专家共识丨HER-2变异晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识（2025版）

专家共识 呼吸科 · 2025 · 中华医学期刊网

一 共识形成方法

1. 共识发起机构和专家组成员：本共识由中国抗癌协会组织上海市东方医院周彩存、中山大学肿瘤防治中心张力、中国医学科学院肿瘤医院王洁、吉林省肿瘤医院程颖共同发起，集结全国多学科专家根据现有的国内外循证学依据和临床经验，广泛征集肿瘤科、呼吸内科、胸外科和病理科等多学科专家意见，最终由核心专家组讨论定稿。共识撰写初期由协作组专家集体讨论，提炼HER-2变异晚期NSCLC诊疗中存在的10大核心临床问题，广泛汇总国内外循证医学证据，结合我国实际国情及专家临床经验，形成推荐意见。 2. 文献检索：本共识文献检索数据库包括PubMed、Embase、Cochrane library、中国知网、万方数据知识服务平台、维普资讯中文期刊服务平台等，英文文献以“non-small cell lung cancer或NSCLC”和“HER-2或ERBB2”和“diagnosis或treatment或clinical management”为主要检索词，中文则以“非小细胞肺癌”和“HER-2”和“治疗/诊断”等为主要检索词，进行系统共性文献检索，剔除重复文献。检索时间为建库至2024年1月31日。 3. 根据质量和推荐分级：本共识的循证医学证据等级及定义参考牛津循证医学中心证据等级（表1）。对初拟的推荐建议，通过专家组在线问卷调研投票及线上会议，形成推荐级别。推荐等级根据专家投票分为强、中、弱共3个级别（表2）。 表1 循证医学等级及定义\n\n \n 证据等级\n 定义\n \n \n 1级\n 基于多个随机对照试验或病例对照研究的系统性综述;当地最新大规模随机采样调研;系统性回顾中多个横断面研究一致采 用的参照标准\n \n \n \n 2级\n 单个随机试验或观察性研究,干预效应显著;基于当地多个地方性采样调研;独立的横断面研究中一致采用的参照标准\n \n \n \n 3级\n 非随机对照队列/随访研究;地方性非随机采样调研;非横断面研究,或研究中采用各自的参照标准\n \n \n \n 4级\n 病例系列、病例对照研究或历史对照研究,包括单臂研究;病例系列报道;病例对照研究中采用的参照标准\n \n \n \n 5级\n 叙述性文献综述和专家评论\n \n \n\n\n 表2 共识中使用的推荐等级\n\n \n 推荐 级别\n 定义\n \n \n 强 中 弱\n 绝大多数专家达成共识(90%~100%一致)\n \n \n 弱\n 专家未达成一致性但少数专家存在分歧(60%~89%一致)\n \n\n\n

二 HER-2变异晚期NSCLC概述临床问题1： NSCLC人群HER-2变异主要类型有哪些？

共识意见1：NSCLC人群HER-2变异主要包括突变、扩增、过表达3种形式，在我国患者中占比在2.8%～15.4%之间。临床需结合规范诊断予以明确（推荐级别：强推荐，证据等级：2级）。 HER-2是由原癌基因HER-2编码的跨膜糖蛋白，与HER-1［即表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）］、HER-3、HER-4同属HER家族。由于HER-2没有特异性配体，通过结合其他HER家族受体形成异源二聚体，或者在其高表达时形成同源二聚体，触发胞内结构域磷酸化，从而激活下游的致癌信号通路，包括MAPK、PI3K/AKT、PKC、JAK/STAT等，介导细胞增殖、分化、迁移。HER-2变异可导致相关信号通路过度激活，促进多类肿瘤的发生发展，已知瘤种包括乳腺癌、肺癌、膀胱癌、结直肠癌、子宫及宫颈癌。 NSCLC中已明确的HER-2变异主要包括3种形式：（1）突变：包括HER-2基因的点突变、插入或缺失。我国NSCLC患者HER-2突变占比约为4%，其中76.2%为酪氨酸激酶结构域第20外显子的框内非移码插入突变（ex20ins）。HER-2突变多见于年龄较轻（＜65岁）、女性、无或轻度吸烟史的腺癌患者。（2）过表达：指肿瘤细胞HER-2蛋白水平上调。我国既往一项注册队列研究显示，EGFR野生型NSCLC患者中，15.4%检出HER-2过表达。HER-2过表达NSCLC患者以男性、吸烟、特定组织学特征（腺泡型、乳头型肺腺癌）为主。（3）扩增：指HER-2基因拷贝数增多。我国NSCLC人群约2.8%检测出HER-2扩增。 临床问题2：明确晚期NSCLC人群HER-2变异状态有何临床意义？ 共识意见2：HER-2变异NSCLC人群预后不良，需及时明确HER-2变异状态以指导治疗决策（推荐级别：强推荐，证据等级：2级）。 HER-2变异往往与晚期NSCLC患者更差的临床预后相关。美国肺癌突变联盟在1 007例肺腺癌患者队列中的研究发现，相比EGFR突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排/融合患者，HER-2突变人群生存期更短。携带HER-2突变的NSCLC具有更强的侵袭性。 过去HER-2变异的晚期NSCLC患者治疗选择非常有限，且疗效欠佳。以HER-2突变中最常见的外显子20插入为例，由于YVMA插入导致的α-C螺旋和磷酸结合环（P-loop）的空间构象变化，导致药物结合口袋的压缩变窄和空间位阻，从而阻碍了传统Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的有效结合。此外，HER-2变异NSCLC具有“冷肿瘤”的免疫微环境特征，如程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）表达及肿瘤突变负荷低、固有免疫受抑制等，提示免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）对于该人群疗效可能有限。

