成人晚发型糖原累积病Ⅱ型（蓬佩病）诊疗中国专家共识

共识神经内科· 神经肌肉与脱髓鞘疾病 · 中华医学会神经病学分会中华医学会神经病学分会

六、成人LOPD的遗传咨询和生育指导

本病为常染色体隐性遗传病，先证者父母通常为携带者，再次生育再发风险为25%，先证者同胞兄妹应第一时间做蓬佩病筛查。先证者生育相同疾病患儿的风险与配偶是否为GAA基因致病变异携带者有关。应对所有先证者及其家庭成员提供遗传咨询，对高风险胎儿提供产前诊断。可选择产前诊断方法包括绒毛穿刺或羊膜腔穿刺获取胎儿细胞，进行GAA基因变异分析及GAA酶活性测定，或植入前遗传学诊断。

执笔

赵玉英（山东大学齐鲁医院）

专家委员会成员（按姓氏汉语拼音排序）

崔丽英（中国医学科学院北京协和医院）、笪宇威（首都医科大学宣武医院）、郭军红（山西医科大学第一医院）、胡静（河北医科大学第三医院）、黄旭升（解放军总医院第一医学中心）、卢家红（复旦大学华山医院）、罗小平（华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科）、马德东（山东大学齐鲁医院呼吸科）、蒲传强（解放军总医院第一医学中心）、邱正庆（中国医学科学院北京协和医院儿科）、商慧芳（四川大学华西医院）、王朝霞（北京大学第一医院）、吴志英（浙江大学第二附属医院）、焉传祝（山东大学齐鲁医院）、杨欢（中南大学湘雅医院）、姚晓黎（中山大学附属第一医院）、袁云（北京大学第一医院）、张成（中山大学附属第一医院）、张旻（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、赵玉英（山东大学齐鲁医院）、朱雯华（复旦大学华山医院）

参考文献略

# 标题: 【共识】成人晚发型糖原累积病Ⅱ型（蓬佩病）诊疗中国专家共识

作者: 中华神经科杂志

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文章来源：中华神经科杂志, 2021,54(10) : 994-1000

作者：中华医学会神经病学分会中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组

摘要

成人晚发型糖原累积病Ⅱ型，即晚发型蓬佩病（LOPD），是由于编码溶酶体内酸性α-葡糖苷酶的基因缺陷所致，主要表现为进行性肢带肌无力和呼吸肌受累，早期诊断和治疗干预是决定该病预后的关键。为了指导我国成人LOPD的规范性诊疗，在中华医学会神经病学分会的领导下，中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组专家共同合作编写了该共识。

早在2013年，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组、中华医学会儿科学分会神经学组、中华医学会神经病学分会肌电图与临床神经生理学组和中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组联合发布了我国《糖原贮积病Ⅱ型诊断及治疗专家共识》［3］。该共识从临床表现、相关辅助检查、诊断思路、鉴别诊断、治疗管理、遗传咨询与产前诊断及新生儿筛查7个方面对不同类型的蓬佩病进行了系统的阐述，为近年来我国蓬佩病规范化诊疗水平的提高发挥了重要的指导作用。

过去8年间，国内外学者对蓬佩病又有了一些新的研究和认识，加拿大、巴西及阿根廷等国家陆续发布了针对LOPD的指南或共识［4］，蓬佩病的酶替代治疗（enzyme replacement therapy，ERT）药物也在2015年正式进入中国市场。鉴于儿童和成人LOPD在临床表现、疾病管理、治疗、预后等方面存在一些不同特点，中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组在2013版共识的基础上，结合近年来国内外关于LOPD在基础与临床方面的研究进展，针对成人LOPD的诊断和治疗制定本专家共识，以期进一步提高临床医生对本病的认识，并为该病的规范化诊治提供指导。

