为糖尿病治疗的重要趋势,FDC具有诸多优势,如可覆盖多种高血糖病理生理机制的同时减少药物相关不良反应,并减少服药次数和时间限制,简化治疗方案,降低心血管疾病风险,促进合理用药,克服临床惰性,增强患者的治疗信心,提高患者的依从性[1-2]。与药物自由联合相比,FDC疗效增加[26]。有研究显示[27], FDC较药物自由联合的依从性增加,可能有助于减少医疗成本。

(一)沙格列汀二甲双胍 FDC 可覆盖多种高血糖病理生理机制,与等剂量两种药物自由联合方案具有生物等效性[28-29]。沙格列汀与DPP-4共价结合后解离缓慢,且代谢产物有50%活性,故对DPP-4活性的抑制作用能维持24h[30-31];目前上市的沙格列汀二甲双胍 FDC 中二甲双胍均为缓释制剂,每日仅需服药1次,服用药片数量和次数更少,简化治疗方案,且该 FDC 造成的吞咽困难较小,有助于提高

患者心理接受度和用药依从性[1]。

(二)沙格列汀二甲双胍 FDC 中的二甲双胍缓释制剂比二甲双胍速释制剂有更好的胃肠道耐受性,从而提高了沙格列汀二甲双胍 FDC的安全性,促进合理用药,更有利于控制血糖[32]。

(三)沙格列汀二甲双胍 FDC 利于克服临床治疗的惰性,特别是针对联合治疗延迟的患者[1]。

五、沙格列汀二甲双胍 FDC 与其他以二甲双胍为基础的 FDC 的比较

目前我国已上市的以二甲双胍为基础的 FDC包括 DPP-4i/二甲双胍 FDC、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂 (sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, SGLT2i)/二甲双胍 FDC、噻唑烷二酮 (thiazolidinedione, TZD) 类/二甲双胍 FDC、格列奈类/二甲双胍 FDC、磺脲类/二甲双胍 FDC 等(表 3)。大部分 FDC中二甲双胍为速释制剂,每日需服药 2 次,DPP-4i/二甲双胍 FDC 中沙格列汀二甲双胍 FDC 中二甲双胍为缓释制剂,服药次数更少,每日仅需服药 1 次,同时可降低胃肠道不良反应风险。

一项荟萃分析显示[33],在中国T2DM患者中,沙格列汀降低HbA1c的作用优于利格列汀、阿格列汀、维格列汀,与西格列汀相当。沙格列汀二甲双胍 FDC 中二甲双胍为缓释制剂,相比其他二甲双胍速释制剂的DPP-4i/二甲双胍 FDC 胃肠道不良反应风险更低。

SGLT2i 比 DPP-4i 具有降糖之外的显著心肾获益,合并动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)或其高危因素、心力衰竭(心衰)或慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)的T2DM患者是SGLT2i/二甲双胍 FDC的优势人群[34],若此类患者不耐受 SGLT2i 或存在SGLT2i 禁忌证,可考虑使用沙格列汀二甲双胍 FDC。

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|种类及药物|主要成分|每日服药次数|低血糖风险|体重影响|胃肠道不良反应| |---|---|---|---|---|---| |DPP-4i/二甲双胍 FDC|||||| |沙格列汀二甲双胍缓释片|沙格列汀、二甲双胍|1|低|中性|低| |西格列汀二甲双胍片|西格列汀、二甲双胍|1|低|中性|低| |利格列汀二甲双胍片|利格列汀、二甲双胍|2|低|中性|低| |维格列汀二甲双胍片|维格列汀、二甲双胍|2|低|中性|低| |SGLT2i/二甲双胍 FDC|||||| |达格列净二甲双胍缓释片|达格列净、二甲双胍|1|低|降低|低| |恩格列净二甲双胍片|恩格列净、二甲双胍|2|低|降低|低|

注:FDC:固定剂量复方;DPP-4i:二肽基肽酶IV抑制剂;SGLT2i:钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂;TZD:噻唑烷二酮

