阿拉杰里综合征相关肝病诊治共识（2024）

指南消化内科 · 2024 · 中华儿科杂志

排除不相关文献。对符合纳入标准的文献，通读全文提取文献证据。文献检索发现病例报告、病例系列研究和有限数量的队列研究是主要的证据基础，但其循证医学证据等级较低，因此采用专家会议法制订本共识。根据共识工作组的证据综述，由5位执笔人拟定了初稿和需要讨论的内容，主要包括17条专家共识，涉及ALGS的临床特征、诊断、预后和治疗等方面。

一、共识制订过程

1.组建共识专家组：2023年10月由中国罕见病联盟遗传性肝病分会、中华医学会儿科学分会感染学组和中华儿科杂志编辑委员会共同发起，由5位专家执笔，并另外邀请了15位儿科肝病领域具有丰富临床和基础研究经验的专家共同制订。 2.文献综述：工作组成员根据国内外ALGS的研究现状，结合临床工作经验，选定5个临床问题并进行文献检索：（1）如何定义和识别ALGS；（2）如何诊断与鉴别ALGS；（3）如何治疗和管理ALGS；（4）ALGS的肝脏临床结局；（5）可用于临床实践的ALGS肝脏相关预后因素。计算机检索中国知网、万方全文数据库、维普数据库、中国生物医学文献服务系统、Pubmed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science，检索式由“Alagille病”“Alagille综合征”“Alagille disease”“Alagille syndrome”等相关词汇以逻辑符号组成，检索时间为建库至2024年1月，语种限定为中文或英文。根据临床问题，首先通过阅读文献题目及摘要排除不相关文献。对符合纳入标准的文献，通读全文提取文献证据。文献检索发现病例报告、病例系列研究和有限数量的队列研究是主要的证据基础，但其循证医学证据等级较低，因此采用专家会议法制订本共识。根据共识工作组的证据综述，由5位执笔人拟定了初稿和需要讨论的内容，主要包括17条专家共识，涉及ALGS的临床特征、诊断、预后和治疗等方面。 3.共识会议：2024年1至3月进行了2轮专家会议。第1轮专家会议以线下方式开展，会前将工作组拟定的推荐意见、证据综述和依据的证据文献以邮件形式发送至专家组成员。专家组成员结合文献证据及临床经验，充分讨论后对每条意见进行投票（选择同意与否），并填写补充意见。专家填写同意的比例≥75%认为该条目达成共识推荐。共识工作组总结首轮专家会议调查结果，共收回18份有效问卷。17条推荐意见中共13条投票达成共识，4条未通过。共识工作组根据讨论结果，对首轮通过的条目进行优化，对未达成共识的条目进行修改，其中1条修改后通过。第2轮专家会议以线上方式开展，全部20位工作组及专家组成员参与。专家组对共识中仍存在的争议进行充分讨论，并对每条推荐意见按照5级进行投票，1分为强烈反对，2分为反对，3分为中立，4分为赞成，5分为强烈赞成。推荐意见“共识水平”取所有专家打分的平均值，以5分制（100%）计算得分占比，作为每条意见的共识水平。