一、疾病概论

早在1932年，荷兰病理学家Pompe在1名表现为“松软儿”伴肥厚性心肌病的7个月龄女婴的尸检组织中发现了空泡变性和糖原累积［2］；1954年，该病被归类为Ⅱ型糖原累积病［5］；1963年，比利时的生物化学家Hers［6］证实蓬佩病是由于溶酶体内GAA酶缺陷所致；1970年，美国梅奥诊所的Engel［7］首次报道了成人LOPD的病例，并从病理上证实蓬佩病存在自噬功能的异常；1973年，人们开始尝试用胎盘组织提取的GAA酶对蓬佩病患者进行ERT；直到1979年，位于17q25.3（OMIM 606800）、编码GAA酶的GAA基因才被成功克隆；此后的20年间，人们不断探索、利用基因重组技术制备重组的人类酸性α-葡糖苷酶（recombinant human acid α-glucosidase，rhGAA），并进行ERT的临床研究；2006年，rhGAA被美国食品药品监督管理局（FDA）及欧洲药监局正式批准用于蓬佩病的治疗，从此开启了蓬佩病治疗的新纪元。

IOPD患者1岁以内发病，主要表现为松软儿伴肥厚性心肌病，预后差，如未经治疗，多在2岁内死亡；而LOPD患者1岁及以后起病，以躯干肌、肢带肌和呼吸肌等受累症状为主，心脏受累相对少见，呼吸衰竭是导致其死亡的主要原因。晚发型又根据发病年龄分为儿童晚发型（1~18岁起病）和成人晚发型（≥18岁起病），由于本病起病隐匿，两者很难有确切的界限。很多成人LOPD的患者在确诊后追溯病史会发现他们可能在青少年期就有或多或少的肌无力症状，只是未被患者或家长所重视。IOPD患者GAA酶活性几乎完全缺乏，而LOPD患者，该酶活性呈现不同程度的降低。近年来，有研究发现自噬、钙稳态、氧化应激及线粒体功能异常也在其病理机制中发挥着重要作用［2］。

LOPD的发病率存在种族及地区差异。在荷兰LOPD的发病率为1/57 000［8］，在法国的一项LOPD的注册登记研究中，其发病率为1/69 927［9］。日本新生儿筛查随访结果显示LOPD在日本的发病率为1/34 401［10］。目前，中国尚缺乏完整的LOPD的流行病学资料。

二、成人LOPD的临床表现

成人LOPD患者发病年龄18~70岁不等［11］，多隐袭起病，以运动不耐受和缓慢进展的肢带肌无力和萎缩为主要表现，主要累及躯干肌、四肢近端肌群和呼吸肌，盆带肌多重于肩带肌，患者表现为仰卧起坐、上下楼梯及下蹲后起立困难，跑跳能力差。部分患者早期以膈肌、肋间肌和腹肌等呼吸肌受累为主，表现为咳嗽无力、活动后憋喘、端坐呼吸及夜间睡眠呼吸障碍，可伴有晨起后头痛、思睡等二氧化碳潴留的症状，严重者可出现呼吸衰竭甚至昏迷，患者往往因此就诊于呼吸科或收住重症监护病房［12］。成人LOPD患者常合并强直脊柱或脊柱弯曲畸形，在疾病早期可能就诊于骨科或风湿科［13］。在病程晚期，患者会出现面肌、咀嚼肌和舌肌受累症状，表现为言语含混不清，进食、咀嚼和吞咽困难，但也有极少数患者在疾病早期就表现出面肌和球肌受累症状，容易漏诊，需引起警惕［14］。

成人LOPD患者除骨骼肌受累外还可以有其他系统受累的症状，如肝肿大、肺动脉高压、餐后腹痛、慢性腹泻、缺血或出血性脑血管病、心脏预激综合征、感音性耳聋、小纤维神经病等［11］。

呼吸衰竭是成人LOPD患者最常见致死原因。一般而言，患者起病越早，疾病进展越快、预后也越差，而有些症状相对轻的患者，疾病进展缓慢，发病多年后仍可维持日常生活和正常生育能力。中国LOPD患者相较于欧美等国家患者，具有发病年龄更早、疾病进展更快、较早出现呼吸肌受累的特点［15, 16］。