三 HER-2变异NSCLC的诊断与检测临床问题3：对于晚期NSCLC患者，推荐何时检测HER-2变异？

共识意见3：初诊或疾病复发进展的NSCLC患者需检测HER-2变异。推荐与其他常见驱动基因同时检测；如有足够的组织样本，可同步检测HER-2过表达（推荐级别：强推荐，证据等级：2级）。 国内外指南共识［中国临床肿瘤学会、美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）等］一致认为HER-2与EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK等驱动基因同等重要，初治的Ⅲ期/Ⅳ期NSCLC患者都应该同时检测这些基因。在临床工作中，应充分考虑临床实际情况，如组织样本充足性、二次活检的可及性、检测技术条件、对于后续治疗的指导意义等。 临床问题4：HER-2变异患者的检测样本如何选择？ 共识意见4：推荐使用肿瘤组织样本用于检测，肿瘤组织可通过手术切除或活检途径获取。应确保样本中含有足够的肿瘤细胞，且无明显坏死、黏液和炎症改变（推荐级别：强推荐，证据等级：1级）。 获取组织样本后应尽快对其进行处理，随后切5～10 mm薄片，于10%中性缓冲福尔马林固定6～72 h。未染色切片不得于室温放置超过6周，以防抗原丢失干扰检测结果。 在无法获取足量组织样本时，可考虑将液体活检作为备选；但由于液体样本检测有一定的假阴性率，因此对于阴性检测结果患者，建议尽可能进行再次组织样本检测。 临床问题5：明确晚期NSCLC患者HER-2变异状态推荐哪些检测方法？ 共识意见5：优先推荐采用二代测序（next generation sequencing，NGS）技术用于HER-2突变检测；推荐免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）检测HER-2过表达，针对HER-2扩增可考虑采用荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测（推荐级别：强推荐，证据等级：2级），具体见表3。 \n \n 表3 HER -2 变异检测技术比较 [17,19-20]\n \n \n 检测技术\n 检测HER-2 变异类型\n 适用样本类型\n 优点\n 局限性\n \n \n NGS\n 突变、扩增\n 组织、细胞学、液体活检\n 可同步、广泛检测多类驱动基因的已知或未 知突变,灵敏度高、特异度强\n 检测、分析技术门槛高,较为耗时\n \n \n ARMS-PCR\n 突变\n 组织、细胞学、液体活检\n 灵敏度高、特异度强\n 仅能测定已知类型变变;检测多类突变 需耗费更多样本\n \n \n qRT -PCR\n 突变、扩增\n 组织、细胞学、液体活检\n 灵敏度高、特异度强,使用广泛\n 仅能检测已知目标基因\n \n \n FISH\n 扩增\n 组织、细胞学\n HER-2扩增普遍采用的检测方式\n 对样本质量要求高; 检测与分析较为繁 杂,结果判读较为主观\n \n \n IHC\n 过表达\n 组织\n 成本低、快捷的蛋白水平检测方式\n 检测与判读高度依赖于操作人员经验、 抗体性能等因素\n \n \n 注:HER-2为人表皮生长因子受体2;NGS为二代测序;qRT-PCR为实时荧光定量聚合酶链反应;FISH为荧光原位杂交;IHC为免疫组织化学\n \n\n\n 临床问题6：如何对HER-2变异检测结果进行判读？ 共识意见6：针对HER-2突变患者，HER-2突变位点可参考OncoKB及COSMIC数据库收录情况，作为HER-2突变阳性判定结果（推荐级别：强推荐，证据等级：1级）。 美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心精准肿瘤医学数据库OncoKB以及英国癌症体细胞突变目录COSMIC两大数据库已收录920个具有致癌效应的HER-2基因突变，最常见的突变类型是外显子20的框内插入突变，包括A775_G776insYVMA（33.9%）、G776delinsVC（5.7%）和G778_P780insGSP（3.4%）突变等。 共识意见7：针对HER-2过表达患者，建议参考胃癌HER-2过表达患者的判读标准（推荐级别：强推荐，证据等级：5级）。 根据NCCN NSCLC临床实践指南，在HER-2过表达NSCLC患者的判读中建议参考胃癌的判读标准，IHC3+的患者定义为阳性，即≥10%癌细胞呈现强烈、完整膜染色，可为基底外侧或外侧膜染色。针对NSCLC患者的HER-2过表达判读标准仍在积极探索中。 共识意见8：针对HER-2扩增患者，目前仍未有明确标准，可参考乳腺癌中扩增患者的判读标准进行判读（推荐级别：中等推荐，证据等级：5级）。 目前，HER-2过表达和扩增NSCLC患者的判读标准参考其他癌种具有一定局限性，仅可作为现阶段相关循证依据尚不充分时的初步参考，其特异性判读标准仍有待基于NSCLC的大样本、前瞻性研究进一步验证与支持。