二、ALGS的临床表现

（一）肝脏特征肝脏受累是ALGS最主要的临床特征，见于95%以上的ALGS患儿［3］。胆汁淤积是最常见的肝病表现，多在生后不久即出现。生后早期出现胆汁淤积的患儿肝病表现常更严重，且更易出现肝脏并发症。瘙痒是胆汁淤积的重要表现。胆汁淤积性瘙痒可见于74%的ALGS患儿，首次出现的年龄12（6.2，25.9）月龄［3］。胆汁淤积性瘙痒和黄瘤可严重影响生活质量［4, 5］。实验室检查常发现血清总胆红素、直接胆红素、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、γ-谷氨酰转移酶和总胆汁酸升高，可伴有胆固醇和甘油三酯升高［6］。全球ALGS联盟（global Alagille alliance，GALA）收集的患儿首次确诊时总胆红素40.2（9.9，180）μmol/L，其中在新生儿期发生胆汁淤积的患儿6月龄内的总胆红素136.8（99.2，177.8）μmol/L。血胆固醇过高可形成黄瘤，黄瘤首次出现时血清总胆固醇16.7（10.3，26.4）mmol/L［3］。当出现门静脉高压合并脾肿大时，血常规可能显示白细胞和血小板减少，但白蛋白和国际标准化比值大多正常［7］。 ALGS典型的病理表现是小叶间胆管减少或缺乏。准确的病理诊断要求肝活检标本必须包含6~10个汇管区，小叶间胆管与汇管区的数量比24月龄接受肝活检发现胆管减少或缺乏的比例分别为0.64、0.73和0.87（P 图1 胆汁淤积性肝病中ALGS诊断路径专家共识5：ALGS诊断需综合考虑临床表现、家族史、基因变异和病理改变等依据。共识水平97%。专家共识6：对于临床表现和家族史疑似ALGS的患儿，推荐行基因检测。绝大多数ALGS患儿可检测到JAG1基因或NOTCH2基因致病变异。共识水平95%。专家共识7：如基因检测未能发现致病变异，推荐进行肝活检。满足至少3个ALGS临床特征，同时肝脏病理发现小叶间胆管减少或缺乏，可诊断ALGS。共识水平93%。

四、临床结局与预后风险因素

（一）临床结局 ALGS患儿的结局主要取决于肝脏和心脏疾病的严重程度。ALGS肝脏相关不良事件包括临床门静脉高压表现、移植或死亡。GALA研究显示51.5%的ALGS患儿到10岁时，66.0%到18岁时，经历至少1次肝脏相关不良事件；导致死亡的主要原因分别为：肝脏（包括肝移植）相关并发症（22%），年龄2.8（1.6，6.7）岁；心脏相关并发症（18%），年龄1.1（0.5，4.5）岁；多器官功能衰竭（15%），年龄3.9（3.0，7.0）岁；非心脏血管并发症（15%），年龄2.2（1.5，3.2）岁；不同地区患儿的自体肝生存率（native liver survival，NLS）存在显著性差异，在出现过新生儿胆汁淤积的ALGS患儿中，到18岁时亚洲人群的NLS最高，约为68%［3］。专家共识8：肝脏和心脏疾病的严重程度是影响ALGS患儿预后的主要因素。共识水平97%。（二）与肝脏临床结局相关的单因素和多因素证据探索可靠的风险预测因素有助于对ALGS患儿进行风险分层，并指导有效的卫生资源分配和及时转诊进行必要的肝移植治疗。 1.新生儿胆汁淤积：常预示更差的预后［3，5］。伴和不伴新生儿胆汁淤积的ALGS患儿的10年生存率分别为89%比100%，18年生存率为86%比97%（P102.0 μmol/L的患儿肝脏相关临床事件（如死亡、肝移植和门静脉高压表现）的风险仍显著升高［57］。 4.多羟基胆汁酸：如牛磺四羟基胆汁酸和甘氨猪胆酸的浓度在预后良好的患儿中显著高于预后不良的患儿（曲线下面积分别为0.836和0.782）。其中，牛磺四羟基胆汁酸的预测准确率88.00%（灵敏度92.31%，特异度83.33%）；甘氨猪胆酸>607.7 nmol/L与NLS相关（OR=13.03，95%CI 2.662~63.753，P=0.002）［58］。 5.肝纤维化：5岁以前肝活检发现肝纤维化的患儿发生严重的长期肝脏表型风险增加3.3倍（95%CI 1.4~7.9）［56］。 6.Kasai手术：由于生化、组织学和影像学特征的显著重叠，ALGS常被误诊为胆道闭锁。ALGS患儿接受Kasai手术可能导致预后更差，肝移植和死亡风险增加［3，10，16，59］。 7.瘙痒：回肠胆汁酸转运体（ileal bile acid transporter，IBAT）抑制剂临床试验中，治疗48周时瘙痒的改善程度是无事件（包括胆汁转流手术、失代偿、肝移植或死亡）生存的显著预测因素。瘙痒评分下降>1分的患儿4年无事件生存率高于下降≤1分的患儿（88%比57%，P=0.004 6）［60］。多因素分析显示在满足总胆红素1分的患儿中6年无事件生存率为91%，在不满足上述任一项的患儿中仅为33%［60］。肝纤维化、黄瘤合并血清总胆红素高于65.0 μmol/L的Logistic回归模型显示3种变量结合将受试者工作特征曲线下面积提高到0.792［56］。专家共识9：早期胆红素水平具有重要预后判断价值。ALGS患儿6~12月龄总胆红素>85.5 μmol/L，>12~24月龄总胆红素>65.0 μmol/L，提示不良的肝脏结局。共识水平91%。专家共识10：血清总胆汁酸水平和胆汁酸组分也是肝脏临床结局的重要预测因子。3岁前总胆汁酸>102.0 μmol/L的ALGS患儿发生肝脏相关不良事件的风险增加；血多羟基胆汁酸的浓度升高提示预后良好。共识水平91%。