推荐意见：表现为不耐受疲劳、进行性肢带肌和中轴肌无力、呼吸肌较早受累、强直脊柱或脊柱畸形的成人患者，要考虑到LOPD的可能。

三、辅助检查

成人LOPD的诊断需要依据肌酶、神经肌肉电生理、肺功能、肌肉活组织检查（活检）、肌肉影像以及酶学和基因检测等进行综合判断。

（一）血清肌酶

血清肌酸激酶（creatine kinase）升高是成人LOPD的敏感指标，常轻、中度升高，但有5%的LOPD患者肌酶可正常，极少数患者在出现横纹肌溶解时可显著升高。天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）及乳酸脱氢酶（LDH）等肌酶指标也可升高。在成人LOPD的早期，高肌酸激酶血症可能是唯一可以检测到的异常。

（二）神经肌肉电生理检查

神经传导检测多正常。针极肌电多为肌源性损害，运动单位电位时限缩短、波幅降低，可出现纤颤电位、复合重复放电（complex repetitive discharge）和肌强直放电，后者在脊旁肌及髂腰肌检出的阳性率高。但针极肌电图正常并不能排除成人LOPD的诊断。

（三）呼吸功能检测

高度怀疑或确诊成人LOPD时都应该常规进行呼吸功能的检测。用力肺活量（forced vital capacity，FVC）低于预计值的80%提示呼吸功能下降，低于60%可确定有睡眠呼吸障碍的风险，而低于40%预测值则表明存在持续夜间高碳酸血症的风险［17］。建议同时检测直立位和仰卧位FVC以评估膈肌功能，仰卧位FVC较直立位下降10%提示膈肌无力，下降30%为严重膈肌无力。指端血氧饱和度监测及动脉血气分析可用于评估肺通气功能，并及早发现二氧化碳潴留［动脉血二氧化碳分压（PaCO2）>45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）］和肺通气功能不足。日间血气分析正常不能排除呼吸肌无力可能，夜间血氧饱和度测定有助于判定夜间低通气。多导睡眠监测（polysomnography）和CO2联合监测可准确判断睡眠相关的高碳酸血症［18］。

（四）肌肉影像学检查

肌肉影像可以用来评估肌肉受累的程度和分布，并有助于确定肌活检的部位，但无特异性，可选择磁共振成像（MRI）、CT和超声来评估。成人LOPD患者远端肌群受累较轻，近端肌群、中轴肌、膈肌和舌肌受累明显，大腿后部肌群和脊旁肌最易受累。肌肉MRI虽敏感，但扫描时间长，对那些不能长时间平卧的LOPD患者，可选择CT和超声作为评价膈肌动度和受累程度的手段。

（五）肌肉活检组织病理学检查

成人LOPD患者骨骼肌冰冻切片组织病理的特征性表现为伴嗜碱性颗粒聚集的空泡肌病，很大一部分高肌酸激酶血症或表现为肢带肌无力、呼吸肌无力的成人LOPD患者是首先通过肌活检病理而获取诊断的。其具体病理特点包括：（1）苏木精-伊红（hematoxylin-eosin，HE）染色可见肌纤维内有大小不一、形状各异的空泡伴或不伴嗜碱性颗粒沉积。严重病变的肌纤维明显肿胀，正常的结构成分完全被空泡或嗜碱性物质所取代，后者是蓬佩病最具特征性的病理表现（图1A）。（2）改良的Gomori染色可见上述嗜碱性颗粒呈深红色或紫色（图1B）。（3）过碘酸-雪夫（periodic acid-Schiff，PAS）染色显示糖原含量增多（图1C），且可以被唾液淀粉酶消化。（4）酸性磷酸酶（acid phosphatase，ACP）染色呈弥漫阳性（图1D）。ACP是溶酶体的标志酶，在疾病超早期，ACP阳性可以是光镜下LOPD肌肉病理的唯一阳性发现［19］。电镜下可观察到肌原纤维间糖原聚集形成所谓的“糖原湖”（glycogen lake）、大量的髓样小体以及脂褐素的异常沉积［20］（图2）。由于受到肌肉活检取材局限性和疾病病程的影响，肌肉活检正常并不能完全排除本病的可能。另外，肌肉活检也不宜作为成人LOPD的早期筛查手段。