四 HER-2变异晚期NSCLC治疗推荐临床问题7：检出HER-2突变晚期NSCLC推荐何种治疗方案？

共识意见9：针对尚未接受过系统性治疗的患者，推荐按照驱动基因阴性人群选择用药方案；对于一线治疗失败或不耐受的患者，优先推荐德曲妥珠单抗（推荐级别：强推荐，证据水平：1级）；其他替代性方案为HER-2-TKI（推荐级别：强推荐，证据等级：3级）。 现阶段国内外指南建议HER-2突变晚期NSCLC患者一线治疗参照驱动基因阴性患者，化疗±ICI是主要可选方案。另外，几类非选择性Pan-HER TKI，如吡咯替尼、阿法替尼、达可替尼等，在部分临床研究中呈现出一定疗效（表4）。 既往二线治疗可选方案局限性大，真实世界中仅半数患者接受二线治疗。以德曲妥珠单抗为代表的ADC打破了这一局面。DESTINY-Lung 01、02研究先后证实新型抗HER-2 ADC德曲妥珠单抗为经治HER-2突变晚期NSCLC人群带来的获益提升，且安全可耐受。对DESTINY-Lung 01、02研究中伴有基线脑转移患者数据进行汇总分析发现，接受的曲珠单抗5.4 mg/kg剂量治疗患者颅内缓解率可达25.0%，其中4例患者实现颅内完全缓解。 桥接研究DESTINY-Lung 05进一步在中国人群中证实德曲妥珠单抗在二线及以上患者中的疗效，独立中心评审客观有效率（objective response rate，ORR）达58.3%，中位缓解持续时间尚未达到（95%CI：6.1个月～未达到），12个月无进展生存率为55.1%，研究者评估的中位无进展生存时间（progression-free survival，PFS）为10.8个月，独立中心评审中位PFS 尚未达到（95%CI：7.2个月～未达到）；基于该研究结果，我国国家药品监督管理局批准德曲妥珠单抗用于治疗存在HER-2激活突变且既往接受过至少1种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，成为目前唯一获批用于HER-2突变晚期NSCLC治疗的药物。目前研发中的HER-2 ADC（SHR-A1811，GQ1005，BB-1701等）也展现出一定的临床疗效。 以吡咯替尼为代表的Pan-HER TKI在Ⅰ～Ⅱ期临床试验中表现出一定疗效，但尚未在NSCLC患者中获批，可考虑作为ADC类药物不耐受患者的后线治疗。特异性靶向HER-2的新型小分子TKI（BAY 2927088、Zongertinib等）在晚期HER-2突变NSCLC人群的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中取得初步进展，仍有待进一步探索（表5）。 临床问题8：检出HER-2过表达晚期NSCLC推荐何种治疗方案？ 共识意见10：如患者尚未接受过系统性治疗，可参考驱动基因阴性人群选择用药方案；对于系统性治疗失败/不耐受的患者，可选择德曲妥珠单抗进行后线治疗（推荐级别：强推荐，证据等级：3级）。 既往在HER-2过表达晚期NSCLC患者中进行的临床药物探索极为有限。DESTINY-Lung 03研究聚焦HER-2过表达患者，其中，接受德曲妥珠单抗5.4 mg/kg 每3周1次治疗的IHC3+患者ORR达到44.4%，中位PFS为8.2个月。鉴于德曲妥珠单抗后线治疗HER-2过表达实体瘤（IHC3+）适应证已获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准，并被NCCN指南推荐，本共识推荐其作为HER-2过表达人群后线可选方案。 临床问题9：目前HER-2扩增晚期NSCLC患者有哪些潜在后线治疗方案？ 共识意见11：如患者尚未接受过系统性治疗，可参考驱动基因阴性人群选择用药方案；对于系统性治疗失败/不耐受的患者，目前尚未有明确临床证据支持的治疗方案（推荐级别：中推荐，证据等级：4级）。 针对HER-2扩增晚期NSCLC人群的临床研究极其有限。在ADC、Pan-HER TKI相关的有限研究中不同程度纳入了该人群，如DESTINY-Lung 01、02研究等，由于样本量较小，尚无法得出明确结论。未来亟需开展大规模、高质量临床研究进行充分验证。