Göke 等[35]研究显示,沙格列汀联合二甲双胍组较格列吡嗪联合二甲双胍组低血糖发生率明显更低(分别为3.5%和38.4%),同时不增加体重,提示胰岛素促泌剂类降糖药物较沙格列汀增加低血糖和体重升高的风险,对于安全性要求高的患者推荐沙格列汀二甲双胍 FDC。

TZD/二甲双胍 FDC 对体重的整体影响为中性,但与DPP-4i相比,TZD会增加体重,同时也会增加骨折和水肿的风险[2]。

六、沙格列汀联合二甲双胍治疗 T2DM 的适用人群及用法用量

沙格列汀二甲双胍 FDC 目前在中国上市的规格有两种:2.5 mg 沙格列汀/1 000 mg 二甲双胍缓释片和 5 mg 沙格列汀/1 000 mg 二甲双胍缓释片,应根据患者个体情况及当前治疗方案的有效性及耐受性使用或进行个体化调整,临床应用的主要指导意见见表1。

(一) 体重正常、超重或肥胖的T2DM患者

沙格列汀联合二甲双胍方案或沙格列汀二甲双胍 FDC 适用于体重正常、超重或肥胖的 T2DM 患者。沙格列汀对体重的影响为中性, 二甲双胍适用于体重正常、超重或肥胖的 T2DM 患者, 其疗效和不良反应与体重指数无关[15]。

(二) 新诊断 T2DM 患者

对于新诊断 T2DM 患者,如 HbA1c ≥ 7.5%或HbA1c 水平高于个体化目标 1.5%~2.0%,可起始沙格列汀联合二甲双胍或沙格列汀二甲双胍 FDC[2,4-5]。

(三) DPP-4i 或二甲双胍单药治疗不达标的T2DM 患者

经DPP-4i或二甲双胍单药治疗3个月后未达到个体化血糖控制目标的T2DM患者,可选择沙格列汀联合二甲双胍或沙格列汀二甲双胍 FDC;正在使用沙格列汀和二甲双胍联合方案的患者,可转换为等效剂量的沙格列汀二甲双胍 FDC。对二甲双胍血糖控制不佳的患者用沙格列汀可有效降低

HbA1c、FPG 和 PPG 水平[18,20,23]。单药的降糖疗效有限,对 T2DM 早期进行积极联合治疗,有助于血糖尽快达标并保持稳定,更利于减少并发症[36-37]。GIFT 研究[38]显示 DPP-4i 联合二甲双胍转换为 DPP-4i/二甲双胍 FDC 后,患者依从性提高,改善血糖控制,尤其是老年患者的效果更显著。另有研究[39]显示二甲双胍速释制剂转换为二甲双胍缓释片后,77%的患者无胃肠道反应,83%的患者对治疗结果满意。虽然目前上市的不同 DPP-4i/二甲双胍 FDC 对患者的体重影响均为中性,低血糖风险和胃肠道不良反应都较低,沙格列汀二甲双胍 FDC 中的二甲双胍为缓释制剂,胃肠道反应风险更低,每日仅需服药1次,服用药片数量和次数更少,有助于提高患者用药依从性,从而有利于控制血糖[32,40]。

(四)经其他种类降糖糖药物单药治疗3个月后未达标的T2DM患者

经其他种类降糖药物单药治疗3个月后未达到个体化血糖控制目标的患者,可以考虑更换降糖方案,推荐沙格列汀联合二甲双胍或沙格列汀二甲双胍 FDC[2]。

(五)经短期胰岛素强化治疗的T2DM患者

对于新诊断T2DM患者,经短期胰岛素强化治疗后未能诱导长期缓解,可选用沙格列汀联合二甲双胍或沙格列汀二甲双胍 FDC,并根据指南进行升级,以维持长期的血糖控制[41]。对于已诊断T2DM患者,如病程短、体重指数高、胰岛功能尚好,短期强化治疗后可选择沙格列汀联合二甲双胍或沙格列汀二甲双胍 FDC;如年轻、体重指数高、强化治疗期间餐时胰岛素用量小、具有一定的胰岛功能,可转换为基础胰岛素联合沙格列汀+二甲双胍(自由联合或FDC)[41]。