五、ALGS肝病的治疗和管理

（一）营养支持 ALGS慢性胆汁淤积儿童能量需求是同年龄正常儿童的130%~150%。鉴于普通脂肪吸收差［61］，建议饮食中添加中链甘油三酯，占总脂肪的30%~50%。对于婴儿，可使用特殊配方，或在标准配方或母乳中添加中链甘油三酯，对仍不能满足热量需求的患儿，可考虑鼻饲喂养［62］。受腹腔积液影响，终末期肝病患儿的体重不能正确反映营养状态，需密切监测中上臂围评估营养状况［63］。根据病情每1~6个月检测血清维生素A、D和E水平以及凝血酶原时间（反映维生素K营养状态）［6］。如提示脂溶性维生素缺乏，应及时进行个性化补充，并观察1个月以上，判断是否达到正常水平。专家共识11：ALGS患儿需进行个性化营养支持。胆汁淤积的患儿应补充中链甘油三酯和脂溶性维生素，并定期监测营养状态和脂溶性维生素水平。共识水平96%。（二）针对胆汁淤积及瘙痒的药物治疗传统药物包括熊去氧胆酸、考来烯胺、利福平等。熊去氧胆酸通常作为胆汁淤积和相关瘙痒的基础治疗，可根据病情增加其他药物［64］。 IBAT抑制剂可通过抑制胆汁酸的肠肝循环来减轻高负荷的胆汁酸对肝脏的毒性作用以改善胆汁淤积。已有两种IBAT抑制剂先后（氯马昔巴特2021年9月23日，奥维昔巴特2023年6月13日）获美国食品药品监督管理局批准用于治疗ALGS患儿的胆汁淤积性瘙痒［65, 66, 67, 68］。氯马昔巴特于2023年5月在我国获批。氯马昔巴特可用于≥3月龄ALGS患儿的治疗。GALA真实世界数据发现使用氯马昔巴特治疗可使ALGS患儿6年临床事件（胆汁转流手术、肝硬化失代偿、肝移植或死亡）风险降低70%［69］。专家共识12：熊去氧胆酸、考来烯胺、利福平是治疗ALGS患儿胆汁淤积及瘙痒的经验用药。共识水平96%。专家共识13：回肠胆汁酸转运体抑制剂获批用于治疗ALGS患儿的胆汁淤积性瘙痒。氯马昔巴特的长期治疗有望降低肝脏相关不良事件风险。共识水平92%。（三）肝脏移植肝移植手术是ALGS终末期肝病患儿的有效治疗措施。等待肝移植的患儿病情迅速恶化是ALGS死亡的重要原因之一［70］。 1.适应证：进行性胆汁淤积引起的终末期肝病和（或）门静脉高压症并发症（如腹腔积液和静脉曲张出血）。移植对患儿生长发育方面的获益仍不明确，现有证据不足以支持生长受限作为移植适应证［63］。 2.受体评估：在确定为ALGS患儿肝移植前，应对患儿进行多系统综合评估。（1）心脏：由于严重的心脏表型，一些ALGS患儿存在肝移植的禁忌证。约1/4的ALGS患儿在肝移植前后需通过介入或手术对心脏异常进行干预［13］。在肝移植前需对患儿心血管系统进行详细的评估，以保证患儿的安全［70, 71］。（2）血管：评估腹部血管，以便对手术操作的影响和风险做好预案［72］。评估中枢神经血管以避免全身麻醉时脑血容量和血压的改变增加脑缺血或出血损伤的风险［70］。