五 安全性管理临床问题10：用于HER-2变异晚期NSCLC治疗的ADC与TKI有何安全性特征？

共识意见12：用于HER-2变异晚期NSCLC治疗的ADC与TKI安全性特征不同，针对新型ADC类药物的不良反应处理，治疗期间需参考相关不良反应管理共识，主动开展安全性监测与管理，以保证患者尽可能从治疗中获益（推荐级别：强推荐，证据等级：5级）。 ADC类药物是带有靶向功能的细胞毒药物，具有传统细胞毒药物的不良反应谱（如骨髓抑制、消化道反应等），在推荐的治疗剂量下，这些不良反应总体可控。 除此之外，临床较为关注间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）问题。据临床研究数据（DESTINY-Lung 03、05）显示，德曲妥珠单抗治疗HER-2变异NSCLC，所有级别的ILD发生率为5.6%～9.7%。在针对中国患者开展的DESTINY-Lung05研究中，3级以上的ILD发生率仅为1.4%。随着ADC药物临床管理经验的积累，临床医师对于间质性肺炎的预防、监测与处理日趋成熟。临床处理可参考《德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）》（表6）。 表6 ADC治疗相关ILD的临床管理建议\n\n \n 表6 ADC治疗相关ILD的临床管理建议[27]\n \n \n ILD分级\n 剂量调整\n 处理措施\n \n \n 1级\n 暂停治疗,直至恢复至0级,恢复时间≤28d,原剂量治疗;恢复时间＞28d,恢复后降低 1个剂量继续用药\n 一旦怀疑ILD/非感染性肺炎，应考虑使用皮质类固醇治疗[\geqslant 0.5mg/(kg·d)泼尼 松龙或等效药物]\n \n \n 2级\n 建议永久停药\n 建议立即开始皮质类固醇治疗[\geqslant 1mg/(kg·d)泼尼松龙或等效药物]，并持续治 疗至少14d,然后逐渐减量（至少4周），若5d内没有改善或出现恶化，则应加强皮质类固醇剂量[2mg/(kg·d)泼尼松龙或等效药物]或改为静脉注射甲泼尼龙\n \n \n ≥3级\n 建议永久停药\n 建议进行高剂量甲泼尼龙静脉注射治疗（500~1000mg/d，持续3d），然后服用≥1mg/(kg·d)的泼尼松龙（或等效物），持续≥14d，或直到临床和胸部CT检查显 示肺部体征完全消失，然后逐渐减量（至少4周），若5d 内仍没有缓解，可考虑除 激素外的其他疗法，如免疫抑制剂或生物制剂、针对病因使用拮抗剂、支持治疗、 抗纤维化治疗等\n \n\n\n注:ADC为抗体偶联药物;ECOG为美国东部肿瘤协作组;PS为功能状态;ILD为间质性肺病\n ILD主要危险因素：年龄＞60岁、吸烟史、职业暴露史、基线期存在肺部病变（尤其是ILD）、肺部手术史、呼吸功能下降、肺部放射线暴露史、肾功能损害（药物清除减少导致血药浓度升高）、美国东部肿瘤协作组功能状态评分≥2分、低体表面积等；治疗前：胸部影像学评估，血液培养和全血细胞计数，根据临床需要可以考虑进行其他血液检测，排查危险因素；伴高风险因素患者治疗期间密切随访高分辨率CT。 但需注意，对于德曲妥珠单抗在HER-2过表达晚期NSCLC中的适应证外使用，应严格把握患者选择、治疗时机及剂量控制。该类治疗应在临床研究或严密监测条件下开展，以确保患者安全。 泛HER酪氨酸激酶类药物常见不良反应主要为腹泻、皮肤异常、肝损伤等，亦有研究报道骨髓抑制（表7），具体不良反应管理可参考《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》《乳腺癌靶向人表皮生长因子受体2酪氨酸激酶抑制剂不良反应管理共识》等。特异性靶向HER-2 TKI的不良反应主要为腹泻，皮肤异常及肠胃道不良反应等，相关的不良反应管理方案仍需进一步探索。 无论接受ADC或TKI治疗，积极、规范开展安全性管理都是保障患者尽可能从治疗中获益的重要前提。临床处理可参考已发表的相关指南及专家共识（表7）。