(六)合并 ASCVD 或其高危因素、慢性心衰或CKD 的 T2DM 患者(尤其是老年患者)

对于合并 ASCVD 或其高危因素、慢性心衰或CKD 的 T2DM 患者(尤其是老年患者),若对SGLT2i 和胰高糖素样肽-1受体激动剂 (glucagon-

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like peptide-1 receptor agonist, GLP-1RA)不耐受,且评估单药难以控制血糖,排除禁忌证或不适用情况,可选择沙格列汀联合二甲双胍或沙格列汀二甲双胍 FDC[2,5,9,42]。

(七)经其他种类降糖药物单药或联合治疗后发生严重药物不良反应的T2DM患者(尤其是老年T2DM患者)

经其他种类降糖药物单药或联合治疗后发生严重药物不良反应的T2DM患者(尤其是老年T2DM患者),应考虑调整降糖方案,可选择沙格列汀联合二甲双胍或沙格列汀二甲双胍 FDC[9]。

(八) 每天服药次数过多(≥3次)的患者

沙格列汀二甲双胍 FDC 每日仅需服药1次,有助于提高 T2DM 患者用药依从性。如当前联合方案可有效控制血糖,但每天服药次数过多(≥3次),可考虑选择沙格列汀二甲双胍 FDC以减少服药次数[1,2,9]。研究显示治疗药物每增加1片,患者不依从治疗的风险增加22%[43]。

(九)经沙格列汀二甲双胍 FDC 治疗 3 个月仍未达到或维持个体化 HbA1c 目标值的患者

在充分评估患者因素和药物特性后,需要调整治疗方案。步骤如下:(1)可仅增加二甲双胍至最佳剂量,或添加除DPP-4i和二甲双胍之外的第三种口服降糖药(GL-1受体激动剂除外)进行三联降糖方案治疗[2-3,44],临床常见的三联降糖方案有二甲双胍+DPP-4i+α-糖苷酶制剂、二甲双胍+DPP-4i+胰岛素促泌剂(磺脲类和格列奈类)、二甲双胍+DPP-4i+TZD、二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i。(2)根据患者的健康状况(如胰岛功能、空腹血糖和餐后血糖谱等)选择加用胰岛素进行治疗[45]。

(十) 用法用量

若患者初始服用沙格列汀二甲双胍 FDC 剂量为 2.5 mg 沙格列汀 / 1 000 mg 二甲双胍 1 片每日 1 次, 血糖控制不佳的患者可增加至 2 片每日 1 次 (需要 2.5 mg 沙格列汀而二甲双胍剂量超过 1 000 mg 的患者, 应使用单一成分药物); 若初始剂量为 5 mg 沙格列汀 / 1 000 mg 二甲双胍 2 片每日 1 次或单独增加二甲双胍至每日最大剂量; 根据患者的病情、病程和病史进行 FDC 初始规格的选择, 由于 FDC 调整剂量缺乏灵活性, 若两种 FDC 剂量及上述使用方案均不可满足患者需求, 则使用两种药物自由联合方案对沙格列汀和二甲双胍进行剂量调整以满足患者需求。另外, 沙格列汀联合二甲双胍和沙格列汀二甲双胍 FDC 的使用不应超过沙格列汀和二甲双胍的每日