图1 成人晚发型蓬佩病（LOPD）患者肌肉活组织病理检查光镜所见（图片由山东大学齐鲁医院提供）。1例仅表现为脊柱侧弯的成人LOPD患者的连续骨骼肌冰冻切片，苏木精-伊红染色可见肌纤维内散在分布的大小不等的不规则空泡和嗜碱性物质的沉积（A），改良Gomori染色可见这些嗜碱性物质呈紫色（B），过碘酸-雪夫染色可见肌纤维内糖原增多（C），酸性磷酸酶染色示酸性磷酸酶活性明显增强（D）

Figure 1 Frozen-section pathologic characteristics under light microscope of muscle biopsy from adult late-onset Pompe disease (The figures are provided by the Qilu Hospital of Shandong University)

图2 成人晚发型蓬佩病患者肌肉电镜观察所见（图片由山东大学齐鲁医院提供）。肌原纤维间可见大量聚集的溶酶体（白箭头）、髓样结构（红箭头）、糖原（黑箭头）和电子致密小体（五角星）。A：×5 000；B：×15 000

Figure 2 Electron microscopic pathologic characteristics of muscle biopsy from adult late-onset Pompe disease (The figures are provided by the Qilu Hospital of Shandong University)

（六）GAA酶活性检测

GAA酶活性检测是成人LOPD筛查和诊断的重要手段。酶活性检测的敏感度和特异度取决于组织的类型、底物种类和测定方法，目前可用于GAA酶活性检测的组织包括干血滤纸片（dried blood spot，DBS）、新鲜外周血淋巴细胞、皮肤成纤维细胞以及肌肉组织，其中皮肤成纤维细胞GAA酶活性检测是“金标准”，但由于其有创性而受到限制。GAA酶活性低于正常值的30%以下才具有一定的确诊意义［1］。受中性α-葡糖苷酶的干扰以及检测方法和标本运输过程中一些因素的影响，有时会出现假阴性的结果。

部分GAA基因的多态性位点，如c.1726G>A（p.G576S）与c.2065G>A（p.E689K）会使GAA酶活性下降，但下降幅度一般不低于正常均值的30%，临床不导致疾病的发生，称为假性缺陷等位基因［21］。在亚洲人群中上述两个假性缺陷位点的纯合等位基因携带率为3.9%，杂合等位基因携带率达30.5%，在进行成人LOPD的酶学筛查和疾病诊断时需注意甄别。

（七）GAA基因检测

蓬佩病属于常染色体隐性遗传病，发现GAA基因双等位基因突变有助于最终明确诊断，基因检测方法包括一代Sanger法靶向基因测序、高通量二代基因测序技术（next generation sequencing）、全外显子测序（whole exome sequencing）和全基因组测序（whole genome sequencing）。根据患者GAA基因2个等位基因上的致病突变，结合GAA酶活性减低可以确诊蓬佩病。如果发现1个已知致病突变和1个意义未明的变异或2个可能致病性的变异，则需要结合酶活性测定或肌肉活检组织学证据来进一步确认。目前已经报道的GAA相关基因变异已有910种（www.pompecenter.nl；截至2020年10月16日）。GAA基因的常见突变具有种族和地域差异性，某些基因型与表型有一定关系。c.32-13T>G（IVS1）是高加索人群LOPD的热点突变［14］，而在中国大陆，最常见的突变为c.2238G>C（p.W746C）和c.2662G>T（p.Glu888X）［15］。

（八）其他检查

成人LOPD可伴有肺动脉高压、心脏预激综合征及扩张和狭窄性脑动脉病，严重者可表现为出血或缺血性卒中［22, 23, 24］。对于成人LOPD患者应常规筛查心脏彩超、心电图、评估心脏及颅内血管受累情况。

推荐意见：（1）临床怀疑成人LOPD患者，需行肌酶、针极肌电图、肌肉活检、GAA酶活性检测、GAA基因突变分析及肺功能检测。典型肌肉活检病理改变对蓬佩病的确诊具有重要价值，但肌活检病理未发现特征性改变不能排除LOPD可能。（2）在中国大陆LOPD中，最为常见的GAA基因突变为c.2238G>C和c.2662G>T。（3）一些GAA等位基因假性缺陷可造成GAA酶活性降低，但一般不低于30%。皮肤成纤维细胞GAA酶活性检测是“金标准”。