六 展 望

新药的研发、治疗策略的优化及分子生物学的发展将为HER-2变异NSCLC治疗带来更多可能性：（1）针对HER-2 NSCLC的新药仍在不断开发中。如已获批ADC的应用拓展与探索，其中，德曲妥珠单抗在晚期、初治HER-2突变NSCLC患者中已经开展Ⅲ期随机对照研究；并逐步向早期患者及HER-2过表达及扩增患者拓展。更多ADC（SHR-A1811、MRG002等）药物在持续研发中。与此同时，针对HER-2变异的新型小分子TKI（BAY 2927088、Zongertinib等）在晚期HER-2突变NSCLC患者中的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中取得初步进展，Zongertinib及BAY 2927088均已获得FDA的突破性疗法认证；一线治疗的Ⅲ期临床研究正在进行中。（2）为进一步升级ADC在HER-2阳性NSCLC人群中的治疗价值，相关联合治疗模式在积极探索中，如ADC药物与PD-1/PD-L1单抗及靶向药物的联合等。未来，更多针对HER-2变异新药的开发以及针对不同药物的序贯及联合应用势必进一步推进NSCLC精准治疗的革新。 编写专家组牵头专家（按姓氏汉语拼音字母排序） 程颖（吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心）、王洁（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）、周彩存（上海市东方医院肿瘤科 同济大学附属东方医院）、张力（中山大学肿瘤防治中心内科） 编写专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序） 程颖（吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心）、仓顺东（河南省人民医院肿瘤中心）、操乐杰（中国科学技术大学附属第一医院 安徽省立医院呼吸与危重症科）、段建春（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）、范云（浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科）、方文峰（中山大学肿瘤防治中心内科）、方勇（浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科）、郭人花（江苏省人民医院肿瘤科）、高金莉（上海市东方医院病理科 同济大学附属东方医院）、胡洁（上海市老年医学中心 复旦大学附属中山医院闵行院区呼吸与危重症医学科）、胡毅（解放军总医院肿瘤医学部）、李雯（浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科）、林根（北京胸科医院肿瘤中心）、刘安文（南昌大学第二附属医院肿瘤综合诊治中心）、柳菁菁（吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内科）、孟庆威（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院呼吸内科）、任胜祥（上海市肺科医院肿瘤科）、沈波（江苏省肿瘤医院内科）、史美祺（江苏省肿瘤医院肿瘤内科）、宋勇（解放军东部战区总医院呼吸内科）、唐可京（中山大学附属第一医院呼吸与危重症医学科）、汪步海（江苏省苏北人民医院肿瘤科）、汪进良（解放军第五医学中心肿瘤内科）、王慧娟（河南省肿瘤医院呼吸内科）、王帅（吉林省肿瘤医院病理科）、王洁（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）、王立峰（南京鼓楼医院肿瘤中心）、王启鸣（河南省肿瘤医院肿瘤内科）、王永生（四川大学华西医院胸部肿瘤科）、项轶（上海交通大学附属瑞金医院呼吸科）、燕翔（北京大学人民医院胸外科）、杨帆（北京大学人民医院胸外科）、赵军（北京肿瘤医院胸部肿瘤内一科）、张力（中山大学肿瘤防治中心内科）、周彩存（上海市东方医院肿瘤科 同济大学附属东方医院）、周斐（上海市东方医院肿瘤科 同济大学附属东方医院） 执笔专家 周斐（上海市东方医院肿瘤科 同济大学附属东方医院）、段建春（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）、方文峰（中山大学肿瘤防治中心内科）、范云（浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科）、胡洁（上海市老年医学中心 复旦大学附属中山医院闵行院区呼吸与危重症医学科）、胡毅（解放军总医院肿瘤医学部）、柳菁菁（吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内科）、沈波（江苏省肿瘤医院内科） 点击左下角“阅读原文”，获取更多文章信息 来源：中华肿瘤杂志 编辑：殷宝侠 初审：沈锡宾 终审：刘冰

相关指南

引用 / 出处

中华医学期刊网. 专家共识丨HER-2变异晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识（2025版）[S/OL]. 2025.