最大剂量。

七、沙格列汀联合二甲双胍在特殊人群中使用时的注意事项

(一)肾功能不全患者

2025年版《美国糖尿病协会(American Diabetes Association, ADA)糖尿病医学诊疗标准》[4]指出:(1)服用二甲双胍期间应监测患者估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)。(2)二甲双胍禁用于eGFR<30 ml·min$^{-1}$·(1.73 m$^{2}$)$^{-1}$的患者。(3)对于正在服用二甲双胍的患者,一旦eGFR为<45 ml·min$^{-1}$·(1.73 m$^{2}$)$^{-1}$,应减少二甲双胍的剂量。(4)eGFR<45 ml·min$^{-1}$·(1.73 m$^{2}$)$^{-1}$时二甲双胍不可作为起始用药。eGFR≥45 ml·min$^{-1}$·(1.73 m$^{2}$)$^{-1}$的患者无需调整沙格列汀的剂量。eGFR<45 ml·min$^{-1}$·(1.73 m$^{2}$)$^{-1}$的患者(包括部分中度或重度肾功能不全的患者)应将沙格列汀的剂量调整为2.5 mg,每日1次(不考虑进餐),重度肾功能不全的患者慎用。在使用沙格列汀前建议对患者的肾功能进行评估,并且在常规治疗的同时应定期评估肾功能。在使用沙格列汀二甲双胍 FDC前应先评估患者的肾功能,之后应每年至少监测1次肾功能,并根据评估的eGFR调整剂量,调整原则为:eGFR<30 ml·min$^{-1}$·(1.73 m$^{2}$)$^{-1}$时不推荐使用;eGFR为30~59 ml·min$^{-1}$·(1.73 m$^{2}$)$^{-1}$时减少二甲双胍的使用剂量,eGFR≥60 ml·min$^{-1}$·(1.73 m$^{2}$)$^{-1}$时,无需调整剂量(具体调整可参考产品说明书)。伴乳酸性酸中毒风险[肾功能不全、合并使用某些药(酸酐酶抑制剂,如托吡酯)、年龄≥65岁、接受含造影剂的放射性研究、手术和其他操作、缺氧状态(如急性充血性心衰)、酒精摄入过量以及肝功能不全]时,二甲双胍剂量应控制在1000 mg/d,如果发生乳酸性酸中毒,需停用。

(二) 股功能不全患者

二甲双胍不经过肝脏代谢,几乎不增加肝功能损害风险,但是肝功能严重受损会限制乳酸的清除能力,建议严重肝功能受损的患者或血清转氨酶超过正常上限3倍的患者避免使用二甲双胍[15]。沙格列汀作为单药使用时,肝功能受损的患者无需调整剂量。血清氨基转移酶超过正常上限3倍或有失代偿期肝硬化、严重肝功能不全的患者应避免使用沙格列汀二甲双胍 FDC。具有肝病、酒精中毒的患者,应停用沙格列汀二甲双胍 FDC。

(三) 合并心血管疾病 (cardiovascular disease, CVD) 的患者

稳定性慢性心衰的患者在定期检查心、肾功能

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的情况下可以服用二甲双胍。二甲双胍禁用于急性和不稳定性心衰的患者。具有心衰高风险的患者应在起始沙格列汀治疗前评估风险和获益。治疗期间需观察心衰的症状和征体,若发生心衰,应根据当前的治疗标准进行评价处理,考虑停用。SAVOR 研究[25]纳入的患者为已确诊 ASCVD 或伴有多种 ASCVD 风险因素的 T2DM 患者,结果显示沙格列汀组较安慰剂组心衰住院风险升高,但长期治疗心衰累积住院风险未见增加[46],且沙格列汀组心衰死亡率与安慰剂组未见差异。SAVOR 研究原文中指出:沙格列汀治疗组中观察到患者心衰住院率增加是意料之外的,有可能是多重检验导致的假阳性结果;研究中的中国受试者也未见心衰住院风险升高。T2DM 合并 CVD 患者若无二甲双胍和沙格列汀禁忌证,在对药物特异性和患者因素(体重、低血糖风险、肝肾功能等)进行充分评估后可使用沙格列汀二甲双胍 FDC。鉴于目前的证据,对有心衰高风险的患者应在起始治疗前评估风险和获益,使用期间应密切注意患者是否有心衰的症状和体征,若出现心衰,应规范处理并停用。

(四) 老年患者

建议根据患者健康状况选择合适的初始剂量,并根据控糖目标逐步调整至合适剂量。沙格列汀及其活性代谢物部分在肾脏中进行清除。由于老年患者可能出现肾功能减退,应定期监测肾功能并根据eGFR 调整剂量。

(五) 接受含碘对比剂影像检查的患者

对于沙格列汀自由联合二甲双胍治疗的患者,如计划在血管内注射对比剂,在检查前或检查时必须停用二甲双胍,在检查完成至少48h后且仅在再次检查肾功能稳定的情况下才可恢复用药[2]。对于沙格列汀二甲双胍 FDC 治疗的患者,如eGFR≤60 ml·min$^{-1}$·(1.73 m$^{2}$)$^{-1}$、具有肝病、酒精中毒或心衰病史或即将动脉内给予碘对比剂,碘对比形成操作时或操作前应停药,检查≥48h后若肾功能稳定可重启用药。具体使用限制可参考产品说明书的详细描述。