四、成人LOPD的诊断与鉴别诊断

GAA酶活性缺陷及GAA基因分析发现双等位基因致病性突变即可确诊蓬佩病［4］。对意义未明的GAA基因复合杂合或纯合突变，则需结合GAA酶活性检测和肌肉活检组织学特征进行综合判断。对于临床、酶学和病理检查均支持LOPD的患者，即使GAA基因检测仅发现单一杂合突变或意义未明的双等位基因变异，仍应考虑LOPD的诊断。

推荐诊断流程如图3所示。

图3 成人晚发型蓬佩病（LOPD）的诊断流程图

Figure 3 Diagnostic flow chart for adult late-onset Pompe disease (LOPD)

成人LOPD患者根据其临床及病理特征主要与以下疾病进行鉴别：（1）疾病早期出现呼吸衰竭应与伴早发呼吸衰竭的遗传性肌病（hereditary myopathy with early respiratory failure）、肌原纤维肌病、先天性肌无力综合征（congenital myasthenic syndrome）、杆状体肌病、重症肌无力和肌萎缩侧索硬化等鉴别；（2）伴强直脊柱或脊柱弯曲畸形应与Emery-Dreifuss肌营养不良、肌原纤维肌病、多微轴空病、肌营养不良、先天性肌病、强直脊柱综合征等进行鉴别；（3）肌肉活检病理发现空泡变性、ACP染色弥漫阳性时，应与Danon病、伴过度自噬的X-连锁遗传性肌病（X-linked myopathy with excessive autophagy）、伴镶边空泡的远端肌病（distal myopathy with rimmed vacuole）、遗传性包涵体肌病（hereditary inclusion body myopathy）、糖原累积病Ⅲa型、Ⅳ型、Ⅴ型进行鉴别。

推荐意见：（1）成人LOPD起病隐袭，多表现为缓慢进展的肌无力，近端重于远端，盆带肌重于肩胛带肌，躯干肌和呼吸肌较早受累，较早出现脊柱畸形、肺功能下降或呼吸衰竭。（2）LOPD实验室诊断依据包括：①肌肉活检显示伴嗜碱性颗粒聚集的空泡肌病；②GAA酶活性低于正常值的30%；③基因检测GAA基因双等位基因致病性突变，以上3项中具备任意2项证据就可以确诊LOPD。

五、成人LOPD的治疗

成人LOPD是一个多系统受累的遗传性罕见疾病，需要多学科综合管理（multiple disciplinary team，MDT），MDT应贯穿其治疗的全程，涉及到遗传代谢病、神经内科、心内科、呼吸科、内分泌科、骨科、康复科、营养科及精神心理科等专业学科。

（一）ERT

ERT是目前已经证明的针对蓬佩病的有效治疗方法，可以降低成人LOPD患者的病死率、改善患者的运动能力及呼吸功能［25］。rhGAA（注射用阿糖苷酶α）可用于治疗包括IOPD和LOPD在内的各年龄段蓬佩病患者［26］。成人LOPD患者在出现肌力下降和（或）呼吸肌受累，FVC<80%预测值时，就应开始ERT［27］。对已经确诊的成人LOPD患者，如果无症状且FVC>80%预测值，暂不建议实施ERT，但应在确诊后的第1年内每6个月检查评估1次，包括肌力评估、肌酶、肺功能及针极肌电图检查，此后每年至少检查1次，以明确疾病进展情况。一旦明确临床症状和体征有进展，应及时实施ERT［28］。妊娠期和哺乳期LOPD妇女可应用ERT，哺乳期妇女建议在接受ERT治疗24 h后再进行母乳喂养［29］。