（3）骨骼：ALGS患儿存在肝移植后骨折的风险。由于肝移植后维生素D缺乏和全身类固醇激素的使用，患儿术后3个月内骨密度下降，可能增加骨折风险；可在钙和维生素D补充的基础上增加双膦酸盐治疗，来降低骨折风险［73］。（4）肾脏：许多免疫抑制药物会加重肾脏负担，需在移植前评估肾脏异常，肝移植后需尽量避免使用肾脏损伤性免疫抑制剂。肝移植后的长期随访中有发生慢性肾病和终末期肾病的风险。肾病高危患儿肝移植后14年的肾功能保存率为79.3%。肝移植后新发高血压是与慢性肾病进展相关的独立风险因素。此外，环孢素的使用也是重要风险因素［74］。相比胆道闭锁患儿，ALGS患儿因移植物衰竭、神经系统和心脏并发症导致的早期病死率更高［75, 76］。GALA研究中统计的345例接受了肝移植的ALGS患儿，5、10和20年移植物存活率分别为88.0%、86.3%和83.4%，而5、10和20年患儿生存率分别为92.0%、91.0%和88.0%［3］。 3.供体评估：在考虑亲体肝移植时，为避免潜在的肝病，应排除具有JAG1基因和（或）NOTCH2基因致病性变异的供体。所有潜在的相关捐献者都应该进行全面的临床评估，对先证者的已知变异进行基因筛查，对血管异常进行腹部成像，必要时进行肝活检［70］。专家共识14：肝移植是ALGS患儿终末期肝病的挽救性治疗措施，应对移植受者进行多系统综合评估，并做好术后长期随访管理。共识水平97%。本共识基于现有最好的医学证据，以期有助于提高我国ALGS的诊断和治疗水平，做到尽早诊断、精准个性化治疗，控制ALGS患儿的预后风险因素，降低其肝脏相关临床事件风险。未来在儿内外科医生和肝移植科医生中进行宣传。同时，共识专家组将持续关注诊断方法、治疗措施等方面的研究进展并针对性开展高质量的多中心临床研究，根据证据进行适时更新。（库尔班江·阿布都西库尔舒赛男谢新宝许玲芬王建设执笔）参与本共识制订的专家组名单（按单位及姓名拼音排序）：重庆医科大学附属儿童医院（许红梅）；复旦大学附属儿科医院（库尔班江·阿布都西库尔、王建设、谢新宝）；广西医科大学第一附属医院（单庆文）；广州医科大学附属妇女儿童医疗中心（徐翼）；海南省妇女儿童医学中心（林道炯）；河北省儿童医院（付海燕）；河南省儿童医院（李小芹）；华中科技大学同济医学院附属同济医院（何嘉怡、舒赛男）；暨南大学附属第一医院（宋元宗）；解放军总医院第五医学中心（张敏、朱世殊）；昆明市儿童医院（昆明医科大学附属儿童医院）（王美芬）；南京医科大学附属儿童医院（郭红梅）；深圳市儿童医院（王朝霞）；西安市儿童医院（刘小乖）；中国医科大学附属盛京医院（滕旭、许玲芬）；中南大学湘雅医学院附属儿童医院（湖南省儿童医院）（欧阳文献）共识专家组秘书：佛山市妇幼保健院（李丽）参考文献（略）

引用 / 出处

中华儿科杂志. 阿拉杰里综合征相关肝病诊治共识（2024）[S/OL]. 2024.