(六) 合并用药患者

与强效细胞色素 P450 3A4 酶和细胞色素 P450 3A5 酶抑制剂(如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素)合用进行治疗的患者,沙格列汀二甲双胍 FDC 的剂量限制为 2.5 mg/1 000 mg/d。当与胰岛素促泌剂(如磺脲类药物)或胰岛素合用时,为减少低血糖或体重增加的风险,应减少胰岛素促泌剂或胰岛素的用量[15]。

(七)其他

二甲双胍的其他禁忌证包括:(1)可能影响肾功能的急性病情,如脱水、严重感染、休克等。(2)可造成组织缺氧的疾病(尤其是急性疾病或慢性疾病的恶化),例如失代偿性心衰、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死和休克。(3)严重感染和外伤,外科大手术,临床有低血压和缺氧等。(4)对该药中任何成分过敏者。(5)任何急性代谢性酸中毒,包括酮症酸中毒、乳酸性酸中毒。(6)急性酒精中毒、酗酒。(7)维生素B₁₂、叶酸缺乏未纠正者[15]。沙格列汀不推荐用于1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)、儿童、妊娠期、哺乳期、糖尿病酮症酸中毒及对本品有严重超敏反应史(例如速发过敏反应、血管性水肿或剥脱性皮肤损害)的患者。

八、总结

T2DM 发病机制复杂,需尽早联合使用覆盖不同作用机制的药物,沙格列汀联合二甲双胍不仅可覆盖T2DM的多种发病机制,且具有互为补充、协同增效的作用机制,循证研究验证疗效显著,同时低血糖及体重增加风险低,不良反应少。与沙格列汀自由联合二甲双胍相比,沙格列汀二甲双胍 FDC 服用药片数量和次数更少,每日仅需服药1片1次,减少药物漏服的可能,有助于提高患者心理接受度及用药依从性,能更好的控制血糖,更有利于长期血糖控制,为临床简化治疗方案及更有效治疗 T2DM提供了更好的选择。

临床医生及相关医护人员应详细了解沙格列汀联合二甲双胍治疗方案的适用人群、用法用量、注意事项,沙格列汀二甲双胍 FDC的成分、含量、适用人群、用法用量及注意事项等,正确指导患者合理用药,以期为患者带来最大程度的治疗获益。

执笔:邹梦晨(南方医科大学南方医院内分泌代谢科)

共识专家组成员(按姓氏拼音顺序)

陈莉明(天津医科大学朱宪彝纪念医院内分泌科) 韩峻峰(同济大学附属同济医院内分泌代谢科)

韩文霞(山东第一医科大学附属省立医院内分泌代谢病科) 洪天配(北京大学第三医院内分泌科)

李剑波(南京医科大学第一附属医院内分泌科)

李小英(复旦大学附属中山医院内分泌科)

李延兵(中山大学附属第一医院内分泌科)

鲁瑾(海军军医大学第一附属医院内分泌科)

马立萍(首都医科大学附属北京安贞医院全科医疗科)

齐林(北京燕化医院内分泌科)

秦贵军(郑州大学第一附属医院内分泌科)

孙亚东(吉林省人民医院内分泌代谢病一科)

王绵(河北医科大学第二医院内分泌科)

王宁荐(上海交通大学医学院附属第九人民医院内分泌科)

王炜(中国科学技术大学附属第一医院内分泌科)

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徐明彤(中山大学孙逸仙纪念医院内分泌内科)

徐向进(中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院内分泌科)

薛耀明(南方医科大学南方医院内分泌代谢科)

严励(中山大学孙逸仙纪念医院内分泌内科)

曾春平(广州医科大学附属第五医院内分泌科)

周尊海(上海市杨浦区中心医院内分泌科)

邹梦晨(南方医科大学南方医院内分泌代谢)。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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