rhGAA的初始推荐剂量为20 mg/kg体重，每2周1次，缓慢静脉滴注，建议初次起始输注速率不超过1 mg·kg-¹·h-1，如果确定患者可以耐受该输注速率，则每30分钟增加2 mg·kg-¹·h-1，直至达到最大速率7 mg·kg-¹·h-1。rhGAA静脉输注可能发生输液相关反应（如发热、皮疹、颜面水肿等）和超敏反应，首次使用应在医护人员的密切监护下进行。建议长期维持治疗，并每6个月进行1次随访评估，包括肌酶、肝功能、呼吸功能、肌力检查、6 min步行试验和日常生活能力评估等。若1年后经评估患者的近端肌力和肺功能改善或稳定，则推荐继续使用ERT［26, 27, 28］。另外，对于那些有危及生命的合并症或呼吸肌、骨骼肌功能仅残存少量的晚期成人LOPD患者，则不建议实施ERT［28］。

（二）呼吸和睡眠呼吸障碍的治疗管理

呼吸管理对于成人LOPD患者尤为重要，应每隔6~12个月监测1次肺功能，并观察有无相关并发症的发生。当出现阻塞性睡眠呼吸暂停时给予持续气道正压通气治疗。夜间通气功能不足时给予无创双水平气道正压通气（bi-level positive airway pressure，BiPAP）治疗。如果PaCO2≥45 mmHg、FVC ≤ 50%预期值、吸气负压<60 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），或睡眠时血氧饱和度<88% 持续5 min，均应给予BiPAP治疗。如果上述治疗不能纠正低氧血症，可谨慎增加吸入氧浓度，并密切监测动脉血或经皮CO2水平，预防氧诱导的高碳酸血症。对于急性或持续性上气道阻塞的患者建议行支气管镜检查除外痰栓或气道塌陷。对于无创机械通气失败或不能耐受、无创机械通气时间>20 h/d或急性呼吸窘迫的患者，以及那些持续大量气道分泌物、咳嗽无力的患者可考虑气管切开、机械辅助通气［17, 18］。

成人LOPD患者由于延髓肌、呼吸肌力弱，会出现排痰困难，应当指导患者和照护者掌握辅助排痰方法。对于轻度呼气肌力下降的患者，可给予胸部物理治疗和人工辅助咳嗽（manually-assisted cough，MAC），后者包括体位引流和手法操作（如腹推手法、胸腔敲击和特殊呼吸体操等）。MAC技术应由受过训练的物理治疗师或呼吸治疗师实施。严重者可采用无创气道咳痰机或负压吸引等进行排痰治疗。极少数成人LOPD患者合并气道塌陷，需行气道支架置入治疗。

（三）运动康复治疗

患者应在具有成人LOPD管理经验的康复师指导下开展相关训练，避免由于过度训练而加重肌肉损伤。训练应循序渐进，每周训练3~5次，每次训练量为最大量的60%~75%。训练可采用步行、慢跑、蹬自行车、水中漫步、游泳等多种轻到中度强度的有氧锻炼方法，日常活动可作为功能锻炼的一部分。另外，成人LOPD患者坚持每日呼吸肌康复训练可延缓呼吸肌受累进程并改善呼吸功能［30］。

糖原累积病Ⅱ型（glycogen storage disease type Ⅱ，GSD Ⅱ，OMIM 232300），又称蓬佩病（Pompe disease），是由于编码溶酶体内酸性α-葡糖苷酶（acid α-glucosidase，GAA），即酸性麦芽糖酶（acid maltase）的GAA基因缺陷所致的一种罕见的遗传性代谢性肌病［1］。GAA酶活性缺陷导致溶酶体内的糖原不能被有效降解而沉积于骨骼肌、心肌、肝脏等组织器官中，从而引起相应的临床表现。通常根据发病年龄，蓬佩病又可分为婴儿型蓬佩病（infant onset Pompe disease，IOPD）和晚发型蓬佩病（late onset Pompe disease，LOPD）。该病是首个被报道的溶酶体贮积病，也是目前所知唯一属于溶酶体贮积症的糖原累积病［2］。

引用 / 出处

中华医学会神经病学分会中华医学会神经病学分会. 成人晚发型糖原累积病Ⅱ型（蓬佩病）诊疗中国专家共识[S/OL]. .